减少产后失血过多的最佳药物是什么?

本综述的研究问题是什么?

本Cochrane综述的目的是查明哪种药物最能有效预防产后大出血,并且副作用最小。本研究收集和分析了所有相关研究来回答这个问题(检索日期:2018年5月24日)。

本研究有什么重要性?

产后大出血是全世界母亲分娩死亡最普遍的原因。大多数妇女在生产中存在中等出血,但也有部分妇女会出现大出血,对她们的健康和生活带来了严重风险。为了减少产后大出血,常规使用子宫收缩药物已经成为全世界范围内的标准方法。

为了减少产后大出血,分娩过程中常规使用的药物有多种。这些药包括催产素(oxytocin)、米索前列醇(misoprostol)、麦角新碱(ergometrine)、卡贝缩宫素(carbetocin)、注射前列腺素(injectable prostaglandins),以及联合用药,每种药物的效果和副作用不同。有些副作用已经明确,包括呕吐、高血压和发烧。目前,催产素被认为是减少大出血的标准药物。我们分析了所有可获得的证据,比较了每种药物的效果和副作用。

我们发现了什么证据?

我们共找到196项研究,涉及135559名女性。我们比较了7种子宫收缩剂之间,及其与未使用子宫收缩剂的差异。研究共涉及53个国家。大多研究中的研究对象属于正常生产,并且是在医院进行的生产。

分析结果表明,与未进行常规子宫收缩剂治疗相比,所有药物都有效阻止了500ml或以上的出血。与催产素(标准推荐药物)相比,实现此结果的三种最佳药物是:麦角新碱加催产素联合用药、卡贝缩宫素、及米索前列醇加催产素联合用药。我们发现与催产素相比,其他药物的效果几乎没有差异,如米索前列醇、注射前列腺素和麦角新碱。

与不治疗治疗相比,除麦角新碱和注射用前列腺素的其他药物,都能有效阻止1000ml及以上的出血。与催产素相比,麦角新碱加催产素的联合用药或米索前列醇加催产素的联合用药对此结局的影响几乎没有差异。尚不确定单独使用卡贝缩宫素或麦角新碱对此结局的影响。但是,与催产素相比,米索前列醇在预防1000ml及以上的出血时效果更差。

米索前列醇加催产素的联合用药减少了其他子宫收缩剂的使用,同时与催产素相比,可能也降低了输血的风险。卡贝缩宫素、注射前列腺素和麦角新碱加催产素的联合用药可能也减少了其他子宫收缩剂的使用,但是证据质量低。在产妇死亡或严重出生并发症方面,所有药物间未发现有意义的差异,因为这些结果在此类研究中非常少见。

以上提到的两种联合用药方案与重要的副作用相关。与催产素相比,接受米索前列醇加催产素联合用药的妇女更有可能出现呕吐和发烧。接受麦角新碱加催产素联合用药的妇女更可能出现呕吐,而且对高血压风险几乎没有影响,然而这个结局的证据质量低。

无论是对比正常生产还是剖腹产;在医院生产还是在社区生产;产后大出血风险高低;米索前列醇剂量高低;口服药还是针剂或两者兼具,分析的结果均相似。

这意味着什么?

与不使用子宫收缩剂治疗相比,所有药物通常都能效防止大出血。与目前标准化的催产素治疗相比,麦角新碱加催产素联合用药、卡贝缩宫素、和米索前列醇加催产素联合用药可能有额外获益。但是,与催产素相比,这两种联合用药方案具有显著的副作用,女性可能会感到不安。卡贝缩宫素可能比催产素有更多其他的获益,而且副作用似乎也没有增加。

作者结论: 

与安慰剂或不采取治疗相比,所有药物通常都能有效预防PPH。与标准催产素治疗相比,麦角新碱加催产素联合用药、卡贝缩宫素,和米索前列醇加催产素联合用药可能有其他获益。然而,这两种联合用药方案都有显著的副作用。卡贝缩宫素可能比催产素有更多其他获益,且似乎没有增加其他的副作用。

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研究背景: 

产后大出血(postpartum haemorrhage, PPH)是全世界母亲分娩死亡的首要原因。产后出血预防药物可以预防PPH,也推荐常规使用。当前,世界卫生组织(The World Health Organization, WHO)推荐肌肉注射或静脉注射10IU(国际单位)的催产素来预防PPH。有几种预防PPH的子宫收缩剂药物,但是仍不确定哪种药物最有效且副作用最小。本Cochrane综述是对2018年4月首次发表的Cochrane综述的更新,纳入了世界卫生组织最近一项大型试验的结果。

研究目的: 

明确预防PPPH最有效且副作用最少的子宫收缩剂药物,并且根据他们的有效性和副作用排名。

检索策略: 

