پیامهای کلیدی
-
پیروناریدین-آرتسونات (pyronaridine-artesunate) در درمان مالاریای (malaria) پلاسمودیوم فالسیپاروم (Plasmodium falciparum) بدون عارضه (نوعی از مالاریای کمخطرتر) موثر است.
-
پیروناریدین-آرتسونات در مجموع بیخطر است، اما تست خون برخی از افراد دریافتکننده آن، وجود آسیب کبدی را نشان دادند. این وضعیت معمولا زیاد طول نمیکشد و باعث نمیشود افراد احساس بیماری کنند.
مالاریا چیست؟
مالاریا یک بیماری جدی گرمسیری است که توسط پشههای آلوده به انگلی به نام پلاسمودیوم فالسیپاروم به انسان منتقل میشود. مالاریای پلاسمودیوم فالسیپاروم بدون عارضه، نوعی مالاریای خفیفتر است که در صورت عدم درمان میتواند به مالاریای شدید تبدیل شود.
پیروناریدین-آرتسونات برای درمان مالاریا چیست؟
پیروناریدین-آرتسونات ترکیبی از داروها برای درمان مالاریای بدون عارضه است و در گروهی از داروها به نام درمانهای ترکیبی با پایه آرتمیسینین (artemisinin) قرار دارد. سازمان جهانی بهداشت (WHO) توصیه میکند افراد مبتلا به مالاریا با درمانهای ترکیبی بر پایه آرتمیسینین درمان شوند تا از مقاومتر شدن مالاریا در برابر درمان (که در آن داروها در برابر انگلها کمتر موثر بوده یا دیگر موثر نیستند) پیشگیری شود.
ما به دنبال چه یافتهای بودیم؟
ما خواستیم شواهد جدید و شواهد بررسیشده قبلی را ارزیابی کنیم تا بدانیم که پیروناریدین-آرتسونات در درمان مالاریای پلاسمودیوم فالسیپاروم بدون عارضه، موثر و بیخطر است یا خیر.
ما چهکاری را انجام دادیم؟
در این بهروزرسانی مرور، به دنبال مطالعاتی بودیم که مزایای درمان با پیروناریدین-آرتسونات را با دیگر درمانهای ترکیبی با پایه آرتمیسینین مقایسه کردند تا اثربخشی آن را در برابر مالاریای پلاسمودیوم فالسیپاروم بسنجند، و به دنبال مطالعات دیگری جستوجو کردیم که پیروناریدین-آرتسونات و پیروناریدین بهتنهایی را با دیگر داروها مقایسه کردند تا عوارض جانبی بالقوه را ارزیابی کنند. ما به دنبال اطلاعاتی در مورد اینکه بیماران دارو را پذیرفتند (acceptability)، و اینکه میتوان آن را به راحتی و با هزینه کم استفاده کرد (feasibility) یا خیر، نیز بودیم.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
ما 15 مطالعه را با 7295 بیمار یافتیم که در ارزیابی ما از مزایا، عوارض جانبی، قابلیت پذیرش و قابل انجام بودن مداخله، مشارکت داشتند. پنج مطالعه، مزایا و عوارض جانبی پیروناریدین-آرتسونات را با آرتمتر-لومفانترین (artemether-lumefantrine) در بزرگسالان و کودکان در تمام سنین در آفریقا و آسیا مقایسه کردند. یکی از این مطالعات مزایا و عوارض جانبی پیروناریدین-آرتسونات را با آرتسونات-آمودیاکین (artesunate-amodiaquine) در بزرگسالان و کودکان بزرگتر در آفریقا نیز مقایسه کرد، درحالیکه یک مطالعه دیگر مزایا و عوارض جانبی پیروناریدین-آرتسونات را با آرتسونات-مفلوکوئین (artesunate-mefloquine) در بزرگسالان و کودکان بزرگتر در آفریقا و آسیا مقایسه کرد. هشت مطالعه دیگر، از جمله یک مطالعه روی زنان باردار، بیخطر بودن داروها را گزارش کردند. یک مطالعه، قابلیت پذیرش و قابل انجام بودن درمان با پیروناریدین-آرتسونات را گزارش کرد.
