주요 메시지
신뢰할 수 있는 근거가 부족하여, 특발성 염증성 근병증(idiopathic inflammatory myopathies, IIM) 환자에서 리툭시맙, 아바타셉트 및 보체 억제제 치료의 유익성과 위해성은 명확하지 않다.
국제 근염 평가 및 임상연구그룹(IMACS)의 개선 정의(IMACS-DOI)로 측정한 특발성 염증성 근병증(IMM) 활동 개선은 아바타셉트 치료군에서 위약군보다 발생할 가능성이 더 높다.
표적 치료가 IIM의 서로 다른 유형(예: DM, IMNM, ASS 등)에서 유효한지 확인하려면 충분한 표본 크기를 갖춘 대규모 연구가 필요하다. 특발성 염증성 근병증(IIM)의 희귀 질환이므로, 여러 기관이 국제적으로 협력하여 수행하는 것이 가장 바람직하다.
배경
특발성 염증성 근병증(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)은 면역계가 자신의 골격근을 공격하는 자가면역성 질환군이다. 이로 인해 근육이 손상되고 점차적으로 근력이 약해진다. 일부 IIM 유형인 피부근염(dermatomyositis, DM)에서는 이 질환에 매우 특이적인 피부 발진이 나타난다. 피부 발진이 없을 경우 다발성 근염(polymyositis, PM)으로 불렸으나, 현재는 특발성 염증성 근병증(IIM)이 여러 유형으로 나뉘며 치료에 따라 반응이 서로 다를 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이 검토에는 포함체 근병증(inclusion body myositis, IBM) 은 포함되지 않았다. 포함체 근병증은 일반적으로 면역억제 치료에 반응하지 않는 것으로 알려져 있다.
특발성 염증성 근병증(IIM)의 치료에는 면역반응을 억제하는 면역억제 치료와 면역 반응을 조절하는 면역조절 치료제가 사용된다. 이러한 치료의 목적은 면역 체계가 근육을 공격하는 반응을 차단하거나 억제하는 것이다. 이러한 치료제 중 일부는 면역 체계의 특정 분자나 세포를 매우 정밀하게 표적화하는 반면, 다른 치료제는 덜 정밀하게 작용한다. 본 검토에서는 첫 번째 치료군인 표적 치료제를 평가하였다.
무엇을 확인하고 싶었는가?
IM 환자에서 표적 치료제의 유익성과 위해성을 확인하고자 했다. 본 검토에서는 리툭시맙(rituximab), 아바타셉트(abatacept) 및 보체 억제제(complement inhibitors) 치료를 중점적으로 평가했다.
무엇을 했는가?
특발성 염증성 근병증(IIM) 환자에서 표적 치료제(targeted therapies)를 평가한 모든 연구를 검색했다. IIM 환자를 무작위로 배정하여 2개 이상의 치료군을 비교한 연구만을 포함시켰다.
연구의 결과를 비교·요약하고, 연구 설계·방법론 및 표본 크기 등과 같은 요소를 근거로 근거의 신뢰도를 평가했다.
어떤 치료가 도움이 되는지를 측정하는 방법은 다양하다. 특발성 염증성 근병증 환자에게 중요하다고 판단되는 특정 평가 지표를 찾아보고자 했다. 가장 중요한 두 가지 결과는 장애 또는 기능 측정치의 개선과 근력의 개선이며, 근력 개선은 해당 점수가 15% 이상 향상된 경우로 정의하였다. 평가된 기타 지표에는 여러 측정치를 결합해 구성한 국제적 합의 평가척도의 개선 정의 및 근염 반응 기준 총 개선 점수, 스테로이드의 누적 투여량, 심각한 부작용, 약물 효과 부족 또는 의학적 문제로 인한 중도 탈락자 수 등이 포함되었다.
무엇을 찾았는가?
IM 환자 830명(총)을 포함한 16건의 연구를 확인했다. 포함된 연구들의 표본 크기는 13명에서 200명 사이였으며, 최대 연구는 200명, 최소 연구는 13명이었다. 포함된 연구들은 모두 미국(14개 센터) 또는 유럽(10개 센터), 혹은 두 지역 모두의 센터를 포함했으며, 6건의 연구는 기타 국가의 센터도 포함하고 있었다. 총 16건 중 15건은 제약회사의 자금 지원을 받았고, 나머지 1건은 제약회사가 약물을 제공했다. 연구 기간은 8주에서 52주까지 다양했다.
