آیا ترکیب دو داروی نیرماترلویر و ریتوناویر برای درمان یا پیشگیری از ابتلا به کووید-19 موثر است؟

پیام‌های کلیدی

نیرماترلویر/ریتوناویر (nirmatrelvir/ritonavir; ®Paxlovid) برای درمان بیماری کروناویروس 2019 (کووید-19) ارزیابی شده است.

بر اساس ارزیابی نیاز بیمار به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر وی در عرض 28 روز، نیرماترلویر/ریتوناویر ممکن است منجر به مرگ‌ومیر کمتر و بهبود وضعیت بالینی بیماران شود.

داده‌ها فقط برای افراد واکسینه‌نشده و در معرض افزایش خطر پیشرفت بیماری در دسترس است که طی پنج روز پس از شروع نشانه‌های بیماری تحت درمان قرار گرفتند.

هشت مطالعه در حال انجام را یافتیم. جست‌وجوی خود را هر ماه به‌روز خواهیم کرد.

نیرماترلویر/ریتوناویر (®Paxlovid) چیست؟

ترکیب نیرماترلویر با ریتوناویر (®Paxlovid) یک داروی جدید است که برای درمان عفونت با ویروس SARS-CoV-2 ساخته شده و هدف آن پیشگیری از ابتلا به کووید-19 شدید در افراد بدون نشانه، یا کسانی است که نشانه‌های خفیف بیماری را نشان می‌دهند. ریتوناویر اثربخشی نیرماترلویر را افزایش می‌دهد، با این حال، می‌تواند با بسیاری از داروهای دیگر تداخل داشته باشد که در این صورت، عوارض جانبی افزایش می‌یابند.

ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟

ما می‌خواستیم بدانیم که نیرماترلویر/ریتوناویر باعث کاهش مرگ‌ومیر، بیماری، و طول مدت ماندگاری عفونت در افراد مبتلا به کووید-19 می‌شود یا خیر، یا اینکه برای پیشگیری از ابتلا به این بیماری مفید است یا خیر. مطالعاتی را وارد کردیم که این دارو را با دارونما (placebo) (درمان ساختگی)، عدم-درمان، مراقبت معمول، یا هر درمان دیگری برای کووید-19 مقایسه کردند. تساوی حقوق را در درمان مورد بررسی قرار دادیم و هدف آن بود که بدانیم گروه‌های خاصی از افراد وجود دارند که نیرماترلویر/ریتوناویر برای آنها بهتر عمل می‌کند یا کمتر موثر است یا خیر. به افراد مسن، افراد آسیب‌دیده اجتماعی و مبتلا به بیماری‌های همراه، افرادی از کشورهای کم‌-درآمد و کشورهایی با درآمد پائین‌تر از متوسط، و افرادی با پیشینه‌های قومیتی و نژادی مختلف نگاه کردیم.

اثرات نیرماترلویر/ریتوناویر را در افراد مبتلا به کووید-19 در موارد زیر ارزیابی کردیم:

– تعداد افراد فوت‌شده؛

– بهتر شدن یا بدتر شدن نشانه‌های کووید-19 در بیماران؛

– کیفیت زندگی؛

– اثرات ناخواسته دارو؛

– پاک شدن ویروس از بدن.

برای مقوله پیشگیری، به دنبال ارزیابی تاثیر آن بر پیشگیری از ابتلا به عفونت کووید-19 و SARS-CoV-2 بودیم.

ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای بودیم که تجویز نیرماترلویر/ریتوناویر را برای پیشگیری یا درمان کووید-19 در انسان بررسی کردند. افراد تحت درمان با نیرماترلویر/ریتوناویر باید مبتلا به کووید-19 با تائید تست آزمایشگاهی بوده و درمان را در بیمارستان یا به صورت سرپایی دریافت می‌کردند. افرادی دریافت‌کننده نیرماترلویر/ریتوناویر به منظور پیشگیری از ابتلا به عفونت، می‌بایست در معرض خطر بالایی برای تماس با این بیماری بوده یا تماس پُر-خطر با یک بیمار تائید شده کووید-19 داشته باشند.

نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را به شواهد، بر اساس معیارهای رایج ارزیابی‌کننده میزان قابل اطمینان بودن نتایج، رتبه‌بندی کردیم.

