پیامهای کلیدی
- شواهد محدودی وجود دارد که نشان میدهد LC-mNAATها میتوانند سل ریوی را در کودکان بهدرستی شناسایی کنند.
- انجام مطالعات بیشتری برای ارزیابی صحت (accuracy) LC-mNAATs میان کودکان مورد نیاز است.
چرا بهبود تشخیص سل ریوی میان کودکان مهم است؟
سل در کودکان اغلب به دلیل دشواریهای مرتبط با تشخیص بیماری، کمتر از میزان واقعی گزارش میشود. تشخیص و درمان زودهنگام سل در کودکان برای درمان بهموقع و موثر، حیاتی است. بااینحال، تشخیص زودهنگام سل، به دلیل اشکال و نشانههای متنوع آن، و چالشهای مربوط به تولید خلط (مخاط ناشی از سرفه از ریهها)، دشوار است. علاوهبر این، میزان باکتریها در نمونههای کودکان، کمتر از بزرگسالان است. نتایج مثبت-کاذب میتوانند باعث اضطراب غیرضروری شده، و کودکان تحت پیگیری قرار خواهند گرفت که مستلزم صرف زمان و منابع است. از سوی دیگر، این کودکان ممکن است درمان سل را با عوارض جانبی شدید شروع کنند. نتایج منفی-کاذب ممکن است منجر به ازدسترفتن موارد ابتلا شده و در نتیجه بیماری شیوع پیدا کند. کودکانی که نتایج منفی-کاذب دارند نیز ممکن است به انواع شدید سل مبتلا شوند که به دلیل تشخیص دیرهنگام، منجر به مرگ آنها میشود.
تستهای تقویت دستی اسید نوکلئیک با پیچیدگی کم برای تشخیص سل چه هستند؟
یکی از تستهای مورد استفاده برای تشخیص سل، TB-LAMP (تقویت ایزوترمال با واسطه حلقه (loop-mediated isothermal amplification)) است که به دستهای از تستهای تقویت اسید نوکلئیک دستی با پیچیدگی کم (low-complexity manual nucleic acid amplification tests; LC-mNAATs) تعلق دارد. این تستها را میتوان در شرایطی با زیرساختهای نسبتا ساده، مشابه آنچه برای میکروسکوپی خلط (smear microscopy) (بررسی میکروسکوپی مخاط ناشی از سرفه از ریهها) مورد نیاز است، استفاده کرد. آنها حتی زمانیکه تعداد باکتریها کم است، دقیقتر از تستهای خلط یا دیگر نمونههای تنفسی هستند و در عرض چند ساعت نتیجه را نشان میدهند. در حال حاضر، شواهد کافی در مورد صحت تست TB-LAMP در تشخیص سل در کودکان وجود ندارد.
ما به دنبال چه یافتهای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که LC-mNAATها برای تشخیص سل ریوی در کودکانی که مشکوک به سل ریوی هستند، چقدر دقیق بوده و صحت آن را با Xpert MTB/RIF Ultra و میکروسکوپی اسمیر مقایسه کنیم.
ما چهکاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که صحت LC-mNAATها را در تشخیص سل ریوی در کودکان بررسی کرده و نتایج مطالعات مرتبط را ارزیابی کردند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما چهار مطالعه (303 شرکتکننده، 25 کودک مبتلا به سل) را وارد کردیم که TB-LAMP را ارزیابی کردند. یک مطالعه صحت TB-LAMP و Xpert MTB/RIF Ultra را مقایسه کرد و سه مطالعه نیز از میکروسکوپی اسمیر استفاده کردند. این مطالعات از نمونههای متعدد تنفسی و غیرتنفسی برای تشخیص سل استفاده کردند. تمام مطالعات از کشت بهعنوان استاندارد مرجع، بهترین روش موجود برای شناسایی وجود سل، استفاده کردند.
نمونههای تنفسی
سه مطالعه (67 کودک، هشت مورد مثبت برای سل) از نمونههای تنفسی (خلط (phlegm))، لاواژ برونکوآلوئولار (مایعی که پس از شستوشوی راه هوایی و ریهها به دست میآید)، و مایع آسپیرهشده از نای (مایعی که از نای گرفته میشود)) استفاده کردند. نتایج نشان میدهند که 60% تا 100% از کودکان مبتلا به سل با تست TB-LAMP، مثبت و 95% تا 100% از کودکان بدون سل با این تست، منفی تشخیص داده میشوند.
