پیام‌های کلیدی
• برای کودکان مبتلا به سندرم نفروتیک مقاوم به استروئید (steroid-resistant nephrotic syndrome) (وضعیتی که در آن درمان با استروئیدها مانع از نشت پروتئین از خون به ادرار نمی‌شود)، مهارکننده‌های کلسینورین (داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی که پاسخ سیستم ایمنی بدن را کاهش می‌دهند) ممکن است احتمال بهبودی کامل یا نسبی (کاهش یا ناپدید شدن علائم و نشانه‌های سندرم نفروتیک) را در مقایسه با دارونما (placebo) (داروی غیرفعال یا «ساختگی»)، عدم درمان یا سیکلوفسفامید (نوع دیگری از سرکوب‌کننده سیستم ایمنی) افزایش دهند.
• تاکرولیموس، یک داروی قوی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، در کمک به کودکان برای جلوگیری از عود بیماری، در صورت بازگشت علائم و نشانه‌های بیماری، ممکن است بهتر از سیکلوسپورین (یکی دیگر از داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی) عمل کند. سیکلوسپورین در مقایسه با تاکرولیموس احتمالا رشد بیشازحد مو و رشد بیشازحد بافت لثه اطراف دندان‌ها را افزایش می‌دهد.
• به دلیل تعداد کم مطالعات و گزارش محدود از پیامدها، نتایج حاصل از مقایسه‌های دیگر نامشخص بودند.
سندرم نفروتیک ایدیوپاتیک مقاوم به استروئید چیست؟
سندرم نفروتیک، وضعیتی است که در آن کلیه‌ها باعث نشت پروتئین از خون به داخل ادرار می‌شوند. ایدیوپاتیک (idiopathic) یعنی علت آن ناشناخته است. کودکان مبتلا به این وضعیت ممکن است دچار تورم، افزایش وزن، خستگی و خطر بیشتر ابتلا به عفونت شوند.
این بیماری چگونه درمان می‌شود؟
کورتیکواستروئیدها داروهایی هستند که به کاهش التهاب و آرام کردن بیش‌فعالی سیستم ایمنی کمک می‌کنند. آن‌ها در وهله اول برای دستیابی به بهبودی (کاهش یا ناپدید شدن علائم و نشانه‌های سندرم نفروتیک) استفاده می‌شوند. داروهای دیگری مانند مهارکننده‌های کلسینورین (داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی که پاسخ ایمنی بدن را کاهش می‌دهند؛ یعنی سیکلوسپورین و تاکرولیموس) برای کودکانی که در اولین اپیزود سندرم نفروتیک به کورتیکواستروئیدها پاسخ نمی‌دهند (مقاومت اولیه) یا پس‌از یک یا چند دوره پاسخ به کورتیکواستروئیدها، به آن‌ها مقاومت نشان می‌دهند (مقاومت تاخیری)، مورد نیاز است.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که چه درمان‌هایی منجر به بهبود سندرم نفروتیک در کودکانی می‌شوند که به درمان اولیه با کورتیکواستروئیدها پاسخ نمی‌دهند یا دچار مقاومت تاخیری به استروئید هستند.
ما چه‌کاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که مزایا و معایب درمان‌های جایگزین تصادفی‌سازی شده را برای کودکان مبتلا به سندرم نفروتیک که به استروئید مقاومت نشان می‌دهند، ارزیابی کردند. نتایج کارآزمایی‌ها را مقایسه و خلاصه کرده و بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه کارآزمایی، اطمینان خود را نسبت به این اطلاعات ارزیابی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 29 مطالعه را وارد کردیم که 1248 کودک مبتلا به سندرم نفروتیک مقاوم به استروئید را آنالیز کردند. مطالعات در هند (8)، ایالات متحده آمریکا (6)، ایتالیا (4)، چین (2)، فرانسه (1)، مکزیک (1) و تایلند (1) انجام شدند؛ شش مطالعه بین‌المللی بودند. هفده مطالعه در چند مرکز انجام شده، و 12 مورد، مطالعه تک‌مرکزی بودند. ما 18 مقایسه مختلف را شناسایی کردیم، که تعداد مطالعات به‌ازای هر مقایسه از یک تا چهار متغیر بود.
