پیامهای کلیدی
درمان با ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIg) باعث بهبودی در ناتوانی، قدرت عضلانی و نشانههای پوستی در افراد مبتلا به درماتومیوزیت (dermatomyositis) میشود. این پیشرفتها ممکن است به اندازهای بزرگ باشند که در زندگی روزمره معنادار باشند، اما نمیتوانیم در این زمینه مطمئن باشیم.
مشخص نیست که درمان با IVIg در میوپاتیهای التهابی ایدیوپاتیک (idiopathic inflammatory myopathies; IIMs) غیر از درماتومیوزیت، مفید است یا خیر.
با توجه به تعداد کم مطالعات، مشخص نیست دیگر درمانهای غیرهدفمند، مانند متوتروکسات (methotrexate) و آزاتیوپرین (azathioprine)، در مدیریت بالینی IIM مفید هستند یا خیر.
پیشینه
IIMها گروهی از بیماریها هستند که در آنها، سیستم ایمنی بدن به عضلات حمله میکند. این وضعیت به عضلات آسیب رسانده، و باعث ضعف پیشرونده میشود. در برخی از انواع IIM، که به عنوان درماتومیوزیت شناخته میشود، بثوراتی وجود دارند که بسیار خاص این بیماری هستند. بهطور مرسوم، اگر بثورات پوستی وجود نداشته باشند، این بیماری پلیمیوزیت (polymyositis) نامیده میشود، اما اشکال بسیار مختلفی از IIM وجود دارند که ممکن است به درمان پاسخ متفاوتی را نشان دهند.
IIMها با درمانهای سرکوبکننده سیستم ایمنی (immunosuppressive) که سیستم ایمنی را تضعیف میکنند و داروهای تعدیلکننده سیستم ایمنی (immunomodulatory) که سیستم ایمنی را تغییر میدهند یا اصلاح میکنند، درمان میشوند. هدف این درمانها آن است که سیستم ایمنی بدن حمله به عضلات را متوقف کند. با پیشرفتهای اخیر، این درمانها میتوانند بسیار دقیق بوده، و مولکولها یا سلولهای بسیار خاصی را در سیستم ایمنی هدف قرار دهند. بااینحال، موضوع این مرور، درمانهای غیرهدفمند است که باعث سرکوب یا تعدیل عمومیتر سیستم عمومی میشوند.
ما به دنبال چه یافتهای بودیم؟
ما خواستیم مزایا و خطرات درمانهای غیرهدفمند را در IIMها بیابیم. بهطور خاص، به سه درمانی که اغلب استفاده میشوند علاقهمند بودیم: ایمونوگلوبولین، آزاتیوپرین و متوتروکسات.
ما چهکاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال تمام مطالعاتی بودیم را که درمانهای غیرهدفمند را در افراد مبتلا به IIM ارزیابی کردند. افراد مبتلا به IIM باید بهصورت تصادفی در دو یا چند گروه درمانی وارد میشدند.
نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده، و سطح اطمینان خود را نسبت به شواهد، براساس عواملی مانند روشهای انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبهبندی کردیم.
روشهای مختلفی برای سنجش مفید بودن یک درمان وجود دارد. ما به دنبال معیارهای خاصی بودیم که احساس کردیم برای افراد مبتلا به IIM مهم بودند. دو پیامد مهم (اولیه)، بهبودی در اندازهگیریهای ناتوانی یا عملکرد و تعداد افرادی بود که به بهبودی معنادار در قدرت عضلانی خود رسیدند. دیگر معیارهای (ثانویه) عبارت بودند از میزان کلی استروئید مصرفی، عوارض جانبی جدی، تعداد افرادی که به دلیل اثربخش نبودن دارو یا به دلیل آسیب از مطالعه خارج شدند، میزان درمان استروئیدی مورد استفاده، فعالیت بیماری پوستی (Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index (CDASI))) و نمرات ترکیبی مورد توافق بینالمللی که از معیارهای مختلف تشکیل شدند (تعاریف بهبودی (DOI) گروه بینالمللی ارزیابی میوزیت و مطالعات بالینی (IMACS) یا نمرات جدیدتر برای بهبودی). برای کودکان، دستیابی به بهبودی تعریفشده را توسط Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) گزارش کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 16 مطالعه را یافتیم که شامل 789 فرد مبتلا به IIM بودند.