مایع آسپیرهشده از معده (مایع گرفتهشده از معده با استفاده از لوله)
سه مطالعه از نمونههای مایع آسپیرهشده از معده استفاده کردند (176 کودک، 14 مورد مثبت برای سل ریوی). نتایج نشان میدهند که 64% از کودکان مبتلا به سل با تست TB-LAMP نیز مثبت تشخیص داده شده و 35% تا 87% از کودکان بدون سل با این تست، منفی خواهند بود.
شستوشوی معده (مایع گرفتهشده از معده با استفاده از لوله پساز شستوشو)
یک مطالعه با 60 کودک (سه مورد مثبت برای سل) شستوشوی معده (gastric lavage) را ارزیابی کرد. از هر 1000 کودک تستشده، اگر 100 نفر براساس نتایج کشت مبتلا به سل باشند، 135 نفر TB-LAMP مثبت خواهند داشت که از این تعداد 99 نفر مبتلا به سل و 36 نفر مبتلا به سل نیستند؛ 865 نفر TB-LAMP منفی خواهند داشت که از این تعداد 864 نفر مبتلا به سل نبوده و یک نفر مبتلا به سل است.
مایع آسپیرهشده از نازوفارنکس (مایع گرفتهشده از پشت بینی و گلو)
یک مطالعه (144 کودک، 12 کودک مبتلا به سل) مایع آسپیرهشده از نازوفارنکس را ارزیابی کرد. از هر 1000 کودک تستشده، اگر 100 نفر براساس نتایج کشت مبتلا به سل باشند، 71 نفر تست TB-LAMP مثبت خواهند داشت که از این تعداد 12 نفر مبتلا به سل و 59 نفر مبتلا به سل نیستند؛ 929 نفر تست منفی خواهند داشت که از این تعداد 921 نفر مبتلا به سل نبوده و هشت نفر مبتلا به سل هستند.
مدفوع
یک مطالعه، نمونههای مدفوع (144 کودک، هفت مورد مثبت برای سل ریوی) را ارزیابی کرد. از هر 1000 کودک تستشده، اگر 100 نفر براساس نتایج کشت مبتلا به سل باشند، 171 نفر TB-LAMP مثبت خواهند داشت که از این تعداد 99 نفر مبتلا به سل و 72 نفر مبتلا به سل نیستند؛ 829 نفر تست منفی خواهند داشت که از این تعداد 828 نفر مبتلا به سل نبوده و یک کودک مبتلا به سل است.
محدودیتهای شواهد چه هستند؟
ما هیچ مطالعهای را نیافتیم که از یک استاندارد مرجع ترکیبی (نتایج تستهای مختلف، ترکیب شده و بهعنوان یک تست تائیدی در نظر گرفته میشوند) استفاده کرده باشد. از آنجاییکه کشت بهترین راه برای تعیین بیماری در کودکان نیست، شواهد ما محدود است. نتایج از چهار مطالعه با تعداد کمی از کودکان به دست آمدند و با در دسترس قرار گرفتن مطالعات بیشتر، یافتهها احتمالا تغییر خواهند کرد.
شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
شواهد تا اکتبر 2023 بهروز است.
مطالعه چکیده کامل
تشخیص دقیق و سریع سل در کودکان، به دلیل تظاهرات بالینی غیراختصاصی و بار باسیلی (bacillary load) کم در نمونهها، چالشبرانگیز است. استفاده از تستهای تقویت دستی اسید نوکلئیک با پیچیدگی کم (low-complexity manual nucleic acid amplification tests; LC-mNAATs) مانند تقویت ایزوترمال با واسطه حلقه (loop-mediated isothermal amplification; TB-LAMP)، تستهای مولکولی تشخیصی سریع هستند که توسط سازمان جهانی بهداشت (WHO) توصیهشدهاند. آنها، حتی در کشورهایی با منابع محدود، صحت (accuracy) تشخیصی خوبی در بزرگسالان دارند.
اهداف
تعیین صحت تشخیصی LC-mNAATها برای تشخیص سل ریوی در کودکان (< 10 سال) مبتلا به سل ریوی احتمالی.
اهداف ثانویه
1. مقایسه صحت تشخیصی LC-mNAATs و Xpert MTB/RIF Ultra برای تشخیص سل ریوی در کودکان مبتلا به سل ریوی احتمالی.
2. مقایسه صحت تشخیصی LC-mNAATs و میکروسکوپی اسمیر (smear microscopy) برای تشخیص سل ریوی در کودکان، زمانیکه TB-LAMP بهعنوان تست جایگزین برای میکروسکوپی اسمیر در نظر گرفته میشود.