برای همه اثرات درمان، تفاوت‌ها را با توجه به گروه‌های سنی، سطح ابتلا به بیماری‌های همراه، کشور بر اساس طبقه‌بندی بانک جهانی از کشورها بر اساس سطح درآمد، و قومیت بیماران بررسی کردیم.

ما به چه نتایجی رسیدیم؟

یک مطالعه را با 2246 شرکت‌کننده یافتیم که نیرماترلویر/ریتوناویر را در مقایسه با دارونما برای درمان کووید-19 در بیماران سرپایی ارزیابی کرد. شرکت‌کنندگان وارد شده واکسینه نشده بودند، سابقه ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 تائید شده را نداشتند، از شروع نشانه‌های بیماری پیش از آغاز درمان بیش از پنج روز نگذشته بود، و به دلیل ابتلا به یک بیماری همراه یا عامل خطر مانند سیگار کشیدن فعلی، در معرض خطر بالای پیشرفت بیماری به سمت شدید شدن نشانه‌ها قرار داشتند.

هم‌چنین هشت مطالعه در حال انجام را پیدا کردیم که هنوز کامل نشده‌اند.

نتایج اصلی

درمان بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19

برای جمعیت خاصی از بیماران پُر-خطر و واکسینه‌نشده، نیرماترلویر/ریتوناویر ممکن است؛

- منجر به مرگ‌ومیر کمتر بیماران شود؛ و

- به بهبود وضعیت بیماران بر اساس نیاز آنها به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ آنها در عرض 28 روز، بی‌انجامد؛

- حوادث ناخواسته جدی را کاهش دهد.

برای جمعیت خاصی از بیماران در معرض خطر بالا و واکسینه‌نشده، نیرماترلویر/ریتوناویر احتمالا:

- تاثیر کمی بر بروز عوارض جانبی دارد؛

- هرگونه عوارض جانبی مرتبط با درمان (عمدتا اختلال چشایی و اسهال) را افزایش می‌دهد؛

- احتمال قطع داروی مورد مطالعه را به دلیل بروز عوارض جانبی کاهش می‌دهد.

جنبه‌های تساوی حقوق در درمان

اکثر شرکت‌کنندگان در این مطالعه جوان‌تر از 65 سال، از نژاد سفیدپوست و از کشورهایی با سطح درآمد بالاتر از متوسط یا بالا بودند. تفاوتی در اثربخشی درمان بین شرکت‌کنندگان جوان و مسن وجود نداشت. تاثیر مثبتی از درمان در همه گروه‌های قومیتی دیده شد، که برای افرادی با نژاد سفید واضح‌تر بود، اما تعداد شرکت‌کنندگان از دیگر گروه‌های قومیتی اندک بودند. هیچ زیر-گروهی برای سطوح مختلف بیماری‌های همراه و طبقه‌بندی کشورها توسط بانک جهانی بر اساس سطح درآمد گزارش نشد.

هیچ زیر-گروهی برای دیگر پیامدها به دست نیامد.

محدودیت‌های شواهد چه هستند؟

اعتماد ما به شواهد در سطح پائین تا متوسط است، زیرا فقط توانستیم یک مطالعه را وارد کنیم و برخی رویدادها، مانند مرگ‌ومیر یا عوارض جانبی جدی، به صورت نادر رخ دادند. این مطالعه همه پیامدهای مورد نظر را، مانند کیفیت زندگی و برطرف شدن نشانه‌ها، گزارش نکرد و جمعیت بسیار خاصی را از افراد واکسینه‌نشده و در معرض خطر بالای پیشرفت به سمت کووید-19 شدید وارد کرد.

این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟

شواهد تا 11 جولای 2022 به‌روز است.

با توجه به رویکرد پویای این مرور، جست‌وجوی خود را هر ماه به‌روز خواهیم کرد. نتایج جست‌وجو و مطالعات مرتبط جدید را در دسترس عموم قرار خواهیم داد.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

بر اساس شواهدی با قطعیت پائین از یک کارآزمایی که شرکت‌کنندگان واکسینه‌نشده مبتلا به کووید-19 را بدون سابقه قبلی عفونت و در معرض خطر بالا و با شروع نشانه‌های بیماری کمتر از پنج روز از زمان ورود به مطالعه بررسی کرد، درمان با نیرماترلویر/ریتوناویر خطر مورتالیتی به هر علتی و بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهد. شواهدی با قطعیت پائین تا متوسط وجود دارد که تجویز نیرماترلویر/ریتوناویر در افرادی بدون دریافت درمان‌های قبلی یا بدون دریافت درمان هم‌زمان با داروهایی از جمله داروهایی که به شدت به CYP3A4 وابسته هستند، بی‌خطر است.