سه مطالعه (136 نفر) تاثیر ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIg) را بر ناتوانی و قدرت عضلانی ارزیابی کردند و یک مزیت احتمالی را از آن نشان دادند. ما اطمینان متوسطی به این نتایج داریم. یک مطالعه (95 نفر) تاثیر IVIg را بر دستیابی به بهبودی کلی، همانطور که توسط IMACs DOI اندازهگیری شده بود، ارزیابی کرد و سودمندی آن را نشان داد. یک مطالعه (95 نفر) تاثیر IVg را بر نشانههای پوستی ارزیابی کرد و سودمندی آن را نشان داد. ما به این نتیجه اطمینان متوسطی داشتیم. ممکن است آسیبهای جدیتری با IVIg نسبت به دارونما (placebo) رخ دهند و تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در موارد خروج از مطالعه به دلیل اثربخش نبودن درمان یا بروز عوارض وجود داشته باشد. ما اطمینان بسیار کمی به این نتایج داریم.
فقط یک مطالعه کوچک (16 نفر) آزاتیوپرین را با دارونما مقایسه کرد. این مطالعه منفعتی اندک یا عدم منفعت را برای آزاتیوپرین در افزایش قدرت عضلانی یافت، اما ما به این نتایج اطمینان بسیار کمی داریم. شواهد مربوط به تاثیرات درمان بر میزان استروئید مورد استفاده نیز بسیار نامشخص بود. این مطالعه ناتوانی یا عملکرد را ارزیابی نکرد. ما به تمام نتایج، اطمینان بسیار پائین داشتیم. این مطالعه بهطور سیستماتیک آسیبهای جدی یا موارد انصراف از درمان را گزارش نکرد.
براساس نتایج یک مطالعه (27 نفر)، متوتروکسات تاثیری اندک یا عدم تاثیر را بر عملکرد، قدرت عضلانی یا مزایای کلی، همانطور که توسط IMACs DOI در IIM اندازهگیری شد، نشان نداد. بااینحال، ما اطمینان بسیار کمی به نتایج داشتیم. در درماتومیوزیت نوجوانان، شواهد حاصل از یک مطالعه واحد (93 کودک) نشان داد که کودکان بیشتری ممکن است با متوتروکسات بهبود یابند، همانطور که با تعریف PRINTO از بهبودی اندازهگیری شد. ممکن است عوارض جدی با متوتروکسات کمی بیشتر و قطع دارو به دلیل اثربخش نبودن درمان یا بروز عوارض با متوتروکسات کمی کمتر از دارونما باشد.
محدودیتهای شواهد چه هستند؟
شواهدی وجود داشت که IVIg برای ناتوانی، قدرت عضلانی و بیماریهای پوستی موثر است، اما اکثر افراد در این ارزیابیها مبتلا به درماتومیوزیت بودند. به این ترتیب، مشخص نیست که این یافتهها را میتوان برای دیگر IIMها نیز به کار برد یا خیر. به دلیل تعداد کم مطالعات، ما نتوانستیم به نتایج دیگر مداخلات اطمینان داشته باشیم. برای تصمیمگیری در مورد اینکه این درمانها مفید هستند یا خیر، انجام مطالعات بیشتری مورد نیاز است.
این شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
این خلاصه براساس شواهد موجود تا 3 فوریه 2023 تهیه شد.
مطالعه چکیده کامل
میوپاتیهای التهابی ایدیوپاتیک (idiopathic inflammatory myopathies; IIM)، اختلالات التهابی عضلات اسکلتی با واسطه خودایمنی هستند که در برخی افراد، درگیری غیرعضلانی ایجاد کرده، و موربیدیتی و مورتالیتی قابل توجهی را برجای میگذارند. درمان IIM نشاندهنده نیازی برآورده نشده است. این مرور، بهروزرسانی مروری است که پیشاز در سال 2012 منتشر شد، چراکه دادههای جدید و امیدوارکنندهای در مورد درمانهای غیرهدفمند پدیدار شدهاند.
اهداف
ارزیابی تاثیرات (مزایا و خطرات) درمانهای غیرهدفمند سرکوبکننده سیستم ایمنی (immunosuppressant) و تعدیلکننده سیستم ایمنی (immunomodulatory) در مدیریت بالینی IIM: درماتومیوزیت (dermatomyositis; DM، شامل درماتومیوزیت نوجوانان (juvenile dermatomyositis; jDM))، میوپاتی نکروزان با واسطه سیستم ایمنی (immune-mediated necrotising myopathy; IMNM)، سندرم آنتیسنتتاز (anti-synthetase syndrome; ASS)، میوزیت همپوشانی (overlap-myositis; OM)، و پلیمیوزیت (polymyositis; PM). ما همچنین میوزیت مرتبط با سرطان و آمیوپاتیک درماتومیوزیت (amyopathic dermatomyositis) را نیز در نظر گرفتیم.