نتایج اصلی
• سیکلوسپورین، در مقایسه با دارونما، عدم درمان یا کورتیکواستروئید، ممکن است تعداد کودکانی را که پروتئین ادرار در آن‌ها از بین می‌رود (بهبودی کامل) یا به‌طور قابل توجهی کاهش می‌یابد (بهبودی نسبی)، افزایش دهد.
• مهارکننده‌های کلسینورین (سیکلوسپورین، تاکرولیموس) در مقایسه با سیکلوفسفامید وریدی، می‌توانند تعداد کودکانی را که به بهبودی کامل یا نسبی دست می‌یابند نیز افزایش دهند.
• ممکن است منفعتی اندک یا عدم منفعت از دیگر عوامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی که تا کنون مطالعه شده‌اند، دیده شود.
• تاکرولیموس در مقایسه با سیکلوسپورین ممکن است تعداد کودکانی را که دچار عود بیماری (بازگشت علائم و نشانه‌های بیماری) می‌شوند، کاهش دهد.
• سیکلوسپورین در مقایسه با تاکرولیموس، احتمالا رشد بیشازحد موهای زائد و رشد بیشازحد بافت لثه اطراف دندان‌ها را افزایش می‌دهد.
به دلیل تعداد کم مطالعات در هر مقایسه و گزارش محدود از پیامدها، نتایج حاصل از مقایسه‌های دیگر نامشخص بودند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
تعداد اندک مطالعات (در هر مقایسه) و حجم نمونه کوچک مطالعات، محدودیت‌های این مرور بودند. نه همه مطالعات داده‌هایی را در مورد پیامدهایی که به آن‌ها علاقه‌مند بودیم، ارائه نکردند. در مورد این نتایج مطمئن نیستیم.
شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا ژانویه 2025 به‌روز است.
مهارکننده‌های کلسینورین در مقایسه با دارونما/عدم درمان یا سیکلوفسفامید ممکن است احتمال بهبودی کامل یا نسبی را افزایش دهند. برای رژیم‌های درمانی دیگر که ارزیابی شدند، مشخص نیست مداخلات پیامدها را تغییر می‌دهند یا خیر، زیرا قطعیت شواهد پائین است. به منظور ارزیابی دیگر رژیم‌های درمانی برای کودکان مبتلا به SRNS ایدیوپاتیک، انجام RCTهایی با قدرت کافی و با طراحی خوب مورد نیاز است. از آنجا که SRNS نشان‌دهنده طیفی از بیماری‌ها است، مطالعات آینده باید کودکان را از گروه‌هایی با تعریف بهتر از بیماران مبتلا به SRNS وارد کنند.
سندرم نفروتیک (nephrotic syndrome) وضعیتی است که در آن گلومرول‌های کلیه مقادیر زیادی پروتئین را از خون به داخل ادرار نشت می‌دهند. اکثر کودکانی که با نخستین اپیزود از سندرم نفروتیک خود تظاهر می‌یابند، با کورتیکواستروئید بهبود می‌یابند. کودکانی که در نخستین اپیزود از سندرم نفروتیک خود به کورتیکواستروئیدها پاسخ نمی‌دهند (مقاومت اولیه) یا پس‌از یک یا چند دوره درمان با کورتیکواستروئیدها دچار مقاومت دارویی می‌شوند (مقاومت تاخیری) ممکن است با عوامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، از جمله مهارکننده‌های کلسینورین (calcineurin inhibitors; CNI) (سیکلوسپورین (cyclosporin) یا تاکرولیموس (tacrolimus))، و با عوامل غیرسرکوب‌کننده سیستم ایمنی، مانند مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACEi) و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، درمان شوند. بااین‌حال، پاسخ به این عوامل محدود است، بنابراین عوامل جدیدتر، از جمله آنتی‌بادی‌های ضد-CD20 (ریتوکسیماب (rituximab)، اوفاتوموماب (ofatumumab)) و آنتاگونیست‌های دوگانه گیرنده اندوتلین-آنژیوتانسین (اسپارسنتان (sparsentan))، از نظر اثربخشی و بی‌خطری (safety) در حال ارزیابی هستند. این مطالعه یک نسخه به‌روزشده از مروری است که نخستین‌بار در سال 2004 منتشر شده، و در سال‌های 2006، 2010، 2016، و 2019 به‌روز شد.