با توجه به جنبه‌های تساوی حقوق در درمان، به جز قومیت، هیچ تفاوتی در اندازه تاثیرگذاری و جهت تاثیر درمان شناسایی نشد.

هیچ شواهدی در مورد مصرف نیرماترلویر/ریتوناویر برای درمان بیماران بستری در بیمارستان مبتلا به کووید-19 و پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 در دسترس نیست.

ما به‌طور مداوم جست‌وجوی خود را به روز کرده و نتایج آن را در OSF در دسترس همگان قرار خواهیم داد.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

هدف از درمان با نیرماترلویر/ریتوناویر (nirmatrelvir/ritonavir; Paxlovid) خوراکی پیشگیری از ابتلا به کووید-19 شدید در افراد بدون علامت یا بیمارانی است که در ابتدای دوره بیماری نشانه‌های خفیف را نشان می‌دهند، در نتیجه به کاهش بستری شدن در بیمارستان و مرگ‌ومیر بیمار می‌انجامد. به دلیل تازگی این ترکیب درمانی، در حال حاضر نتایج مطالعات منتشر شده کمی درباره آن وجود دارد. بررسی این موضوع الزامی است که مصرف دارو برای کدام اندیکاسیون‌ها و چه جمعیتی از بیماران مناسب است.

اهداف: 

ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف نیرماترلویر/ریتوناویر (®Paxlovid) به علاوه استاندارد مراقبت در مقایسه با استاندارد مراقبت با یا بدون دارونما (placebo)، یا هر مداخله دیگری برای درمان کووید-19 و برای پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2.

بررسی جنبه‌های تساوی حقوق در درمان در آنالیزهای زیر-گروه.

به‌روز ماندن با مجموعه شواهد در حال تحول و تکامل با استفاده از رویکرد مرور سیستماتیک پویا (living systematic review; LSR) و در دسترس قرار دادن مطالعات مرتبط جدید برای خوانندگان در فواصل زمانی انتشار نسخه‌های به‌روز شده از این مرور.

روش‌های جست‌وجو: 

پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 در کاکرین، Scopus، و منابع علمی جهانی کووید-19 سازمان جهانی بهداشت (WHO) را در بانک اطلاعاتی بیماری کروناویروس جست‌وجو کردیم، تا مطالعات کامل‌شده و در حال انجام را بدون اعمال محدودیت‌های زبانی شناسایی کرده و آنها را تا 11 جولای 2022 تجمیع کنیم.

این مطالعه یک LSR است. جست‌وجوهای خود را ماهانه به‌روز خواهیم کرد و در پلت‌فرم چارچوب علمی باز (open science framework; OSF) در دسترس عموم قرار خواهند گرفت.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به مقایسه نیرماترلویر/ریتوناویر به علاوه استاندارد مراقبت، با استاندارد مراقبت با یا بدون دارونما، یا هر مداخله دیگری برای درمان افراد مبتلا به کووید-19 تائید شده، صرف‌نظر از شدت بیماری یا وضعیت درمان، و به منظور پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2، پرداختند.

همه مطالعات را برای یکپارچگی تحقیق غربالگری کردیم. مطالعات در صورتی واجد شرایط نبودند که پس گرفته شده بودند (retracted)، یا به صورت آینده‌نگر ثبت نشده بودند، از جمله تائیدیه مناسب اخلاق را نداشتند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

از متدولوژی استاندارد کاکرین پیروی کرده و از ابزار risk of bias 2 کاکرین استفاده کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای پیامدهای زیر ارزیابی کردیم: 1. درمان بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19 خفیف؛ 2. درمان بیماران بستری مبتلا به کووید-19 با شدت متوسط تا شدید: مورتالیتی، بدتر شدن یا بهبود وضعیت بالینی، عوارض جانبی (جدی)، کیفیت زندگی، و پاک شدن ویروس از بدن؛ 3. پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 در پروفیلاکسی پس از مواجهه (post-exposure prophylaxis; PEP)؛ 4. سناریوهای پروفیلاکسی پیش از مواجهه (pre-exposure prophylaxis; PrEP): ابتلا به عفونت SARS-CoV-2، پیشرفت نشانه‌های کووید-19، عوارض جانبی (جدی)، مورتالیتی، بستری شدن در بیمارستان، و کیفیت زندگی.

