پیامهای کلیدی
با توجه به فقدان شواهد قوی، فواید و خطرات درمان با ریتوکسیماب (rituximab)، آباتاسپت (abatacept) و مهارکننده کمپلمان (complement inhibitor) در افراد مبتلا به میوپاتیهای التهابی ایدیوپاتیک (idiopathic inflammatory myopathies; IIMs) مشخص نیستند.
بهبودی در فعالیت IIM، که براساس تعاریف بهبودی (definitions of improvement; DOI) گروه بینالمللی ارزیابی و مطالعات بالینی میوزیت (International Myositis Assessment and Clinical Studies Group; IMACS) اندازهگیری شد، ممکن است با درمان آباتاسپت در مقایسه با دارونما (placebo) محتملتر باشد.
برای بررسی اینکه درمانهای هدفمند در انواع مختلف IIM چه تاثیری دارند، انجام مطالعات گستردهای مورد نیاز است. از آنجایی که IIM نادر است، بهتر است این کار توسط مراکز متعددی که بهصورت بینالمللی با هم همکاری دارند، انجام شود.
پیشینه
IIMها گروهی از بیماریها هستند که در آنها، سیستم ایمنی بدن به عضلات حمله میکند. این وضعیت به عضلات آسیب رسانده، و باعث ضعف پیشرونده میشود. در برخی از انواع IIM، که به عنوان درماتومیوزیت (dermatomyositis; DM) شناخته میشود، بثوراتی وجود دارند که بسیار خاص این بیماری هستند. بهطور مرسوم، اگر بثورات پوستی وجود نداشته باشند، این بیماری پلیمیوزیت (polymyositis; PM) نامیده میشود، اما اکنون میدانیم که اشکال مختلفی از IIM وجود دارند، که ممکن است به درمان، پاسخ متفاوتی بدهند. این مرور شامل «میوزیت جسم انکلوزیونی (inclusion body myositis)» نمیشود، که به نظر نمیرسد به درمان سرکوب سیستم ایمنی پاسخ دهد.
IIMها با درمانهای «سرکوبکننده سیستم ایمنی (immunosuppressive)» که سیستم ایمنی را تضعیف میکنند و داروهای «تعدیلکننده سیستم ایمنی (immunomodulatory)» که سیستم ایمنی را تغییر میدهند، درمان میشوند. هدف از این درمانها، متوقف کردن حمله سیستم ایمنی به عضلات است. این درمانها میتوانند بسیار دقیق بوده، و مولکولها یا سلولهای بسیار خاصی را در سیستم ایمنی هدف قرار دهند؛ برخی دیگر دقت کمتری دارند. ما این گروه اول از درمانها (درمانهای هدفمند (targeted therapies)) را در این مرور ارزیابی کردیم.
ما به دنبال چه یافتهای بودیم؟
ما خواستیم مزایا و خطرات درمانهای هدفمند را در IIMها بیابیم. بهطور خاص، به درمانهای ریتوکسیماب، آباتاسپت و مهارکنندههای کمپلمان علاقهمند بودیم.
ما چهکاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال تمام مطالعاتی بودیم را که درمانهای هدفمند را در افراد مبتلا به IIM ارزیابی کردند. ما فقط مطالعاتی را وارد کردیم که در آنها افراد مبتلا به IIM بهصورت تصادفی برای دو یا چند گروه درمانی انتخاب شدند.
نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده، و سطح اطمینان خود را نسبت به شواهد، بر اساس عواملی مانند روشهای انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبهبندی کردیم.
روشهای مختلفی برای سنجش مفید بودن یک درمان وجود دارد. ما به دنبال معیارهای خاصی بودیم که احساس کردیم برای افراد مبتلا به IIM مهم بودند. دو پیامد مهم، بهبودی در معیارهای ناتوانی یا عملکردی و بهبودی در قدرت عضلانی (بهبودی به میزان 15% یا بیشتر در نمره در نظر گرفته شد) بودند. دیگر معیارهای ارزیابیشده شامل نمرات توافقشده بینالمللی بودند که از ترکیبی از معیارهای مختلف، IMACS DOI و نمره بهبودی کلی (total improvement score; TIS)، کل مقدار استروئیدهای مصرفشده، تاثیرات منفی جدی و تعداد افرادی که به دلیل عدم تاثیر دارو یا به دلیل مشکل پزشکی از مطالعه خارج شدند، تشکیل شدند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 16 مطالعه را یافتیم که شامل 830 فرد مبتلا به IIM بودند. بزرگترین مطالعه روی 200 نفر، و کوچکترین آن با حضور 13 نفر انجام شدند. همه مراکز در ایالات متحده آمریکا (14) یا اروپا (10)، یا هر دو، بودند؛ شش مرکز در کشورهای دیگر قرار داشتند. شرکتهای داروسازی بودجه مالی 15 مورد از مطالعات و داروهای یک مطالعه باقیمانده را تامین کردند. مطالعات از 8 تا 52 هفته به طول انجامیدند.