本研究检索了Cochrane妊娠和分娩试验注册库(Cochrane Pregnany and Childbirth's Trials Register)、Clinical Trials·gov、国际临床试验注册平台(International Clinical trials Registry Platform, ICTRP, 2008年5月24日),和纳入研究的参考文献列表。

纳入排除标准: 

所有随机对照试验和整群随机实验,比较了子宫收缩剂药物和其他子宫收缩剂药物、安慰剂、无治疗组在预防PPH方面的有效性和副作用,且符合纳入标准。排除半随机研究试验。如果能够获取足够的信息,仅发表了摘要的随机对照试验也纳入。

资料收集与分析: 

至少3名综述作者独立进行了试验的纳入、偏倚风险的评估和资料提取,并检查了准确性。我们将预防产后出血大于等于500ml,及大于等于1000ml的相关效应和次序作为主要结局。次要结局包括失血和相关结果、发病率、母体幸福感和满足感,以及副作用。主要结局按预先设定的亚组进行了分析,包括出生方式、出血风险的先验风险、卫生保健设施、剂量、给药方案和给药途径。我们进行了配对meta分析和网状meta分析,以确定所有可获得药物的相对效应和排名。

主要结果: 

网状meta分析纳入了在53个国家(包括高收入、中等收入和低等收入国家)开展的196项试验(135559名妇女),涉及7种子宫收缩剂药物和安慰剂组或无治疗组。大多数试验在医院(187/196, 95.4%)进行的,包括阴道分娩的妇女(71.5% , 140/196)。

网状meta分析的相对效应表明,与安慰剂组和无治疗组相比,所有药物都有效减少了大于等于500ml的产后出血。预防产后出血大于等于500ml排名前三的是麦角新碱加催产素联合用药、米索前列醇加催产素联合用药和卡贝缩宫素。有证据表明,与催产素相比,麦角新碱加催产素联合用药(RR=0.70, 95%CI[0.59, 0.84],中等质量证据)、卡贝缩宫素(RR=0.72, 95%CI[0.56, 0.93],中等质量证据)和米索前列醇加催产素联合用药(RR=0.70, 95%CI[0.58, 0.86],低质量证据)可能减少大于等于500ml的产后出血。低质量证据表明,与催产素相比,米索前列醇、注射前列腺素和麦角新碱可能对研究结局没有影响。

所有药物与安慰剂组和无治疗措施组相比,除了麦角新碱和注射前列腺素,都有效阻止了大于等于1000ml的产后出血。高质量证据表明,与催产素相比,麦角新碱加催产素联合用药(RR=0.83, 95%CI [0.66, 1.03])和米索前列醇加催产素联合用药(RR =0.88, 95%CI [0.70, 1.11])对减少PPH大于等于1000ml的研究结局几乎没有影响。低质量证据表明,与催产素相比,麦角新碱对此研究结局几乎没有影响,同时,卡贝缩宫素的证据质量非常低。高质量证据表明预防PPH大于等于1000ml,米索前列醇的有效性不及催产素(RR =1.19, 95 %CI [1.01, 1.42])。尽管所有子宫收缩剂(除了米索前列醇)和催产素之间有相似的治疗效果,麦角新碱加催产素联合治疗、米索前列醇加催产素联合治疗和卡贝缩宫素对于减少PPH大于等于1000ml的排名最高。

与催产素相比,米索前列醇加催产素联合用药减少了其他子宫收缩剂的使用(RR=0.56, 95 %CI [0.42, 0.73],高质量证据),并可能降低输血风险(RR =0.51, 95 %CI[0.37, 0.70],中等质量证据)。卡贝缩宫素、注射前列腺素和麦角新碱加催产素的联合用药可能也减少了其他子宫收缩剂的使用,但是证据质量低。所有药物间,未检测到对孕妇分娩死亡和严重发病率的统计学差异,可能因为在纳入的随机试验中,相关结局稀少。

两种联合用药的方案与重要的副作用相关。与催产素相比,米索前列醇加催产素的联合用药增加了呕吐(RR =2.11, 95CI %[1.39, 3.81],高质量证据)和发烧(RR=3.14, 95%CI[2.20, 4.49],中等质量证据)的可能性。麦角新碱加催产素联合用药增加了呕吐的可能性(RR=2.93, 95%CI[2.08, 4.13],中等质量证据);但是几乎对高血压风险没有影响,然而这个结局的绝对效应差异很大,且证据质量低。

生产模式(剖腹产与顺产)、环境(医院与社区)、PPH风险(高风险与低风险)、米索前列醇的剂量(大于等于600mcg与小于600mcg)和催产素治疗方案(药丸、药丸加注射液、与仅注射液)的亚组分析均未揭示有重要的亚组差异。

翻译备注: 

译者:周诗梦 审校:张帆 重庆医科大学公共卫生与管理学院循证医学中心 Cochrane中国协作网重庆医科大学分支机构(The Cochrane China Network Affiliate-Chongqing Medical University) 2020年11月30日

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