3. تعیین صحت تشخیصی LC-mNAATs برای تشخیص سل ریوی، در صورت استفاده بهعنوان یک تست کمکی میان کودکان دارای اسمیر-منفی خلط.
4. بررسی منابع بالقوه ناهمگونی (heterogeneity) در صحت تشخیصی LC-mNAATs به دلیل عواملی مانند وضعیت اسمیر، سن، وضعیت HIV، شرایط، و بار (burden) سل.
روشهای جستوجو
ما در 2 اکتبر 2023 به جستوجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index؛ Biosis Previews؛ Global Index Medicus؛ SCOPUS؛ WHO ICTRP و ClinicalTrials.gov پرداختیم تا مقالات منتشرشده و کارآزماییهای در حال انجام را، بدون محدودیت زبانی یا زمانی، بیابیم. فهرست منابع مقالات واردشده، چکیدههای کنفرانسها، مطالعات مروری مربوط به سل، و دستورالعملهای بالینی را غربالگری کردیم. علاوهبر این، ProQuest Dissertations & Theses A&I را برای یافتن چکیده پایاننامهها جستوجو کردیم. برای یافتن مطالعات در حال انجام و منتشرنشده به Stop TB Partnership؛ FIND و دیگر متخصصان در زمینه سل مراجعه کردیم. سازمان جهانی بهداشت (WHO) بین 30 نوامبر 2023 و 15 فوریه 2024 فراخوان عمومی را برای مطالعات در حال انجام و منتشرنشده از تولیدکنندگان و محققان صادر کرد.
معیارهای انتخاب
ما مطالعات مقطعی (cross-sectional) و کوهورت را وارد کردیم که LC-mNAATها را در کودکان (< 10 سال) در مقایسه با استانداردهای مرجع میکروبیولوژیکی یا ترکیبی ارزیابی کردند. تست شاخص عبارت بود از TB-LAMP، و تستهای شاخص مقایسهکننده شامل Xpert MTB/RIF Ultra و میکروسکوپی اسمیر بودند. استاندارد مرجع میکروبیولوژیکی شامل کشت مایع خودکار (automated liquid culture)، کشت جامد (solid culture)، یا ترکیبی از هر دو روش بود. ما فقط فناوریهای بازارمحور و دارای قفل طراحی (design-locked, marketed technologies) را در نظر گرفتیم.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
چهار نویسنده مرور، در گروههای دونفره، و بهطور مستقل از هم عناوین و چکیدهها را غربالگری کرده و متن کامل مقالات بالقوه واجد شرایط را ارزیابی کردند. نویسنده پنجم مرور اختلافنظرات را برطرف کرد. دو ابزار QUADAS-2 و QUADAS-C را برای ارزیابی خطر سوگیری (bias) و قابلیت کاربرد نتایج، متناسبسازی و اعمال کردیم. شش نویسنده مرور، در گروههای سهنفره، دادهها را استخراج کرده و ارزیابی کیفیت روششناسی (methodology) را انجام دادند. نویسنده هفتم مرور هرگونه اختلافنظری را حلوفصل کرد. برای یافتن دادههای ازدسترفته با نویسندگان اصلی مطالعه تماس گرفتیم. قطعیت شواهد را با استفاده از ابزار آنلاین GRADEpro GDT بررسی کردیم.
نتایج اصلی
ما چهار مطالعه واجد شرایط (303 شرکتکننده) را وارد کردیم. سه مطالعه در کشورهایی با سطح درآمد پائین و متوسط انجام شدند، که دو مورد از آنها از کشورهایی با بار بالای سل بودند. هر چهار مطالعه انواع مختلف نمونههای تنفسی و غیرتنفسی را ارزیابی کرده و TB-LAMP را در برابر استاندارد مرجع میکروبیولوژیکی مقایسه کردند.
یک مطالعه در دو حوزه از QUADAS-2 دارای خطر سوگیری نامشخص بود. خطر سوگیری برای اکثر مطالعات در سطح پائین بود. یک مطالعه، بیماران بستری را از بیمارستانهای سطح سوم وارد کرد، که باعث نگرانیهای زیادی در مورد قابلیت کاربرد یافتههای آن شد.