یک مطالعه، درمان با ریتوکسیماب را در 200 شرکتکننده ارزیابی کرد. ما نتایج هشت-هفتهای را بررسی کردیم، زیرا پساز آن، همه شرکتکنندگان با ریتوکسیماب درمان شدند. این دوره زودتر از زمانی است که مدنظر ما قرار داشت - هدف ما آن بود که نتایج از شش ماه و نه کمتر از سه ماه حاصل شوند، زیرا درمانها معمولا این مدت طول میکشند تا اثر کنند. این امر باعث میشود که ما در مورد قابلیت اطمینان یا اعتبار نتایج کمتر مطمئن باشیم. شواهد مربوط به تاثیر ریتوکسیماب بر بهبودی کلی که توسط IMACS DOI ارزیابی شد و موارد انصراف از درمان به دلیل اثربخش نبودن درمان یا بروز عوارض جانبی، بسیار نامشخص است. معیارهای دیگر در هشت هفته در دسترس نبودند.
ما دو مطالعه را با 168 شرکتکننده برای آباتاسپت وارد کردیم. آباتاسپت ممکن است IIM را طبق معیارهای IMACs DOI بهبود بخشد، اما اطمینان بسیار کمی به این نتیجه داریم. آباتاسپت ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در قدرت عضلانی، میزان ناتوانی، عوارض جانبی جدی یا قطع دارو شود.
ما دو مطالعه (40 شرکتکننده) را پیدا کردیم که مهارکنندههای کمپلمان (اکولیزوماب (eculizumab) و زیلوکوپلان (zilucoplan)) را با دارونما مقایسه کردند. مقدار کل استروئیدهای مصرفشده گزارش نشد، اما برای پیامدهای دیگر، مهارکنندههای کمپلمان ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر IIM داشته باشند.
محدودیتهای شواهد چه هستند؟
برای اطمینان از اینکه درمانها موثر بودند یا خیر، اطلاعات کافی وجود نداشت. برای تصمیمگیری در مورد مفید بودن این درمانها، به انجام مطالعات بیشتری نیاز داریم.
این شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
این خلاصه براساس شواهد موجود تا 3 فوریه 2023 تهیه شده است.
مطالعه چکیده کامل
میوپاتیهای التهابی ایدیوپاتیک (idiopathic inflammatory myopathies; IIM) اختلالات التهابی عضلات اسکلتی با واسطه خودایمنی هستند که در برخی افراد، درگیری غیرعضلانی ایجاد میکنند. تا به امروز، به نیازهای درمانی IIM پاسخی داده نشده است؛ یک مرور قبلی کاکرین (2012) شواهدی اندک یا هیچ شواهدی را برای هدایت درمان به دست آورد. از آن زمان، درمانهای بالقوه امیدوارکنندهای که سلولهای B و T و مهارکنندههای کمپلمان را هدف قرار میدهند، بررسی شدهاند.
اهداف
ارزیابی تاثیرات (مزایا و خطرات) درمانهای هدفمند سرکوبکننده سیستم ایمنی (immunosuppressant) و تعدیلکننده سیستم ایمنی (immunomodulatory) در مدیریت بالینی میوپاتیهای التهابی ایدیوپاتیک: درماتومیوزیت (dermatomyositis; DM، شامل درماتومیوزیت نوجوانان (juvenile dermatomyositis; JDM) و درماتومیوزیت آمیوپاتیک (amyopathic dermatomyositis))، میوپاتی نکروزان با واسطه سیستم ایمنی (immune-mediated necrotising myopathy; IMNM)، سندرم آنتیسنتتاز (anti-synthetase syndrome; ASS)، میوزیت همپوشانی (overlap-myositis; OM)، پلیمیوزیت (polymyositis; PM) و میوزیت مرتبط با سرطان.
