پیامهای کلیدی
– به نظر میرسد مکسیلتین (mexiletine) بیخطر باشد و احتمالا درمانی موثر برای مدیریت نشانههای میوتونی (myotonia) (شل شدن تاخیری عضلات پساز انقباض) در افراد مبتلا به میوتونی غیردیستروفی (non-dystrophic myotonia) است و میوتونی را در افراد مبتلا به میوتونیک دیستروفی (myotonic dystrophy) نیز اندکی کاهش میدهد.
- لاموتریژین (lamotrigine) نیز ممکن است میوتونی را در میوتونی غیردیستروفی کاهش دهد.
– انجام تحقیقات بیشتر و مطالعات گستردهتری مورد نیاز است تا با قطعیت مشخص شود که لاموتریژین درمان موثری در هر دو نوع میوتونیک دیستروفی و میوتونی غیردیستروفی است یا خیر.
میوتونی چیست؟
میوتونی به معنای شل شدن تاخیری عضلات پساز انقباض است. این یک نشانه کلیدی در تعدادی از بیماریهای عضلانی به نام اختلالات میوتونیک است. این بیماریها ژنتیکی بوده و تاثیر قابل توجهی بر کیفیت زندگی و عملکرد دارند، و شامل شرایط میوتونی غیردیستروفی (که در آن هیچ تحلیل عضلانی وجود ندارد) و میوتونیک دیستروفی (که در آن تحلیل عضلانی وجود دارد) میشوند.
میوتونی میتواند عضلات اسکلتی (عضلاتی که توسط تاندونها به استخوانها متصل شدهاند و مسئول حرکت هستند؛ برای مثال، دستها، پاها و صورت) را تحت تاثیر قرار دهد و خود را به صورت سفتی، گرفتگی، قفل شدن، درد و خستگی نشان دهد. در حال حاضر هیچ درمانی برای میوتونی وجود ندارد، اما نشانههای آن را میتوان با داروهایی مانند استازولامید، فنیتوئین، مکسیلتین، لاموتریژین، کلومیپرامین، ایمیپرامین و تورین (و سایر داروها) درمان کرد.
ما به دنبال چه یافتهای بودیم؟
این مرور به بررسی مطالعاتی پرداخت که اثربخشی داروهای مختلف را برای درمان میوتونی بررسی کردند.
ما چهکاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی با طراحی خوب بودیم که به بررسی درمانهای میوتونی پرداختند. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده، و براساس عواملی مانند روشهای انجام و حجمنمونه مطالعات، اطمینان خود را به شواهد رتبهبندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 17 مطالعه را شامل 392 نفر یافتیم که از این تعداد، 219 نفر مبتلا به میوتونیک دیستروفی نوع 1 و 173 نفر مبتلا به میوتونی غیردیستروفی بودند. هفت مطالعه به تازگی شناسایی و در این مرور بهروزرسانیشده گنجانده شدند، با 249 نفر (106 بیمار مبتلا به میوتونیک دیستروفی و 143 بیمار مبتلا به میوتونی غیردیستروفی). چهار مورد از این مطالعات فقط افراد مبتلا به میوتونی غیردیستروفی و تاثیرات مکسیلتین یا لاموتریژین را بررسی کردند. مطالعات دیگر، مکسیلتین را در افراد مبتلا به میوتونیک دیستروفی ارزیابی کردند.
براساس نتایج این مطالعات، به نظر میرسد مکسیلتین بیخطر باشد و احتمالا درمانی موثر برای نشانههای میوتونی در افراد مبتلا به میوتونی غیردیستروفی است. در میوتونیک دیستروفی، مکسیلتین احتمالا میوتونی را اندکی کاهش میدهد. لاموتریژین ممکن است میوتونی را در افراد مبتلا به میوتونی غیردیستروفی کاهش دهد.
بهطور کلی، هر دو دارو به خوبی تحمل شدند. شایعترین عوارض جانبی ناخواسته ناشی از مکسیلتین، سوزش سر دل/رفلاکس (احساس سوزش در قفسه سینه که ناشی از ورود اسید معده به گلو است) و سردرد بودند. عوارض جانبی ناخواسته لاموتریژین شامل سردرد، بثورات پوستی و خارش و خستگی بودند. این مطالعات جدیدتر، طراحی و روش اجرای بهتری داشتند.
محدودیتهای شواهد چه هستند؟
برخی از مطالعات واردشده دارای بخشهایی بودند که به خوبی شرح داده نشده و موجب کاهش قابلیت اعتماد شواهد آنها شد. مطالعات مربوط به داروهایی غیر از مکسیلتین یا لاموتریژین کوچک بودند یا به خوبی توصیف نشده بودند. اعتماد ما به این داروها محدود بود زیرا نتایج میان مطالعات بسیار متفاوت بوده و فقط تعداد کمی از افراد را وارد کردند. برخی از مطالعات به وضوح نحوه انجام خود را گزارش نکردند و از روشهایی استفاده بهره بردند که احتمالا باعث ایجاد خطا در نتایج آنها میشد.
این شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
شواهد تا مارچ 2023 بهروز است.
مطالعه چکیده کامل
شل شدن غیرطبیعی و با تاخیر عضلات اسکلتی، که به عنوان میوتونی (myotonia) شناخته میشود، میتواند باعث ناتوانی در اختلالات میوتونیک شود. اختلالات میوتونیک اصلی عبارتند از میوتونی غیردیستروفی (non-dystrophic myotonia) و میوتونیک دیستروفی (myotonic dystrophy). میوتونی غیردیستروفی یک کانالوپاتی (channelopathy) عضلانی ژنتیکی است که عمدتا باعث ایجاد میوتونی میشود. میوتونیک دیستروفیک یک اختلال عصبیعضلانی سیستمیکتر است که باعث ایجاد میوتونی و همچنین میوپاتی پیشرونده و تظاهرات سیستمیک، مانند آریتمی و آب مروارید، میشود. میوتونی به صورت سفتی، گرفتگی، قفل شدن، درد، و خستگی بروز کرده، و میتواند باعث بروز عوارض و ناتوانی قابل توجه شود. مسدودکنندههای کانال سدیم، داروهای ضدافسردگی سهحلقهای، بنزودیازپینها، آنتاگونیستهای کلسیم، تورین (taurine)، و پردنیزون ممکن است میوتونی را کاهش دهند. این مطالعه یک نسخه بهروزشده از مروری است که نخستینبار در سال 2005 منتشر و در سال 2006 بهروز شد.
اهداف
مرور شواهد حاصل از کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (randomised controlled trials; RCTs) در مورد اثربخشی و تحملپذیری درمان دارویی در افراد مبتلا به میوتونی بالینی ناشی از اختلالات میوتونیک.
روشهای جستوجو
در 29 مارچ 2023، پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبیعضلانی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov و ICTRP سازمان جهانی بهداشت را جستوجو کردیم. ما منابع علمی خاکستری (grey literature) را بهصورت دستی جستوجو کرده و با متخصصان بیماری و تولیدکنندگان داروهای ضدمیوتونیک تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
ما RCTهایی را وارد کردیم که شامل شرکتکنندگان مبتلا به میوتونی تحت درمان با هرگونه درمان دارویی در مقابل عدم درمان، دارونما (placebo)، یا هر درمان دارویی فعال دیگر بودند. کارآزماییهای بالینی را وارد کردیم که پیامد اولیه گزارششده در آنها، معیار میوتونی براساس گزارش شرکتکننده بود. ما موارد غیر از RCT و مواردی را حذف کردیم که میوتونی ممکن است بخشی از بیماری بوده باشد (مثلا پارامیوتونی (paramyotonia) یا بیماری برودی (Brody's disease)). بیماریهای میوتونیک اولیه، میوتونیک دیستروفی و میوتونی غیردیستروفی بودند. پیامد اولیه، بهبودی گزارششده توسط شرکتکنندگان در میوتونی بالینی بود. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از طول دوره شل شدن، طول دوره شل شدن در الکترومیوگرافی، عوارض جانبی و کیفیت زندگی.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
نویسندگان مرور بهطور مستقل از هم دادهها را براساس فرمهای استاندارد، استخراج کردند. سه نویسنده مرور بهطور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده و دادههای عوارض جانبی را از کارآزماییهای واردشده جمعآوری کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم.
نتایج اصلی
این مرور شامل 17 RCT دوسو کور (double blind) یا یکسو کور (single-blind) است که در مجموع شامل 392 شرکتکننده، 219 بیمار مبتلا به میوتونیک دیستروفی نوع 1 و 173 بیمار مبتلا به میوتونی غیردیستروفی، هستند. هفت RCT جدید شناسایی شده و در این بهروزرسانی گنجانده شدند. چهار مورد از این RCTها، تاثیر مکسیلتین (mexiletine) یا لاموتریژین (lamotrigine) را در مقایسه با دارونما در افراد مبتلا به میوتونی غیردیستروفی بررسی کردند. RCTهای باقیمانده، مکسیلتین را در میوتونیک دیستروفی بررسی کردند.