سه مطالعه (67 کودک، از جمله هشت کودک مبتلا به سل ریوی) نمونههای تنفسی (خلط، مایع لاواژ برونکوآلوئولار، و مایع آسپیرهشده از نای) را ارزیابی کردند. حساسیت (sensitivity) بین 60% و 100%، و اختصاصیت (specificity) بین 95% و 100% گزارش شدند (شواهد با قطعیت بسیار پائین (حساسیت) و شواهد با قطعیت پائین (اختصاصیت)). سه مطالعه (176 شرکتکننده، از جمله 14 کودک مبتلا به سل ریوی) از مایع آسپیرهشده از معده استفاده کردند؛ حساسیت در دو مطالعه قابل تخمین نبود، و در مطالعه سوم 64% گزارش شد. میزان اختصاصیت بین 93% و 100% بود. در مایع لاواژ معده از یک مطالعه، حساسیت 100% (95% فاصله اطمینان (CI): 29 تا 100)، و اختصاصیت 96% (95% CI؛ 88 تا 100) به دست آمدند. یک مطالعه (144 شرکتکننده، 12 کودک مبتلا به سل ریوی) صحت تشخیصی را با استفاده از مایع آسپیرهشده از نازوفارنکس ارزیابی کرد. حساسیت برابر با 58% (95% CI؛ 28 تا 85)، و اختصاصیت برابر با 94% (95% CI؛ 88 تا 97) گزارش شد. همان مطالعه (هفت کودک مبتلا به سل ریوی) نمونههای مدفوع را نیز ارزیابی کرد، و حساسیت و اختصاصیت آن، بهترتیب، 100% (95% CI؛ 59 تا 100) و 92% (95% CI؛ 86 تا 96) بودند. به دلیل دادههای محدود، متاآنالیز را انجام ندادیم.
تفسیر نتایج
نمونههای تنفسی
از هر 1000 کودک تستشده، اگر 100 نفر براساس نتایج کشت مبتلا به سل باشند، 60 تا 100 نفر با TB-LAMP مبتلا به سل تشخیص داده میشوند. از هر 900 کودک بدون سل، 855 تا 900 نفر با این تست منفی تشخیص داده میشوند.
مایع آسپیرهشده از معده
از هر 1000 کودک تستشده، اگر 100 نفر براساس نتایج کشت مبتلا به سل باشند، 64 نفر با TB-LAMP مبتلا به سل تشخیص داده میشوند. از هر 900 کودک بدون سل، 837 تا 900 نفر با این تست منفی تشخیص داده میشوند.
شستوشوی معده
از هر 1000 کودک تستشده، اگر 100 نفر براساس نتایج کشت مبتلا به سل باشند، 135 نفر TB-LAMP مثبت خواهند بود، که از این تعداد 100 نفر مبتلا به سل بوده (مثبت-واقعی) و 35 نفر مبتلا به سل نیستند (مثبت-کاذب)؛ 865 نفر TB-LAMP منفی خواهند بود، که از این تعداد 864 نفر مبتلا به سل نبوده (منفی-واقعی)، و یک نفر مبتلا به سل خواهد بود (منفی-کاذب).
مایع آسپیرهشده از نازوفارنکس
از هر 1000 کودک تستشده، اگر 100 نفر براساس نتایج کشت، مبتلا به سل باشند، 112 نفر از نظر TB-LAMP مثبت خواهند بود که از این تعداد، 58 نفر مبتلا به سل بوده (مثبت-واقعی)، و 54 نفر مبتلا به سل نخواهند بود (مثبت-کاذب)؛ تست 888 نفر منفی خواهد بود، که از این تعداد، 846 نفر مبتلا به سل نبوده (منفی-واقعی)، و 42 نفر مبتلا به سل خواهند بود (منفی-کاذب).
مدفوع
از هر 1000 کودک تستشده، اگر 100 نفر براساس نتایج کشت مبتلا به سل باشند، 171 نفر TB-LAMP مثبت خواهند داشت، که از این تعداد 99 نفر مبتلا به سل بوده (مثبت-واقعی)، و 72 نفر مبتلا به سل نخواهند بود (مثبت-کاذب)؛ تست 829 نفر منفی خواهد بود، که از این تعداد 828 نفر مبتلا به سل نیستند (منفی-واقعی) و یک کودک مبتلا به سل خواهد بود (منفی-کاذب).
نتیجهگیریهای نویسندگان
به دلیل مطالعات کم و کوچک، شواهد مربوط به صحت تشخیصی LC-mNAATs برای تشخیص سل ریوی در کودکان محدود است. انجام مطالعاتی با قدرت کافی برای ارزیابی LC-mNAATs در کودکان مورد نیاز است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