ما دریافتیم که پیروناریدین-آرتسونات بهطور موثری مالاریای پلاسمودیوم فالسیپاروم بدون عارضه را درمان میکند، و ممکن است حداقل به خوبی یا بهتر از درمانهای ترکیبی با پایه آرتمیسینین موجود باشد، اگرچه شواهد برای مقایسه با برخی از درمانهای ترکیبی با پایه آرتمیسینین محدود است (ما به نتایج آرتمتر-لومفانترین اطمینان متوسط و به نتایج آرتسونات-آمودیاکین و آرتسونات-مفلوکوئین اطمینان پائین تا متوسط داریم). ما مطمئن هستیم که پیروناریدین-آرتسونات خطر نتایج غیرطبیعی آزمایش خون را که نشان دهنده تاثیر بر کبد است، افزایش میدهد. ما هیچ شواهدی را دال بر آسیب شدید یا برگشتناپذیر بودن آن نیافتیم. ما نمیدانیم که پیروناریدین-آرتسونات چگونه میتواند افرادی را که در حال حاضر دچار آسیب کبدی هستند، تحت تاثیر قرار دهد.
شواهد محدود نشان داد که پیروناریدین-آرتسونات یک درمان قابل قبول بوده، و اکثر افراد توانستند درمان را طبق توصیه دنبال کنند. ما هیچ شواهدی را مبنی بر مقرونبهصرفه بودن دارو پیدا نکردیم.
محدودیتهای شواهد چه هستند؟
محدودیت کلیدی یافتههای این مرور، سن افراد بود، زیرا مطالعات واردشده عمدتا کودکان بزرگتر و بزرگسالان را مشارکت دادند. فقط 1054 مورد از 7295 بیمار، کودکان زیر پنج سال بودند.
این شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
به دنبال مطالعاتی بودیم که تا 31 جولای 2024 منتشر شدند.
مطالعه چکیده کامل
سازمان جهانی بهداشت (WHO)، استفاده از درمانهای ترکیبی را با پایه آرتمیسینین (artemisinin-based combination therapies; ACTs) برای درمان مالاریای عارضهدار نشده ناشی از پلاسمودیوم فالسیپاروم (Plasmodium falciparum) توصیه میکند. نگرانیها در مورد مقاومت به آرتمیسینین منجر به ایجاد ابتکارهای جهانی برای تولید داروهای جدید به منظور محافظت از مشتقات آرتمیسینین در ACT شده است. پیروناریدین-آرتسونات (pyronaridine-artesunate) یک ACT جدید است.
اهداف
ارزیابی مزیت استفاده از پیروناریدین-آرتسونات در مقایسه با ACTهای جایگزین در درمان افراد مبتلا به مالاریای P falciparum بدون عارضه، و ارزیابی بیخطر بودن (safety) مداخله پیروناریدین-آرتسونات و دیگر درمانهای پیروناریدین در مقایسه با درمانهای جایگزین.
روشهای جستوجو
پایگاه مرکزی ثبت کارآزماییهای کنترلشده کاکرین (CENTRAL)، MEDLINE؛ EMBASE و LILACS را جستوجو کردیم. همچنین ClinicalTrials.gov، پلتفرم بینالمللی پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی WHO، و پایگاه ثبت ISRCTN را برای یافتن کارآزماییهای در حال انجام یا اخیرا تکمیلشده جستوجو کردیم. تاریخ آخرین جستوجو، 31 جولای 2024 بود.
معیارهای انتخاب
برای تجزیهوتحلیل اثربخشی، کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را در مورد تجویز پیروناریدین-آرتسونات برای درمان مالاریای عارضهدار نشده ناشی از P falciparum وارد کردیم. برای آنالیز بیخطری مداخله، RCTهایی را وارد کردیم که از پیروناریدین بهتنهایی یا در ترکیب با دیگر داروهای ضد مالاریا استفاده کردند. علاوه بر این آنالیزها، یک مرور سیستماتیک جداگانه را انجام دادیم که دادههای مربوط به بیخطری مداخله را از مطالعات غیر تصادفیسازی شده (non-randomized studies; NRS) با حضور بیماران دریافتکننده پیروناریدین (مرور بیخطری مداخله در NRS) خلاصه کرد.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
دو نویسنده مرور بهطور مستقل از هم دادهها را استخراج کرده و قطعیت شواهد را ارزیابی کردند. برای محاسبه خطرات نسبی (RRs) برای شکستهای درمانی بین مقایسهها، و برای پیامدهای بیخطری مداخله بین و در سراسر مقایسهها، دادهها را متاآنالیز کردیم.