میوتونیک دیستروفی
مکسیلتین
هیچیک از RCTها بهبودی در میوتونی بالینی را براساس مقیاسهای معتبر گزارش نکردند. مکسیلتین در مقایسه با دارونما احتمالا طول مدت شل شدن رفلکس چنگ زدن دست (hand grip) را کاهش میدهد (تفاوت میانگین (MD): 1.37 ثانیه بهتر، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.87 تا 1.86؛ 2 RCT؛ 56 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهدی با قطعیت پائین از چهار RCT (91 شرکتکننده) 55 عارضه جانبی را با دارونما و 84 عارضه جانبی را با مکسیلتین گزارش کردند. شایعترین عوارض جانبی گزارششده با مکسیلتین، نشانههای گوارشی، بیحالی (lethargy)، و سردرد بودند. ممکن است هیچ تفاوتی در معیارهای کیفیت زندگی میان مکسیلتین و دارونما وجود نداشته باشد (فرم کوتاه 36-موردی (SF-36) خلاصه مولفه فیزیکی (PCS): MD: -1.40؛ 95% CI؛ 5.56- تا 2.76؛ SF-36 خلاصه مولفه روانی (MCS): MD: -1.10؛ 95% CI؛ 6.17- تا 3.97؛ 1 RCT؛ 38 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
میوتونی غیردیستروفی
مکسیلتین
مکسیلتین در مقایسه با دارونما احتمالا میوتونی را با استفاده از نمره Interactive Voice Response Diary Stiffness کاهش میدهد (در هر دو دوره درمان: MD: -3.12؛ 95% CI؛ 3.75- تا 2.49-؛ 2 RCT متقاطع (cross-over)، 89 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). احتمالا هیچ تاثیری بر طول دورههای شل شدن و هیچ تفاوتی در بسته شدن چشم یا قدرت چنگ زدن بالینی دست بین مکسیلتین و دارونما وجود ندارد (2 RCT؛ 89 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). مکسیلتین احتمالا قدرت چنگ زدن دست را از نظر کمّی بهبود میبخشد (MD: -0.11؛ 95% CI؛ 0.18- تا 0.04-؛ 2 RCT؛ 89 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). مکسیلتین احتمالا پیامدهای مبتنی بر الکترومیوگرافی، از جمله درجه میوتونی الکترومیوگرافی سوزنی تشخیص داده شده را بهبود میبخشد (MD: -0.67؛ 95% CI؛ 0.23- تا 1.11-؛ 2 RCT؛ 89 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهدی با قطعیت پائین از چهار RCT (136 شرکتکننده) 29 عارضه جانبی را با دارونما و 94 عارضه جانبی را با مکسیلتین گزارش کردند. شایعترین عوارض جانبی عبارت بودند از نشانههای گوارشی، بیحالی و سردرد. کیفیت زندگی با مکسیلتین در مقایسه با دارونما ممکن است بهبود یابد (SF-36؛ PCS: MD؛ 6.45؛ 95% CI؛ 4.32 تا 8.58؛ SF-36؛ MCS: MD: 6.78؛ 95% CI؛ 1.89 تا 11.67، کل دوره درمان؛ 2 RCT متقاطع، 89 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
لاموتریژین
هیچیک از RCTها بهبودی در میوتونی بالینی را براساس مقیاسهای معتبر گزارش نکردند. درمان با لاموتریژین ممکن است با بهبودی در طول دوره شل شدن همراه باشد (قدرت چنگ زدن دست: MD؛ 2.80 (لگاریتم) ثانیه بهتر؛ 95% CI؛ 2.09 تا 3.51؛ بسته شدن پلک: MD؛ 2.30 (لگاریتم) ثانیه بهتر؛ 95% CI؛ 1.79 تا 2.81؛ 1 RCT؛ 22 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهدی با قطعیت متوسط از یک RCT (26 شرکتکننده) 23 عارضه جانبی را با دارونما و 44 عارضه جانبی را با لاموتریژین گزارش کرد. شایعترین عوارض جانبی لاموتریژین، سردرد، خستگی و بثورات پوستی بودند. کیفیت زندگی با لاموتریژین در مقایسه با دارونما احتمالا بهبود مییابد (SF-36: MD؛ 5.00 امتیاز بهتر؛ 95% CI؛ 3.12 تا 6.88 امتیاز بهتر؛ 1 RCT؛ 22 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
داروهای دیگر
داروهای دیگر، از جمله فنیتوئین، ایمیپرامین، پروکائینآمید، کلومیپرامین، نیفدیپین، توکائینید، دیازپام، کینین، دیفنیلهیدانتوئین و تورین، یا بیتاثیر بودند یا شواهد نامطمئنی با تعداد کم داشتند. کارآزماییها کوچک بودند، با تعداد شرکتکنندگان از نه تا 59 نفر، و خطر بالای سوگیری داشتند.
نتیجهگیریهای نویسندگان
کارآزماییهای جدیدتر قویتر هستند، و RCTهایی که روش انجام مناسب داشتند، شواهدی را با قطعیت متوسط برای اثربخشی درمانهای علامتی در میوتونیهای غیردیستروفی نشان میدهند. علاوهبر این، دادهها نشان میدهند که همه بیماران به درمان پاسخ نمیدهند و انجام تحقیقات در مورد اتیولوژی و گزینههای درمانی برای افرادی که به درمان پاسخ نمیدهند، مورد نیاز است. هنگام برنامهریزی کارآزماییهای بالینی آینده، دیگر داروهایی که در RCTها بررسی نشدهاند، مانند استازولامید، فلکاینید، رانولازین و لاکوزامید، باید در نظر گرفته شوند. علاوهبر این، RCTها، بهویژه تعداد کم اکثر کارآزماییها، چالشهای موجود در جذب و طراحی کارآزماییهای قوی را در بیماریهای نادر برجسته میکنند، و انجام تحقیق در مورد طراحی کارآزمایی برای بهبود ورود بیماران در بیماریهای نادر برای کارآزماییهای آینده مهم خواهند بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
