Qual é o melhor remédio para evitar a perda excessiva de sangue depois do parto?

Qual é o problema?

O objetivo desta revisão Cochrane foi descobrir qual é o remédio mais eficaz e com menos efeitos colaterais para evitar a perda excessiva de sangue depois do parto. Procuramos encontrar e analisar todos os estudos relevantes que pudessem responder a essa pergunta.

Por que isso é importante?

Em todo o mundo, a principal causa de morte de mulheres na hora do parto é o sangramento excessivo depois do parto. A maioria das mulheres consegue tolerar algum grau sangramento na hora do parto. Porém, algumas não conseguem e isso pode ameaçar sua saúde e até a sua vida. Para reduzir o sangramento excessivo no parto, a administração rotineira de um remédio para contrair o útero (uterotônico) tornou-se prática padrão em todo o mundo. O objetivo desta revisão Cochrane foi descobrir qual é o remédio mais eficaz e com menos efeitos colaterais para evitar a perda excessiva de sangue depois do parto.

Diferentes tipos de remédios vêm sendo dados de rotina para evitar o sangramento excessivo depois do parto. Esses remédios incluem a oxitocina, o misoprostol, a ergotamina, a carbetocina e combinações delas. Existem diferenças na eficácia e nos efeitos colaterais desses uterotônicos. Alguns dos efeitos colaterais associados ao uso desses remédios incluem vômitos, aumento da pressão arterial e febre. Analisamos toda a evidência disponível para comparar todos esses remédios entre si. A partir dessa evidência, criamos uma lista ordenada desses medicamentos com os perfis de eficácia e efeitos colaterais de cada um dos uterotônicos.

Qual evidência encontramos?

Fizemos buscas em junho de 2015 e encontramos 140 estudos envolvendo um total de 88.947 mulheres no total. Os resultados sugerem que ergotamina combinada com ocitocina, a carbetocina e misoprostol combinado com ocitocina são os remédios mais efetivos para evitar o sangramento excessivo depois do parto. Esses três tipos de tratamentos são mais efetivos que o esquema atualmente recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS), que consiste em dar apenas ocitocina. Porém, as combinações de ergotamina mais ocitocina e de misoprostol mais ocitocina foram associadas aos maiores efeitos colaterais, enquanto a carbetocina teve o perfil mais favorável de efeitos colaterais (menos vômitos, aumento da pressão arterial e febre). Medicamentos mais eficazes do que a ocitocina provavelmente poderiam evitar que uma em cada três mulheres tivesse sangramento excessivo após o parto. Porém, os estudos existentes com carbetocina são pequenos (isto é, têm poucos participantes) e não são de boa qualidade.

O que isso significa?

Descobrimos que o uso da combinação de ergotamina mais ocitocina, da combinação de misoprostol mais ocitocina e da carbetocina é mais eficaz para evitar o sangramento excessivo após o parto do que o uso da ocitocina sozinha, que é o que se recomenda atualmente para prevenir esse problema de saúde. Dentre as três opções, a carbetocina é a que está associada com menos efeitos colaterais.

Há vários estudos em andamento, incluindo dois estudos chave que ainda não estão concluídos. Um deles é um estudo grande (com mais de 31.000 mulheres em 10 países) que está comparando a eficácia da carbetocina versus a ocitocina para evitar a hemorragia pós-parto (HPP) em mulheres que tiveram um parto vaginal. O outro é um ensaio clínico conduzido no Reino Unido (com mais de 6.000 mulheres) que está comparando a carbetocina versus a ocitocina versus a combinação de ergotamina mais ocitocina. Ambos estudos devem ser publicados em 2018. Portanto, seus resultados serão incluídos na atualização desta revisão.

As consultas que fizemos com nosso grupo de consumidores indicam que são necessárias mais pesquisas envolvendo outros resultados clínicos da HPP considerados prioritários para as mulheres e suas famílias. Esses resultados incluem a percepção das mulheres quanto a esses remédios, os sinais clínicos de sangramento excessivo, a internação dos bebês em unidades neonatais e a amamentação no momento da alta hospitalar. Os estudos existentes na atualidade raramente avaliam esses resultados. Os consumidores também consideraram os efeitos colaterais dos uterotônicos como importantes e esses frequentemente não são relatados nos estudos. Estamos desenvolvendo um conjunto de resultados padrão de HPP e isso será incluído em futuras atualizações desta revisão. Esperamos que futuras pesquisas venham a adotar esse conjunto de resultados. Finalmente, as futuras revisões sistemáticas deveriam comparar os efeitos de diferentes doses e vias de administrar os remédios mais efetivos.