نتایج اصلی
تعداد 10 RCT مرتبط را وارد کردیم. هفت RCT توسط شرکت داروسازی Shin Poong، و سه مورد توسط سازمانهای دولتی تامین مالی شدند.
آنالیز اثربخشی (RCT)
برای آنالیز اثربخشی، پنج RCT را با 5711 شرکتکننده شناسایی کردیم. این تجزیهوتحلیل 4465 شرکتکننده را از 13 سایت در آفریقا، و 1246 شرکتکننده را از پنج سایت در آسیا وارد کرد. تعداد 541 کودک کمتر از پنج سال وارد این آنالیز شدند. بهطور کلی، پیروناریدین-آرتسونات دارای نرخ شکست درمان کمتر از 5%، تعدیل شده بر اساس واکنش زنجیرهای پلیمراز (polymerase chain reaction; PCR) بود. پیروناریدین-آرتسونات را در مقابل موارد زیر ارزیابی کردیم.
• آرتمتر-لومفانترین. پیروناریدین آرتسونات ممکن است برای شکستهای درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 28 (RR: 0.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.26 تا 1.31؛ 4 RCT؛ 3068 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ برای شکستهای درمانی تعدیل نشده در روز 28 (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.13 تا 0.58؛ 4 RCT؛ 3149 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ و برای شکستهای درمانی تعدیل نشده در روز 42 (RR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.82؛ 4 RCT؛ 3080 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین)، عملکرد بهتری داشته باشد. برای شکستهای تعدیل شده بر اساس PCR در روز 42، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروهها وجود داشته باشد (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.51؛ 4 RCT؛ 2575 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین).
• آرتسونات-آمودیاکین. پیروناریدین آرتسونات ممکن است برای شکستهای درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 28 عملکرد بهتری داشته باشد (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.11 تا 2.77؛ 1 RCT؛ 1245 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ احتمالا برای شکستهای درمانی تعدیل نشده در روز 28 عملکرد بهتری دارد (RR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.81؛ 1 RCT؛ 1257 شرکتکننده، شواهد با قطعیت متوسط)؛ ممکن است برای شکستهای درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 42 تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را بر جای بگذارد (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.20 تا 4.83؛ 1 RCT؛ 1091 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ و احتمالا برای شکستهای درمانی تعدیل نشده در روز 42 تفاوتی اندک یا عدم تفاوت ایجاد میکند (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.23؛ 1 RCT؛ 1235 شرکتکننده، شواهد با قطعیت متوسط).
• مفلوکین به علاوه آرتسونات. پیروناریدین آرتسونات ممکن است برای شکستهای درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 28 عملکرد بهتری داشته باشد (RR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.13 تا 1.05؛ 1 RCT؛ 1117 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین)؛ احتمالا برای شکستهای درمانی تعدیل نشده در روز 28 عملکرد بهتری دارد (RR: 0.36؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.78؛ 1 RCT؛ 1120 شرکتکننده، شواهد با قطعیت متوسط)؛ ممکن است برای شکستهای تعدیل نشده در روز 42 تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بر جای بگذارد (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.31؛ 1 RCT؛ 1059 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین)، اما میتواند منجر به شکستهای بیشتر درمانی تعدیل شده بر اساس PCR در روز 42 شود (RR: 1.80؛ 95% CI؛ 0.90 تا 3.57؛ 1 RCT؛ 1037 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین).
