هدف این مطالعه مروری چیست؟
هدف این مرور کاکرین این بود که بدانیم داروهای ضد-مالاریا، پیروناریدین-آرتسونات (pyronaridine-artesunate)، برای درمان موارد بدون عارضه یک نوع مهم از مالاریا (پ. فالسیپاروم (P falciparum)) موثر و ایمن هستند یا خیر. برای پاسخ به این سوال، تمام مطالعات مرتبط را گردآوری و تجزیهوتحلیل کردیم و 10 مطالعه را یافتیم.
پیام‌های کلیدی
پیروناریدین-آرتسونات در درمان مالاریای پ. فالسیپاروم بدون عارضه موثر است. به‌طور کلی، پیروناریدین-آرتسونات ایمن است اما تست خون برخی از افراد دریافت‌کننده آن، وجود آسیب کبدی را نشان دادند. این به نظر می‌رسد که طولانی‌مدت نبوده و افراد را بیمار نمی‌کند.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
سازمان جهانی بهداشت (WHO) توصیه می‌کند که مالاریا با ترکیبی از داروها با نام درمان ترکیبی مبتنی بر آرتمیسینین (artemisinin-based combination therapies; ACTs) درمان شود. پیروناریدین-آرتسونات یک ACT جدید است. ACTهای جدید برای درمان مالاریای مقاوم به ACTهای موجود کنونی و کمک به پیشگیری از مقاوم شدن بیش‌تر مالاریا به درمان، مورد نیاز هستند.
ما پیروناریدین-آرتسونات را با سایر ACTها برای ارزیابی اثربخشی آن در برابر مالاریای پ. فالسیپاروم و پیروناریدین-آرتسونات و پیروناریدین (pyronaridine) به‌تنهایی را با سایر داروها برای ارزیابی ایمنی آن مقایسه کردیم.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
ما 10 مطالعه مرتبط را وارد کردیم. هفت مطالعه از شرکت داروسازی Shin Poong که این دارو را تولید می‌کند، حمایت مالی گرفتند. سه مطالعه از سازمان‌های دولتی حمایت مالی دریافت کردند.
سه مطالعه پیروناریدین-آرتسونات را با آرتمتر-لومفانترین (artemether-lumefantrine) در بزرگسالان و کودکان سنین مختلف در آفریقا و آسیا مقایسه کردند. یک مطالعه، پیروناریدین-آرتسونات را با آرتسونات-آمودیاکین (artesunate-amodiaquine) در بزرگسالان و کودکان بزرگ‌تر در آفریقا مقایسه کرد. یک مطالعه، پیروناریدین-آرتسونات را با مفلوکین (mefloquine) به همراه آرتسونات در بزرگسالان و کودکان بزرگ‌تر در آفریقا و آسیا مقایسه کرد. هنگام بررسی ایمنی این دارو، پنج مطالعه دیگر را وارد کردیم.
پیروناریدین-آرتسونات به‌طور موثری مالاریای پ. فالسیپاروم بدون عارضه را درمان کرد، و ممکن است حداقل به خوبی ACTهای موجود یا بهتر از آنها باشد (شواهد با قطعیت پائین تا متوسط).
پیروناریدین-آرتسونات خطر داشتن تست‌های خونی را که نشان دهنده آسیب خفیف کبدی است، افزایش می‌دهد (شواهد با قطعیت متوسط تا بالا). ما شواهدی را نیافتیم که نشان دهنده آسیب کبدی شدید یا غیر-قابل بازگشت باشد. ما نمی‌دانیم که پیروناریدین-آرتسونات چگونه می‌تواند افرادی را که در حال حاضر دچار آسیب کبدی هستند، تحت تاثیر قرار دهد.
دو کارآزمایی را با مجموع 732 شرکت‌کننده یافتیم که منحصرا کودکان زیر 12 سال را به کار گرفتند. با استفاده از داده‌های این کارآزمایی‌ها، تفاوت‌هایی را در اثربخشی یا ایمنی درمان بین پیروناریدین-آرتسونات و آرتمتر-لومفانترین نیافتیم.
این مطالعه مروری تا چه زمانی به‌روز است؟
ما برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که تا 8 می 2018 منتشر شده‌اند.