ارزیابی منافع و آسیب‌های ناشی از مداخلات مختلف مورد استفاده در کودکان مبتلا به سندرم نفروتیک ایدیوپاتیک، که به دنبال چهار هفته یا بیشتر درمان روزانه با کورتیکواستروئید، به بهبودی دست نمی‌یابند.
متخصص اطلاعات در گروه کلیه و پیوند در کاکرین (CKT)، پایگاه ثبت مطالعات CKT را تا 28 ژانویه 2025 با استفاده از اصطلاحات جست‌وجوی مرتبط با این مرور، جست‌وجو کرد. مطالعات موجود در پایگاه ثبت از طریق جست‌وجوهای انجام‌شده در CENTRAL؛ MEDLINE و EMBASE؛ خلاصه‌مقالات کنفرانس‌ها، پورتال جست‌وجوی پلتفرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) و ClinicalTrials.gov شناسایی شدند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) و شبه-RCTهایی را وارد کردیم که عوامل مختلف سرکوب‌کننده سیستم ایمنی یا غیرسرکوب‌کننده سیستم ایمنی را با دارونما (placebo)، پردنیزون یا دیگر عوامل دارویی که به‌صورت خوراکی یا تزریقی تجویز شدند، در کودکان سه ماه تا 18 سال مبتلا به سندرم نفروتیک مقاوم به استروئید (steroid-resistant nephrotic syndrome; SRNS) مقایسه کردند. ما مطالعاتی را وارد کردیم که کودکان و بزرگسالان را بررسی کردند، که در آن‌ها داده‌های کودکان قابل تفکیک از داده‌های بزرگسالان نبودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را غربالگری کرده، واجد شرایط بودن مطالعه را ارزیابی کرده، خطر سوگیری (bias) را بررسی کرده، و داده‌های مطالعه را استخراج کردند. پیامدهای پیوسته (continuous outcome) را به صورت تفاوت میانگین (MD) با 95% فاصله اطمینان (CI) و پیامدهای دوحالتی (dichotomous outcome) را به‌صورت خطر نسبی (RR) با 95% CI گزارش کردیم. ما از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) برای تجمیع داده‌ها، و از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردیم. پیامدهای اصلی مورد نظر، پاسخ به درمان (بهبودی کامل، نسبی، یا بهبودی کامل یا نسبی)، نارسایی کلیه و عوارض جانبی بودند.
ما 29 مطالعه (1248 کودک ارزیابی‌شده) را وارد کردیم. شانزده مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری (bias) برای تولید توالی (sequence generation) و پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) بودند. هفت و 21 مطالعه، به ترتیب، در معرض خطر پائین سوگیری عملکرد (performance bias) و سوگیری تشخیص (detection bias) قرار داشتند. شانزده، 15 و 15 مطالعه، به ترتیب، در معرض خطر پائین سوگیری خروج بیماران از مطالعه (attrition bias)، سوگیری گزارش‌دهی (reporting bias) و دیگر موارد سوگیری بودند.