آنالیز بیخطری مداخله (RCT)
برای آنالیز بیخطری مداخله در RCT، هشت RCT را شناسایی کردیم، که یکی از آنها توسط محل مطالعه مشخص شد، و پیروناریدین-آرتسونات را با دیگر داروهای ضد مالاریا مقایسه کردند. پیروناریدین-آرتسونات در مقایسه با دیگر داروهای ضد مالاریا با افزایش آنزیمهای کبدی مرتبط بود: آلانین آمینوترانسفراز (alanine aminotransferase; ALT) (RR: 3.59؛ 95% CI؛ 1.76 تا 7.33؛ 8 RCT؛ 6669 شرکتکننده، شواهد با قطعیت بالا) و آسپارتات ترانسآمیناز (aspartate transaminase; AST) (RR: 2.22؛ 95% CI؛ 1.12 تا 4.41؛ 8 RCT؛ 6669 شرکتکننده، شواهد با قطعیت متوسط). چنین تاثیری بر بیلیروبین نشان داده نشد (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.49 تا 2.18؛ 7 RCT؛ 6384 شرکتکننده، شواهد با قطعیت متوسط). یک مورد گزارش شد که در آن افزایش ALT با افزایش بیلیروبین رخ داد. هیچ مطالعهای آسیب شدید کبدی ناشی از دارو را گزارش نکرد. وقوع اختلالات الکتروکاردیوگرافی (electrocardiograph; ECG) با پیروناریدین-آرتسونات در مقایسه با دیگر داروهای ضد مالاریا کمتر شایع بود. دیگر نگرانیهای مربوط به بیخطری مداخله را شناسایی نکردیم.
مرور بیخطری مداخله در NRS
مرور بیخطری مداخله در NRS به ما اجازه داد تا جمعیتی را که بیخطری مداخله در آن ارزیابی شد، افزایش دهیم. هفت مطالعه را با 9546 شرکتکننده وارد کردیم: پنج مطالعه مشاهدهای تک بازویی، یک مطالعه نظارت بر وقوع رویداد در کوهورت، و یک مطالعه افزایش دوز. همه مطالعات دادههایی را در مورد فراوانی عوارض جانبی ارائه دادند، با تعداد کمی از شرکتکنندگان که دچار عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی مرتبط با پیروناریدین شدند: میانگین عوارض جانبی جدی 0.37%؛ ناشی از دارو: 9.0%. در دو مطالعه که افزایش آنزیمهای کبدی را گزارش کردند، درصد کمی از شرکتکنندگان (به ترتیب 2.4% و 14.1%) دچار افزایش در ALT؛ AST، یا بیلیروبین در روز 7 شدند؛ با این حال، این مقادیر کوچک بودند که تا روز 42 به حالت عادی بازگشتند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
پیروناریدین-آرتسونات در برابر مالاریای فالسیپاروم بدون عارضه موثر بود؛ در روزهای 28 و 42 به میزان شکست درمان تعدیلشده با PCR کمتر از 8% دست یافت؛ و ممکن است حداقل به خوبی آرتسونات-آمودیاکین و آرتسونات-مفلوکوئین (براساس 1 RCT به ازای هر دارو) بوده و میتواند حداقل به خوبی یا بهتر از آرتمتر-لومفانترین عمل کند.
پیروناریدین-آرتسونات در مقایسه با دیگر داروهای مورد مطالعه، خطر بروز اپیزودهای افزایش غیرطبیعی ALT و AST را افزایش میدهد.
حمایت مالی
تیلی فاکس (Tilly Fox) و پایگاه تحریریه گروه بیماریهای عفونی در کاکرین با کمکهای دولت بریتانیا به نفع کشورهایی با سطح درآمد پائین و متوسط (پروژه شماره 300342-104، پایان یافته در 31 دسامبر 2024) تامین مالی شدند. نظرات بیانشده لزوما منعکسکننده سیاستهای رسمی دولت بریتانیا نیستند.
ثبت
پروتکل و نسخههای قبلی از طریق doi.org/10.1002/14651858.CD006404 ؛ doi.org/10.1002/14651858.CD006404.pub2 ؛ doi.org/10.1002/14651858.CD006404.pub3 ؛ doi.org/10.1002/14651858.CD006404.pub4 در دسترس هستند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