한 연구는 참가자 200명을 대상으로 리툭시맙 치료를 평가했다. 이후 모든 참가자가 리툭시맙을 투여받았기 때문에 8주 시점 결과만을 분석했다. 선호한 시점보다 이른 평가이다. 치료는 보통 효과가 나타나는 데 시간이 걸리므로 6개월을 우선적 평가 시점으로, 최소 3개월은 허용하고자 했다. 이로 인해 결과의 신뢰성에 대한 확신이 낮아진다. 리툭시맙이 IMACS의 개선 정의로 평가한 전반적 개선과 약물 효과 부족 또는 의학적 문제로 인한 중도 탈락에 미치는 효과에 대한 근거의 확실성이 매우 낮다. 다른 측정 항목들은 8주 시점에 보고되지 않았다.
아바타셉트에 대해서는 총 168명의 참가자를 포함한 2건의 연구를 포함하였다. 아바타셉트는 국제 근염 평가 및 임상연구그룹(IMACS)의 개선 정의(DOI)로 측정한 특발성 염증성 근병증(IIM)을 개선할 수 있지만, 이 결과에 대한 근거의 신뢰도는 매우 낮다. 아바타셉트는 근력이나 기능, 심각한 부작용, 또는 약물 효과 부족·부작용으로 인한 중도 탈락에 큰 영향을 주지 않을 수 있다.
보체 억제제(에쿨리주맙(eculizumab) 및 질루코플란(zilucoplan))를 위약과 비교한 연구 2건(참가자 총 40명)을 확인하였다. 복용한 코르티코스테로이드 총량은 보고되지 않았으나, 다른 평가 결과들에서는 보체 억제제가 IIM에 미치는 효과가 거의 없거나 없을 가능성이 있다.
근거의 한계는 무엇인가?
치료제가 효과가 있었는지 여부를 확실히 판단하기에는 정보가 부족했다. 치료의 유효성을 판단하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
이 근거는 얼마나 최신인가?
이 요약은 2023년 2월 3일 기준으로 이용 가능한 근거를 바탕으로 작성되었다.
Read the full abstract
특발성 염증성 근병증 (idiopathic inflammatory myopathies, IIM) 은 골격근에 발생하는 자가면역성 염증성 질환으로, 일부 환자에서는 근육 이외의 장기 침범이 동반될 수 있다. 코크란특발성 염증성 근병증의 치료는 여전히 해결되지 않은 임상적 과제로 남아 있으며, 2012년 Cochrane 리뷰에서는 임상적 의사결정에 활용할 만한 신뢰도 있는 근거가 거의 없거나 부족하다고 결론지었다. 그 이후로 B세포 및 T세포를 표적하는 치료법과 보체 억제제(complement inhibitors) 등 잠재적으로 유망한 치료법들이 연구되어 왔다.
목적
본 검토의 목적은 특발성 염증성 근병증(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)에 대한 표적 면역억제제 및 면역조절제 치료의 효과(유익성 및 위해성)를 평가하는 것이다. 대상 질환은 피부근염(dermatomyositis, DM; 연소성 피부근염(juvenile dermatomyositis, JDM) 및 무근증 피부근염(amyopathic dermatomyositis) 포함), 면역매개 괴사성 근병증(immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), 항-합성효소 증후군(anti-synthetase syndrome, ASS), 중복 증후군 연관 근염(overlap-myositis, OM), 다발성 근염(polymyositis, PM) 및 암 관련 근염(cancer-related myositis)이다.
검색 전략
Cochrane Neuromuscular Specialised Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase 및 임상시험 등록부를 2023년 2월까지 검색했다. Cochrane Neuromuscular Specialised Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase 및 임상시험 등록부를 2023년 2월까지 검색했다.
선정 기준
특발성 염증성 근병증(idiopathic inflammatory myopathies, IIM) 환자(성인 및 소아)를 대상으로 한 무작위대조시험(RCT) 또는 준무작위대조시험(quasi-RCT) 형태의 표적 면역억제제 및 면역조절제 치료 연구를 포함하였다.