سیکلوسپورین در مقایسه با دارونما، کورتیکواستروئید یا عدم درمان، ممکن است تعداد افرادی را که به بهبودی کامل (RR: 3.50؛ 95% CI؛ 1.09 تا 11.20؛ 4 مطالعه، 74 کودک) یا بهبودی کامل یا نسبی (RR: 3.15؛ 95% CI؛ 1.04 تا 9.57؛ 4 مطالعه، 74 کودک) دست می‌یابند، تا دو تا شش ماه افزایش دهد (شواهد با قطعیت پائین). مشخص نیست سیکلوسپورین احتمال بدتر شدن هیپرتانسیون یا عفونت را افزایش داده یا احتمال نارسایی کلیه را کاهش می‌دهد یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
مهارکننده‌های کلسینورین در مقایسه با سیکلوفسفامید داخل وریدی، ممکن است تعداد افراد با بهبودی کامل (RR: 3.43؛ 95% CI؛ 1.84 تا 6.41؛ 2 مطالعه، 156 کودک) و بهبودی کامل یا نسبی (RR: 1.98؛ 95% CI؛ 1.25 تا 3.13؛ 2 مطالعه، 156 کودک) را در سه تا شش ماه افزایش داده (شواهد با قطعیت پائین)، و احتمالا تعداد افراد با شکست درمان (عدم پاسخ، عفونت جدی، افزایش مداوم کراتینین) و قطع داروها به دلیل عوارض جانبی را کاهش می‌دهند (شواهد با قطعیت متوسط)، با افزایش اندک یا بدون افزایش در عفونت‌های جدی (شواهد با قطعیت متوسط). نارسایی کلیه گزارش نشد.
تاکرولیموس در مقایسه با سیکلوسپورین، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در تعداد افرادی که در شش و 12 ماه به بهبودی کامل، یا کامل یا نسبی دست می‌یابند، ایجاد کند، اما ممکن است تعداد افرادی را که در طول درمان عود می‌کنند (RR: 0.22؛ 95% CI؛ 0.06 تا 0.90؛ 1 مطالعه، 34 کودک) یا تعداد افرادی را که هیپرتانسیون روبه وخامت دارند (شواهد با قطعیت پائین)، کاهش دهد. هیپرتریکوز (hypertrichosis) و هیپرپلازی لثه (gingival hyperplasia) با سیکلوسپورین احتمالا افزایش یافت. نارسایی کلیه گزارش نشد.
سیکلوسپورین در مقایسه با مایکوفنولات موفتیل (mycophenolate mofetil; MMF) و دگزامتازون، احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در بهبودی کامل، نسبی، یا بهبودی کامل یا نسبی ایجاد کرده (شواهد با قطعیت متوسط)، و ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نارسایی کلیه، عفونت جدی منجر به بستری شدن در بیمارستان یا هیپرتانسیون ایجاد کند (شواهد با قطعیت پائین).
تاکرولیموس در مقایسه با MMF میان کودکانی که به بهبودی کامل دست یافته‌اند، ممکن است تعداد افرادی را که پاسخ کامل، نسبی یا کامل یا نسبی را به مدت 12 ماه حفظ می‌کنند، افزایش دهد، اما ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در عوارض جانبی جدی و عفونت جدی ایجاد کند (شواهد با قطعیت پائین).
سیکلوفسفامید خوراکی به‌همراه پردنیزون در مقایسه با پردنیزون به‌تنهایی ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در تعداد افرادی که به بهبودی کامل می‌رسند، ایجاد کند (شواهد با قطعیت پائین) و اثرات نامشخصی بر عوارض جانبی دارد. نارسایی کلیه گزارش نشد.
سیکلوفسفامید داخل وریدی در مقایسه با سیکلوفسفامید خوراکی به‌همراه دگزامتازون داخل وریدی، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در بهبودی کامل، نسبی، یا بهبودی کامل یا نسبی در شش ماه ایجاد کند. ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عفونت‌های باکتریایی وجود داشته باشد؛ بااین‌حال، هیپرتانسیون ممکن است کاهش یابد (همه شواهد با قطعیت پائین). نارسایی کلیه گزارش نشد.
مشخص نیست که ریتوکسیماب/سیکلوسپورین/پردنیزولون در مقایسه با سیکلوسپورین/پردنیزولون، احتمال بهبودی را افزایش داده یا عوارض جانبی را کاهش می‌دهد، زیرا قطعیت شواهد بسیار پائین است. نارسایی کلیه گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.