Conclusão dos autores: 

A combinação de ergotamina mais ocitocina, a carbetocina e a combinação de misoprostol e ocitocina foram mais efetivas do que a ocitocina, que é o padrão de tratamento atual, para a prevenção da HPP ≥ 500 mL. A combinação de ergotamina mais ocitocina foi mais efetiva do que a ocitocina para a prevenção da HPP ≥ 1.000 mL. A evidência quanto à combinação de misoprostol mais ocitocina é menos consistente. Isso pode ser devido ao fato de os estudos usarem diferentes vias de administração e doses de misoprostol. Das três primeiras opções, a carbetocina foi o uterotônico com o perfil de efeitos colaterais mais favorável. Porém, os ensaios clínicos com carbetocina eram, na maioria, pequenos e tinham alto risco de viés.

Entre os 11 estudos em andamento, há dois estudos fundamentais para futuras atualizações desta revisão. O primeiro é um estudo multicêntrico da OMS que está comparando a efetividade de carbetocina estável em temperatura ambiente versus ocitocina (intramuscular) para prevenir HPP em mulheres que tiveram um parto vaginal. O estudo envolve cerca de 30.000 mulheres em 10 países. O outro é um ensaio clínico conduzido no Reino Unido (com mais de 6.000 mulheres), com três braços, que está comparando carbetocina versus ocitocina versus a combinação de ergotamina mais ocitocina. Espera-se que ambos estudos sejam publicados em 2018.

As consultas que fizemos com nosso grupo de consumidores indicam que são necessárias mais pesquisas envolvendo outros resultados clínicos da HPP considerados prioritários para as mulheres e suas famílias. Esses resultados incluem a percepção das mulheres quanto a esses remédios, os sinais clínicos de sangramento excessivo, a internação dos bebês em unidades neonatais e a amamentação no momento da alta hospitalar. Os estudos existentes na atualidade raramente avaliam esses resultados. Os consumidores também consideraram os efeitos colaterais dos uterotônicos como importantes. Porém, esses resultados frequentemente não são relatados nos estudos. Estamos desenvolvendo um conjunto de desfechos padrão para HPP que devem ser priorizados nos ensaios clínicos e que poderão ser úteis nas futuras atualizações desta revisão. Recomendamos que os responsáveis por ensaios clínicos pensem em medir esses desfechos para cada um dos medicamentos testados em todos seus futuros estudos. Finalmente, futuras revisões sistemáticas poderiam comparar os efeitos de diferentes doses e vias de administração dos uterotônicos mais efetivos.

Leia o resumo na íntegra...
Contexto: 

A hemorragia pós-parto (HPP) é a principal causa de morte materna no mundo. Os uterotônicos podem prevenir a HPP. Recomenda-se o seu uso rotineiro profilático. Existem diversos tipos de uterotônicos para prevenir a HPP, porém ainda se discute qual seria o melhor.

Objetivos: 

Identificar o(s) uterotônico(s) mais efetivo(s) para prevenir a HPP e criar uma lista hierárquica desses medicamentos baseada na sua efetividade e perfil de efeitos colaterais.

Estratégia de busca: 

Fizemos buscas na: Cochrane Pregnancy and Childbirth Trial Register (em 1 de junho 2015). Também fizemos buscas por estudos em andamento nas plataformas de registros de ensaios clínicos ClinicalTrials.gov e World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) (em 30 de junho 2015). Complementamos as buscas avaliando as listas de referências dos estudos identificados.

Critérios de seleção: 

Incluímos ensaios clínicos randomizados ou ensaios clínicos tipo conglomerado (cluster) que avaliaram a efetividade ou os efeitos colaterais de uterotônicos para prevenir a HPP.

Os ensaios clínicos quasi-randomizados e do tipo cross-over não foram incluídos.