주요 결과는 기능 또는 장애 정도의 개선과 근력의 개선이었다. 부차적 결과는 사전 정의된 개선 기준의 달성, 코르티코스테로이드의 누적 투여량, 피부 병변 활동도의 변화, 심각한 부작용, 그리고 약물 효과 부족 또는 의학적 문제로 인한 중도 포기로 인한 탈락이었다. 본 리뷰에서는 기본적으로 6개월의 추적 관찰을 기준으로 삼았으나, 3개월인 연구도 포함시켰다.
자료 수집 및 분석
표준 코크란 방법론을 따랐다. 비뚤림 위험을 평가하기 위해 도메인 기반 코크란 도구(RoB 1) 를 사용했다. 메타분석에는 고정효과 모형을 사용했으며, 필요한 경우 무작위효과 모형을 적용했다. 데이터가 있는 모든 비교에 대해 결과 요약표를 만들었으며, 사전에 리툭시맙·아바타셉트·보체 억제제를 위약·무치료·표준 치료와의 비교로 우선 선정했다. 근거의 확실성은 GRADE 방법을 사용하여 평가하였다.
주요 결과
본 리뷰에는 16건의 연구(총 참가자 830명)가 포함되었다.
포함된 모든 연구는 비뚤림 위험이 있었으며, 16건 중 10건은 최소 한 영역에서 고위험이었고, 4건은 ≥2개 영역에서 위험이 불명확하여 고위험으로 간주되었다. 높은 비뚤림을 유발한 가장 흔한 원인은 선택적 결과 보고로, 전체의 37%를 차지했다.
평가된 어떤 치료도 주요 또는 2차 결과에 대해 위약과 비교했을 때 중간 또는 높은 확실성의 근거로 치료 반응을 뒷받침하지 못했다.
기능 향상 또는 장애 정도의 개선
리툭시맙에 대해서는 기능 개선 또는 장애 개선이 별도로 보고되지 않았다. 아바타셉트는 건강기능평가질문지 장애지수(Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) 변화로 측정한 장애 개선에 대해 효과가 거의 없거나 전혀 없을 수 있다(범위 0–3, 점수가 낮을수록 상태 양호). 평균차 −0.14 (95% 신뢰구간(CI) −0.29 ~ 0.02); 2개의 무작위대조시험연구, 참가자 147명; 근거 확실성: 낮음. 보체 억제제의 HAQ-DI 변화에 대한 근거가 매우 낮다(평균 −0.15, 95% 신뢰구간(CI) −0.61 ~ 0.32; 무작위대조시험연구(RCT) 1건, 참가자 26명; 근거 확실성: 매우 낮음).
근력의 개선
리툭시맙 연구에서는 근력 결과가 별도로 보고되지 않았다. 아바타셉트는 근력의 개선에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않을 수 있다(수동 근육 검사-8, MMT-8: 양측 합계 0–150, 편측 0–80; 점수는 높을수록 양호). 평균차 3.6, 95% 신뢰구간(CI) −0.15에서 7.35; 무작위대조시험 연구 2건, 참가자 수 불명확; 근거 확실성: 낮음. 보체 억제제의 경우 근력(근위부 근력 점수; 범위 0–140, 140은 완전 근력)을 비교했을 때 뚜렷한 차이는 관찰되지 않았다 (평균차 3.89, 95% 신뢰구간(CI) −6.17 ~ 13.95; 무작위대조시험연구 1건, 참가자 25명; 근거 확실성: 매우 낮음).
사전 정의된 개선 기준의 충족
국제 근염 평가 및 임상연구그룹의 개선 정의(IMACS DOI)
리툭시맙 연구에서 IMACS의 개선 정의에 대한 효과 근거가 매우 낮아 결과가 리툭시맙에 유리할 수도 있고 위약에 유리할 수도 있다(위험비 0.72, 95% 신뢰구간(CI) 0.39–1.34; 무작위대조시험연구 1건, 참가자 200명; 근거 확실성: 매우 낮음). 본 연구에서 설정한 평가 시점인 6개월보다 이른 8주에 평가되었으므로, 해당 결과는 간접적 근거로 분류되었다. 아바타셉트는 3~6개월 후 IMACS의 개선 정의 충족 가능성을 높일 수 있다(위험비 1.42, 95% 신뢰구간(CI) 1.02–1.98; 2건의 무작위대조시험연구, 참가자 167명; 근거 확실성: 낮음).