پیروناریدین-آرتسونات در برابر مالاریای پ. فالسیپاروم بدون عارضه کارآیی داشت، و به میزان شکست درمانی تعدیل شده بر اساس PCR کم‌تر از 5% در روزهای 28 و 42 به دست آمد و ممکن است حداقل به خوبی یا بهتر از سایر ACTهای موجود در بازار باشد.
پیروناریدین-آرتسونات خطر اپیزودهای افزایش ALT را به بیش از 5 برابر ULN افزایش داد. این مطابق با معیار آسیب کبدی ناشی از دارو با شدت خفیف بود. به عنوان مثال، این امر با افزایش بیلی‌روبین مرتبط بود، که نشان دهنده آسیب کبدی ناشی از دارو با شدت متوسط بود. هیچ اپیزودی از آسیب شدید کبدی ناشی از دارو گزارش نشد. یافته‌های این مرور نمی‌تواند ارزیابی خطر-مزیت را برای یک جمعیت انتخاب نشده به‌طور کامل نشان دهد. خوانندگان باید هنگام استفاده از پیروناریدین-آرتسونات در بیمارانی که در گذشته مبتلا به اختلال عملکرد کبدی شناخته شده یا مشکوک به آن بودند، و زمانی که همزمان با داروهای دیگری که ممکن است منجر به اختلال در عملکرد کبد شوند، استفاده می‌شوند، از این عدم قطعیت آگاه باشند.
سازمان جهانی بهداشت (WHO)، درمان‌های ترکیبی را با پایه آرتمیسینین (artemisinin-based combination therapies; ACTs) برای درمان مالاریای پلاسمودیوم فالسیپاروم (P falciparum) بدون عارضه توصیه می‌کند. نگرانی‌ها در مورد مقاومت به آرتمیسینین منجر به ابتکارهای جهانی برای تولید داروهای جدید به منظور محافظت از مشتقات آرتمیسینین در ACT شده است. پیروناریدین-آرتسونات (pyronaridine-artesunate) یک ACT جدید است.
ارزیابی اثربخشی پیروناریدین-آرتسونات در مقایسه باACTهای جایگزین برای درمان افراد مبتلا به مالاریای پ. فالسیپاروم بدون عارضه، و ارزیابی ایمنی پیروناریدین-آرتسونات و سایر درمان‌های پیروناریدین در مقایسه با درمان‌های جایگزین.
پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) را که در کتابخانه کاکرین منتشر شدند؛ MEDLINE؛ Embase و lILACS جست‌وجو کردیم. هم‌چنین ClinicalTrials.gov، پورتال جست‌وجوی پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و پایگاه ثبت International Standard Randomized Controlled Trial Number (ISRCTN) را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام یا اخیرا تکمیل شده جست‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو 8 می 2018 بود.
تجزیهوتحلیل اثربخشی: کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) در مورد پیروناریدین-آرتسونات برای درمان مالاریای پ. فالسیپاروم بدون عارضه.
تجزیهوتحلیل ایمنی: RCTهای مربوط به پیروناریدین-آرتسونات یا پیروناریدین (pyronaridine) برای درمان مالاریای پ. فالسیپاروم یا پ. ویواکس (P vivax).
برای این به‌روزرسانی، دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، تمام داده‌ها را دوباره استخراج کرده و قطعیت شواهد را ارزیابی کردند. داده‌ها را برای محاسبه خطرات نسبی (RRs) برای شکست‌های درمانی بین مقایسه‌ها و برای پیامدهای ایمنی بین و در سراسر مقایسه‌ها، متاآنالیز کردیم.
10 مطالعه مرتبط را وارد کردیم. هفت مطالعه از شرکت داروسازی Shin Poong که این دارو را تولید می‌کند، حمایت مالی گرفتند. سه مطالعه از طرف سازمان‌های دولتی حمایت مالی شدند.
برای تجزیهوتحلیل اثربخشی، پنج RCT را با 5711 شرکت‌کننده شناسایی کردیم. این تجزیهوتحلیل 4465 شرکت‌کننده را از 13 سایت در آفریقا، و 1246 شرکت‌کننده را از پنج سایت در آسیا وارد کرد. این تجزیهوتحلیل 541 کودک کم‌تر از پنج سال را وارد کرد.