Coleta dos dados e análises: 

Dois autores independentes selecionaram os estudos a serem incluídos, avaliaram o risco de viés e fizeram a extração de dados. Além disso, os autores verificaram a acurácia dos dados extraídos. Estimamos os efeitos relativos e listamos os uterotônicos quanto à sua efetividade para prevenir HPP ≥ 500 mL e HPP ≥ 100 mL como desfechos primários. Fizemos metanálises em pares e em rede para avaliar os efeitos relativos e para listar hierarquicamente todos os uterotônicos disponíveis. Para detectar efeitos em subgrupos, estratificamos nossos desfechos primários conforme a via de parto, o risco basal de HPP, o local do parto e a dosagem, o regime e a via de administração do medicamento. Os riscos absolutos da ocitocina foram baseados nas metanálises de proporções dos estudos incluídos nesta revisão. Os riscos dos grupos de intervenção foram baseados no risco presumido nos grupos de ocitocina e nos efeitos relativos das intervenções.

Resultados principais: 

Esta metanálise de rede incluiu 140 ensaios clínicos randomizados com dados de 88.947 mulheres. Existem dois grandes estudos em andamento. Os estudos foram realizados principalmente em hospitais e recrutaram predominantemente mulheres com mais de 37 semanas de gestação e que deram à luz por via vaginal. A maioria dos estudos foi classificada como tendo risco de viés incerto devido à falta de detalhes sobre o desenho do estudo nas publicações. Isso afetou principalmente nossa confiança quanto às comparações feitas nos estudos envolvendo a carbetocina, mais do que nos estudos com outros uterotônicos.

Os três uterotônicos mais efetivos para a prevenção da HPP ≥ 500 mL foram a combinação de ergotamina mais ocitocina, a carbetocina e a combinação de misoprostol e ocitocina. Essas três opções foram mais efetivas para a a prevenção da HPP ≥ 500 mL do que a ocitocina, o uterotônico atualmente recomendado pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Ergotamina mais ocitocina: razão de risco (RR) 0,69, intervalo de confiança (IC) de 95% 0,57 a 0,83, evidência de qualidade moderada. Carbetocina: RR 0,72, IC 95% 0,52 a 1,00, evidência de qualidade muito baixa. Misoprostol mais ocitocina: RR 0,73, IC 95% 0,60 a 0,90, evidência de qualidade moderada. Com base nesses resultados, cerca de 10,5% das mulheres que recebem ocitocina teriam uma HPP ≥ 500 mL, comparadas com 7,2% daquelas que recebem uma combinação de ergotamina mais ocitocina, 7,6% daquelas que recebem carbetocina, e 7,7% daquelas que recebem uma combinação de misoprostol mais ocitocina. A ocitocina ficou em quarto lugar, com uma probabilidade cumulativa de cerca de 0% de ser classificada entre os três primeiros uterotônicos para prevenir HPP ≥ 500 mL.

Os desfechos e a classificação dos uterotônicos para prevenir a HPP ≥ 1.000 mL foram semelhantes aos da HPP ≥ 500 mL. Existe evidência de que a combinação de ergotamina mais ocitocina é mais efetiva do que a ocitocina (RR 0,77, IC 95% 0,61 a 0,95, evidência de alta qualidade). Existe menos certeza de efetividade na comparação da carbetocina versus ocitocina (RR 0,70, IC 95% 0,38 a 1,28, evidência de baixa qualidade) ou da combinação de misoprostol mais ocitocina versus ocitocina (RR 0.90, IC 95% 0,72 a 1,14, evidência de qualidade moderada).

Como houve poucos casos de morte materna ou morbidade materna grave nos estudos incluídos, não houve diferença significativa entre os uterotônicos quanto a esses desfechos.

Dois esquemas de uterotônicos tiveram o pior desempenho quanto aos efeitos colaterais. Especificamente, na comparação com ocitocina, a combinação de ergotamina mais ocitocina esteve associada a maior risco de vômitos (RR 3,10, IC 95% 2,11 a 4,56, evidência de alta qualidade, 1,9% versus 0,6%) e de hipertensão (RR 1,77, IC 95% 0,55 a 5,56, evidência de baixa qualidade, 1,2% versus 0,7%), enquanto a combinação de misoprostol mais ocitocina esteve associada com maior risco de febre (RR 3,18, IC 95% 2,22 a 4,55, evidência de qualidade moderada, 11,4% versus 3,6%,). O risco de efeitos colaterais da carbetocina foi semelhante ao da ocitocina. Porém, a qualidade da evidência foi muito baixa para vômitos e para febre. A evidência foi considerada de baixa qualidade para o desfecho hipertensão.

Notas de tradução: 

Tradução do Cochrane Brazil (Maria Regina Torloni). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

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