روشهای جستوجو
تا فوریه 2023، به جستوجو در پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبیعضلانی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی پرداختیم. ما قصد داشتیم منابع و استنادات را بررسی کرده، و برای شناسایی مطالعات بیشتر، با متخصصان تماس بگیریم، اما منابع کافی را در اختیار نداشتیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTهای مربوط به درمانهای هدفمند سرکوبکننده سیستم ایمنی و تعدیلکننده سیستم ایمنی را در بزرگسالان و کودکان مبتلا به IIM وارد کردیم.
پیامدهای اولیه، بهبودی در عملکرد یا ناتوانی و بهبودی در قدرت عضلانی بیماران بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از دستیابی به تعاریف بهبودی، دوز تجمعی کورتیکواستروئید، تغییر در فعالیت بیماری پوستی، عوارض جانبی جدی و انصراف از ادامه درمان به دلیل اثربخش نبودن درمان یا بروز عوارض جانبی. طول دوره پیگیری مورد نظر، شش ماه بود، اگرچه سه ماه را پذیرفتیم.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
ما روششناسی (methodology) استاندارد کاکرین را دنبال کردیم. برای ارزیابی خطر سوگیری (bias)، از ابزار کاکرین مبتنی بر دامنه (RoB 1) استفاده کردیم . از مدلهای اثر ثابت (fixed-effect model)، و، در صورت نیاز، از مدلهای اثرات تصادفی (random-effects model) برای انجام متاآنالیز استفاده کردیم. جداول خلاصهای از یافتهها را برای هر مقایسهای که دادههای آن در دسترس بودند، ایجاد کردیم، اما از قبل تصمیم گرفتیم مقایسههای مربوط به ریتوکسیماب (rituximab)، آباتاسپت (abatacept) یا مهارکنندههای کمپلمان (complement inhibitor) را در مقابل دارونما (placebo)، عدم درمان یا مراقبت استاندارد، در اولویت قرار دهیم. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
تعداد 16 مطالعه (830 شرکتکننده) را وارد کردیم.
همه مطالعات در معرض خطر سوگیری بودند (10/16 مورد با خطر بالا در حداقل یک حوزه روبهرو بودند؛ چهار مطالعه با خطر نامشخص در ≥ 2 حوزه، با عنوان خطر بالا ارزیابی شدند). گزارشدهی انتخابی (selective reporting) شایعترین دلیل خطر بالای سوگیری بود (37%).
هیچیک از درمانهای ارزیابیشده، در مقایسه با دارونما، شواهدی را با قطعیت متوسط یا بالا از پاسخ، برای هیچیک از پیامدهای اولیه یا ثانویه نشان ندادند.
بهبود عملکرد یا ناتوانی
بهبودی در عملکرد یا ناتوانی بهطور جداگانه برای ریتوکسیماب گزارش نشد. آباتاسپت ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر ناتوانی، بر حسب تغییر در شاخص ناتوانی پرسشنامه ارزیابی سلامت (Health Assessment Questionnaire Disability Index; HAQ-DI) (محدوده 0 تا 3، نمرات پائینتر یعنی بهتر)، داشته باشد (تفاوت میانگین (MD): 0.14-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.29- تا 0.02؛ 2 RCT؛ 147 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد مربوط به تغییر در HAQ-DI با مهارکنندههای کمپلمان، بسیار نامشخص است (MD: -0.15؛ 95% CI؛ 0.61- تا 0.32؛ 1 RCT؛ 26 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
بهبود قدرت عضلانی
قدرت عضلانی در مطالعه ریتوکسیماب بهطور جداگانه گزارش نشد. آباتاسپت ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر قدرت عضلانی داشته باشد (تست دستی عضله-8 (MMT8): محدوده 0 تا 150 دوطرفه، 0 تا 80 یکطرفه؛ نمرات بالاتر یعنی بهتر) (MD: 3.6؛ 95% CI؛ 0.15- تا 7.35؛ 2 RCT؛ تعداد شرکتکنندگان نامشخص؛ شواهد با قطعیت پائین). تفاوت بارزی در قدرت عضلانی با مهارکنندههای کمپلمان وجود نداشت (نمره قدرت عضلانی پروگزیمال، محدوده 0 تا 140، 140 معادل قدرت کامل است) (MD: 3.89؛ 95% CI؛ 6.17- تا 13.95؛ 1 RCT؛ 25 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
دستیابی به تعاریف بهبودی