برای شکست‌های تعدیل شده بر اساس واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (polymerase chain reaction; PCR) در روز 28، پیروناریدین-آرتسونات ممکن است شکست‌های کم‌تری در مقایسه با آرتمتر-لومفانترین (artemether‐lumefantrine) (RR: 0.59؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.26 تا 1.31؛ 4 RCT؛ 3068 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، آرتسونات-آمودیاکین (amodiaquine) (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.11 تا 2.77؛ 1 RCT؛ 1245 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و مفلوکین (mefloquine) به همراه آرتسونات (RR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.13 تا 1.05؛ 1 RCT؛ 1117 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) داشته باشد.
برای شکست‌های تعدیل نشده در روز 28، پیروناریدین-آرتسونات ممکن است شکست‌های کم‌تری در مقایسه با آرتمتر-لومفانترین داشته باشد (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.13 تا 0.58؛ 4 RCT؛ 3149 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، و احتمالا شکست‌های کم‌تری در مقایسه با آرتسونات-آمودیاکین (RR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.81؛ 1 RCT؛ 1257 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و مفلوکین به همراه آرتسونات (RR: 0.36؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.78؛ 1 RCT؛ 1120 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) دارد.
برای شکست‌های تعدیل شده براساس PCR در روز 42، پیروناریدین-آرتسونات ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در مقایسه با آرتمتر-لومفانترین (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.51؛ 4 RCT؛ 2575 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و آرتسونات-آمودیاکین (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.20 تا 4.83؛ 1 RCT؛ 1091 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) ایجاد کند، اما ممکن است شکست‌های بیش‌تری را نسبت به مفلوکین به‌همراه آرتسونات داشته باشد (RR: 1.80؛ 95% CI؛ 0.90 تا 3.57؛ 1 RCT؛ 1037 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). به‌طور کلی، پیروناریدین-آرتسونات دارای میزان شکست درمان تعدیل شده براساس PCR کم‌تر از 5% بود.
برای شکست‌های تعدیل نشده در روز 42، پیروناریدین-آرتسونات ممکن است شکست‌های کم‌تری در مقایسه با آرتمتر-لومفانترین داشته باشد (RR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.82؛ 4 RCT؛ 3080 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، و ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در مقایسه با مفلوکین به همراه آرتسونات ایجاد کند (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.31؛ 1 RCT؛ 1059 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) و احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در مقایسه با آرتسونات-آمودیاکین ایجاد کند (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.23؛ 1 RCT؛ 1235 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
برای تجزیهوتحلیل ایمنی حوادث جانبی شدید و عملکرد کبدی، هشت RCT را با 6614 شرکت‌کننده شناسایی کردیم که به مقایسه پیروناریدین-آرتسونات با سایر داروهای ضد-مالاریایی پرداختند، چهار RCT در نسخه قبلی این مرور نبودند. دو RCT دیگر، پیروناریدین تنها را با درمان‌های دیگر مقایسه کردند، که به سنتز تمام حوادث جانبی کمک کرد.
افزایش آلانین آمینوترانسفراز (alanine aminotransferase; ALT) بیش از پنج برابر حد بالای طبیعی (> 5 برابر حد بالای طبیعی (upper limit of normal; ULN)) با پیروناریدین-آرتسونات در مقایسه با سایر داروهای ضد-مالاریا شایع‌تر است (RR: 3.34؛ 95% CI؛ 1.63 تا 6.84؛ 8 RCT؛ 6581 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت برای افزایش بیلی‌روبین به میزان بیش از 2.5 برابر ULN بین پیروناریدین-آرتسونات و سایر داروهای ضد-مالاریا وجود دارد (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.49 تا 2.18؛ 7 RCT؛ 6384 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). یک مورد گزارش شده وجود داشت که در آن افزایش ALT همزمان با افزایش بیلی‌روبین اتفاق افتاد، و معیارهای آسیب متوسط کبدی ناشی از دارو را داشت. هیچ مطالعه‌ای آسیب شدید کبدی ناشی از دارو را گزارش نکرد. اختلالات الکتروکاردیوگرافی (electrocardiograph; ECG) با پیروناریدین-آرتسونات در مقایسه با دیگر داروهای ضد‌مالاریا کم‌تر شایع بود. ما نگرانی‌های دیگری را مربوط به ایمنی شناسایی نکردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.