روشهای جستوجو
در 3 فوریه 2023، پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبیعضلانی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov و WHO ICTRP را جستوجو کردیم. ما قصد داشتیم منابع و استنادات را بررسی کرده، و برای شناسایی مطالعات بیشتر، با متخصصان تماس بگیریم، اما منابع کافی را در اختیار نداشتیم.
معیارهای انتخاب
ما تمام کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTهایی را وارد کردیم که شامل شرکتکنندگان (بزرگسالان و کودکان) مبتلا به IIM براساس معیارهای تعریفشده بودند. ما درمانهای غیرهدفمند سرکوبکننده سیستم ایمنی و تعدیلکننده سیستم ایمنی را بهتنهایی یا به صورت ترکیبی، در مقایسه با دارونما (placebo)، عدم درمان یا دیگر درمانهای غیرهدفمند سرکوبکننده سیستم ایمنی یا تعدیلکننده سیستم ایمنی، وارد کردیم. دو پیامد اولیه، بهبودی در عملکرد یا ناتوانی و بهبودی در قدرت عضلانی در مقایسه با وضعیت بیماران در ابتدای مطالعه بودند. ترجیحا، از Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) برای ناتوانی و نمره Manual Muscle Test-8 (MMT8) (بزرگسالان یا کودکان) برای قدرت عضلانی، استفاده کردیم. پیامدهای دیگر عبارت بودند از دستیابی به تعاریف بهبودی (definitions of improvement; DOI) (گروه International Myositis Assessment and Clinical Studies (IMACS) یا نمرات کلی بهبودی (total improvement scores; TIS) جدیدتر؛ برای کودکان، دستیابی به بهبودی تعریفشده را براساس Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) گزارش کردیم، دوز تجمعی کورتیکواستروئید، تغییر در فعالیت بیماری پوستی، عوارض جانبی جدی و انصراف از ادامه درمان به دلیل اثربخش نبودن درمان یا بروز عوارض جانبی.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
ما روششناسی (methodology) استاندارد کاکرین را دنبال کردیم. برای ارزیابی خطر سوگیری (bias)، از ابزار خطر سوگیری کاکرین مبتنی بر دامنه (RoB 1) استفاده کردیم . مدل اثر ثابت (fixed-effect model) و، در صورت نیاز، مدل اثرات تصادفی (random-effects model) را برای متاآنالیز بهکار بردیم. جداول خلاصهای از یافتهها را برای هر مقایسهای که دادههای آن در دسترس بودند، ایجاد کردیم، اما مقایسههای زیر را با دارونما، عدم درمان یا مراقبت استاندارد در اولویت قرار دادیم: ایمونوگلوبولین (immunoglobulin)، آزاتیوپرین (azathioprine) و متوتروکسات (methotrexate). مقایسههای دیگر را به عنوان جداول کمکی وارد کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم.
نتایج اصلی
تعداد 16 مطالعه (789 شرکتکننده) را شناسایی کردیم. خطر سوگیری در همه مطالعات به جز یک مورد، در سطح بالا یا نامشخص بود.
ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIg)، در مقایسه با دارونما، احتمالا ناتوانی و قدرت عضلانی را در شرکتکنندگان مبتلا به IIM مقاوم بهبود میبخشد (تفاوت میانگین استانداردشده (SMD): 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.51 تا 1.21 (ناتوانی) و 0.78؛ 95% CI؛ 0.43 تا 1.13 (قدرت عضلانی)؛ 3 RCT؛ 136 شرکتکننده؛ هر دو دارای شواهد با قطعیت متوسط). براساس معیارهای کالج روماتولوژی آمریکا/لیگ مبارزه با روماتیسم اروپا (ACR/EULAR)، IVIg نسبت به دارونما، میزان پاسخ بالاتری دارد (خطر نسبی (RR): 1.80؛ 95% CI؛ 1.26 تا 2.56؛ 1 RCT؛ 95 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). IVIg در مقایسه با دارونما، نشانههای پوستی (نمره فعالیت کل Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index (CDASI) از 0 تا 100؛ نمره بالاتر یعنی وضعیت بدتر) را در افراد مبتلا به DM مقاوم بهبود میبخشد (تفاوت میانگین (MD): 8.20-؛ 95% CI؛ 11.91- تا 4.49-؛ 1 RCT؛ 95 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). ممکن است عوارض جانبی جدیتری با IVIg نسبت به دارونما رخ دهند (RR: 1.91؛ 95% CI؛ 0.50 تا 7.30؛ 2 RCT؛ 144 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، اما تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان IVIg و دارونما در موارد انصراف از درمان به دلیل اثربخش نبودن درمان یا بروز عوارض جانبی وجود دارد (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.24 تا 4.33؛ 3 RCT؛ 154 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
برای آزاتیوپرین در مقابل دارونما، یک مطالعه تاثیر اندک یا عدم تاثیر آزاتیوپرین را بر بهبود قدرت عضلانی نشان داد، اما شواهد بسیار نامطمئن بود (RR: 1.33؛ 95% CI؛ 0.43 تا 4.13؛ 1 RCT؛ 16 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). شواهد برای دوز تجمعی استروئید نیز بسیار نامطمئن بود (MD؛ 12.06 میلیگرم/کیلوگرم؛ 95% CI؛ 6.09- تا 30.21؛ 1 RCT؛ 16 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این مطالعه اولیه، IMACS DOI یا CDASI را ارزیابی نکرده و عملکرد یا ناتوانی را اندازهگیری نکرد. عوارض جانبی جدی و خروج از مطالعه به دلیل اثربخش نبودن درمان یا بروز عوارض جانبی بهطور سیستماتیک گزارش نشدند.
برای متوتروکسات، ممکن است بهبودی کم یا عدم بهبودی در عملکرد (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale از 0 تا 40، نمره بالاتر یعنی وضعیت بهتر) (MD: 1.24؛ 95% CI؛ 1.60- تا 4.08؛ 1 RCT؛ 27 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، قدرت عضلانی (مقیاس MMT از 0 تا 80، نمره بالاتر یعنی وضعیت بهتر) (MD: -5.68؛ 95% CI؛ 12.94- تا 1.58؛ 1 RCT؛ 27 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، دستیابی به IMACS DOI (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.39؛ 1 RCT؛ 27 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) در بزرگسالان مبتلا به DM یا PM دیده شود. دوز تجمعی استروئید اندازهگیری شد، اما دادهها قابل آنالیز نبودند، و تغییر در CDASI اندازهگیری نشد. در کودکانی که به تازگی به jDM مبتلا شده و تحت درمان پیشزمینه با پردنیزون هستند، ممکن است نسبت بالاتری از افراد با متوتروکسات در مقایسه با دارونما، طبق معیارهای PRINTO به حداقل بهبودی دست یابند (RR: 1.40؛ 95% CI؛ 1.01 تا 1.96؛ 1 RCT؛ 93 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). ممکن است عوارض جانبی جدی با متوتروکسات کمی بیشتر رخ دهند (RR: 1.48؛ 95% CI؛ 0.54 تا 4.07؛ 2 RCT؛ 124 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). ممکن است تعداد کمتری از بیماران به دلیل اثربخش نبودن درمان یا بروز عوارض جانبی با متوتروکسات، از ادامه درمان انصراف دهند (RR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.05؛ 3 RCT؛ 151 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
نتیجهگیریهای نویسندگان
مرور ما بهبودی در ناتوانی، قدرت عضلانی و نشانههای پوستی را پساز دریافت IVIg در افراد مبتلا به DM مقاوم به درمان نشان میدهد (برای PM، این دادهها قابل اعتماد نیستند؛ زیرگروههای دیگر در RCTها بررسی نشدهاند). بهبودهای مرتبط با IVIg در DM ممکن است از نظر بالینی معنادار باشند، اما عدم وجود حداقل تفاوتهای مهم از نظر بالینی (minimal clinically important differences; MCIDs) برای ناتوانی و قدرت عضلانی در IIM، تفسیر آن را تسهیل نمیکند. برای دیگر عوامل، تعداد کم کارآزماییها در زمینه درمانهای سرکوبکننده سیستم ایمنی و تعدیلکننده سیستم ایمنی برای تصمیمگیری در مورد مفید بودن این عوامل در IIM (به استثنای IBM)، کافی نیستند. مرور ما نیاز به انجام و گزارشدهی کارآزماییهای بالینی بیشتر را در IIM و همچنین نیاز به بررسی بیشتر MCIDها را برای معیارهای پیامد مهم در IIM نشان میدهد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