근염 반응 기준 총 개선 점수 (TIS)
아바타셉트에서는 근염 반응 기준 총 개선 점수(Total Improvement Score, TIS) 에서 중등도 또는 중대한 개선의 달성이 보고되었다. 효과는 아바타셉트에 유리할 수도 있고 위약에 유리할 수도 있어 결론을 내리기 어렵다(위험비 1.12; 95% 신뢰구간(CI) 0.81–1.57; 무작위대조시험연구 1건, 참가자 120명). 보체 억제제에서는 근염 반응 기준 총 개선 점수(TIS)의 최소 개선이 보고되었으나, 자료가 제한적이어서 보체 억제제와 위약 간 효과를 확정하기에는 근거 확실성이 매우 낮다(위험비(RR) 1.09, 95% 신뢰구간(CI) 0.51–2.31; 무작위대조시험 1건, 참가자 25명; 근거 확실성: 매우 낮음).
코르티코스테로이드 누적 투여량
선정된 연구들에서는 코르티코스테로이드의 누적 투여량을 별도로 측정하거나 보고하지 않았다.
피부 활동도 변화
선정된 연구들에서는 피부근염 병변 면적 및 중증도 지수(CDASI)의 변화가 측정되지 않았다.
심각한 부작용
리툭시맙 연구의 무작위배정 기간 동안 심각한 부작용에 대한 데이터는 추출할 수 없었다. 아바타셉트에 대한 근거는 연구의 제한 및 심각한 정밀도 부족으로 인해 근거의 확실성이 매우 낮다(위험비 0.97, 95% 신뢰구간(CI) 0.25–3.75; 무작위대조시험연구 2건, 참가자 167명; 근거 확실성: 매우 낮음). 보체 억제제에 대한 근거의 확실성은 매우 낮다(위험비 0.18, 95% 신뢰구간[CI] 0.01–3.11; 무작위대조시험연구 2건, 참가자 40명; 근거 확실성: 매우 낮음).
효과 미흡 또는 이상반응으로 인한 연구 중단(중도 탈락)
리툭시맙에 대한 근거의 확실성은 매우 낮다(위험비 1.47, 95% 신뢰구간(CI) 0.25–8.59; 무작위대조시험연구 1건, 참가자 190명; 근거 확실성: 매우 낮음). 아바타셉트에 대한 근거의 확실성은 매우 낮다(위험비 0.63, 95% 신뢰구간[CI] 0.19–2.14; 무작위대조시험 2건, 참가자 167명; 근거 확실성: 매우 낮음). 보체 억제제의 경우 한 연구(참가자 27명)는 중도 탈락이 없었다고 보고했으나, 다른 연구는 관련 자료를 제시하지 않았다(근거 확실성: 매우 낮음).
연구진 결론
특발성 염증성 근병증(IIM)에서 리툭시맙, 아바타셉트 및 보체 억제제의 사용에 대한 근거는 전반적으로 확실성이 매우 낮다. 아바타셉트는 3개월 또는 6개월 시점에서 IMACS-DOI 충족률을 증가시킬 가능성이 있으나, 관련 근거의 확실성은 낮다. 특발성 염증성 근병증(IIM)에서 표적 면역억제제 및 면역조절제의 이익과 위해를 명확히 평가하기 위해서는 추가 연구가 필요하다. 이상적으로 연구들이 하위군(예: 면역매개 괴사성 근병증(IMNM), 피부근염(DM), 항-합성효소 증후군(ASS))에서 효과를 검출할 수 있도록 충분한 통계적 검정력을 갖추어야 한다. 특발성 염증성 근병증(IIM)이 희귀 질환임을 감안할 때, 다기관·국제 공동 임상시험을 추진하기 위한 국제적 협력 노력이 장려되어야 한다.
위 내용은 한국코크란에서 번역하였다.