تعاریف گروه بینالمللی ارزیابی و مطالعات بالینی میوزیت از بهبودی (International Myositis Assessment and Clinical Studies Group definitions of improvement; IMACS DOI)
در مطالعه ریتوکسیماب، شواهد مربوط به تاثیر آن بر IMACS DOI بسیار نامشخص بوده و میتواند به نفع ریتوکسیماب یا دارونما باشد (خطر نسبی (RR): 0.72؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.34؛ 1 RCT؛ 200 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). پاسخ به درمان در هشت هفته (کوتاهتر از نقطه زمانی ترجیحی) اندازهگیری شده و غیرمستقیم در نظر گرفته شد. آباتاسپت ممکن است دستیابی به IMACS DOI را پساز سه تا شش ماه بهبود بخشد (RR: 1.42؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.98؛ 2 RCT؛ 167 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
معیارهای پاسخ میوزیت، امتیاز کلی بهبودی (Total Improvement Score; TIS)
دستیابی به TIS متوسط یا شدید با آباتاسپت گزارش شد، اما میتوانست به نفع آباتاسپت یا دارونما باشد (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.57؛ 1 RCT؛ 120 شرکتکننده). بهبودی حداقلی TIS با مهارکنندههای کمپلمان گزارش شد و میتوانست به نفع درمان یا دارونما باشد (RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.51 تا 2.31؛ 1 RCT؛ 25 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
دوز تجمعی کورتیکواستروئید
دوز تجمعی استروئید مصرفی در مطالعات انتخابشده بهطور جداگانه اندازهگیری یا گزارش نشد.
تغییر در فعالیت بیماری پوستی
شاخص تغییر در شدت و مساحت بیماری درماتومیوزیت پوستی (Change in Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index; CDASI) در مطالعات انتخابشده اندازهگیری نشد.
عوارض جانبی جدی
ما نتوانستیم دادههای مربوط به عوارض جانبی جدی را برای دوره تصادفیسازیشده از مطالعه ریتوکسیماب به دست آوریم. برای آباتاسپت، شواهد به دلیل محدودیتهای مطالعه و عدمدقت (imprecision) جدی، بسیار نامطمئن بود (RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.25 تا 3.75؛ 2 RCT؛ 167 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). برای مهارکنندههای کمپلمان، شواهد بسیار نامطمئن بود (RR: 0.18؛ 95% CI؛ 0.01 تا 3.11؛ 2 RCT؛ 40 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
انصراف از ادامه درمان به دلیل اثربخش نبودن درمان یا بروز عوارض جانبی
برای ریتوکسیماب، شواهد بسیار نامطمئن بود (RR: 1.47؛ 95% CI؛ 0.25 تا 8.59؛ 1 RCT؛ 190 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). شواهد برای آباتاسپت بسیار نامطمئن بود (RR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.19 تا 2.14؛ 2 RCT؛ 167 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). برای مهارکنندههای کمپلمان، یک مطالعه هیچ موردی را از قطع درمان گزارش نکرد (27 شرکتکننده) و مطالعه دیگر دادهای را ارائه نداد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
نتیجهگیریهای نویسندگان
شواهد مربوط به استفاده از ریتوکسیماب، آباتاسپت و مهارکنندههای کمپلمان در IIM تا حد زیادی نامشخص است. آباتاسپت ممکن است دستیابی به IMACS DOI را در سه یا شش ماه بهبود بخشد، اگرچه شواهد از قطعیت پائینی برخوردارند. انجام تحقیقات بیشتری برای بررسی مزایا و معایب درمانهای هدفمند سرکوبکننده سیستم ایمنی و تعدیلکننده سیستم ایمنی در IIM مورد نیاز است. در حالت ایدهآل، مطالعات باید بهاندازه کافی قوی باشند تا از تشخیص تاثیرات درمان در زیرگروهها (مثلا IMNM؛ DM؛ ASS) اطمینان حاصل شود. به دلیل نادر بودن IIM، میبایست تلاشهای مشترک بینالمللی برای شروع کارآزماییهای چندمرکزی تشویق شوند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