نابرابری در درمان را با تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه برای افراد مسن، افراد آسیب‌دیده اجتماعی با بیماری‌های همراه، جمعیت‌هایی از LIC و LMIC، و افرادی را با پیشینه‌های قومیتی و نژادی مختلف بررسی کردیم.

نتایج اصلی: 

از 11 جولای 2022، یک RCT را با 2246 شرکت‌کننده مبتلا به کووید-19 علامت‌دار خفیف در بخش‌های سرپایی وارد کردیم که نیرماترلویر/ریتوناویر را به علاوه استاندارد مراقبت در مقابل استاندارد مراقبت همراه با دارونما مقایسه کرد. شرکت‌کنندگان کارآزمایی واکسینه نشده بودند، بدون عفونت SARS-CoV-2 تائید شده قبلی بودند، در زمان تصادفی‌سازی از شروع نشانه‌های بیماری آنها بیش از پنج روز نگذشته بود، و در معرض خطر بالایی برای پیشرفت بیماری قرار داشتند. درمان‌های ممنوعه قبلی یا هم‌زمان شامل مصرف داروهایی به شدت وابسته به CYP3A4 برای پاک‌سازی ویروس و القاء‌کننده‌های CYP3A4 بودند.

هشت مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم.

نیرماترلویر/ریتوناویر در درمان کووید-19 در بیماران سرپایی و مبتلا به بیماری بدون علامت یا خفیف

برای جمعیت خاصی از بیماران پُر-خطر و واکسینه نشده، درمان با نیرماترلویر/ریتوناویر به علاوه مراقبت استاندارد در مقایسه با مراقبت استاندارد به همراه دارونما، ممکن است مورتالیتی به هر علتی را در 28 روز کاهش دهد (خطر نسبی (RR): 0.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.00 تا 0.68؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ تخمین اثر مطلق درمان: 11 مورد مرگ‌ومیر در هر 1000 نفری که دارونما دریافت می‌کنند در مقایسه با 0 مورد مرگ‌ومیر در هر 1000 نفری که با نیرماترلویر/ریتوناویر درمان می‌شوند؛ شواهدی با قطعیت پائین)، و بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر در عرض 28 روز (RR: 0.13؛ 95% CI؛ 0.07 تا 0.27؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ تخمین اثر مطلق درمان: 61 مورد بستری در بیمارستان یا مرگ‌ومیر به ازای هر 1000 نفر دریافت‌کننده دارونما در مقایسه با هشت مورد بستری در بیمارستان یا مرگ‌ومیر به ازای هر 1000 نفر دریافت‌کننده نیرماترلویر/ریتوناویر؛ شواهد با قطعیت پائین).

نیرماترلویر/ریتوناویر به علاوه استاندارد مراقبت در مقایسه با استاندارد مراقبت و دارونما ممکن است عوارض جانبی جدی را در طول دوره مطالعه کاهش دهد (RR: 0.24؛ 95% CI؛ 0.15 تا 0.41؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). نیرماترلویر/ریتوناویر به علاوه استاندارد مراقبت در مقایسه با مراقبت استاندارد به همراه دارونما احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بروز عوارض جانبی مرتبط با درمان داشته (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.10؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و ممکن است عوارض جانبی مرتبط با درمان را، مانند از دست دادن حس چشایی (dysgeusia) و اسهال در طول دوره مطالعه، افزایش دهند (RR: 2.06؛ 95% CI؛ 1.44 تا 2.95؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). نیرماترلویر/ریتوناویر به علاوه استاندارد مراقبت در مقایسه با استاندارد مراقبت و دارونما ممکن است احتمال قطع داروی مورد مطالعه را به دلیل بروز عوارض جانبی کاهش دهد (RR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.80؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).

هیچ مطالعه‌ای برای بررسی بهبود وضعیت بالینی، کیفیت زندگی، و پاک‌سازی ویروس شناسایی نشد.

تجزیه‌وتحلیل‌های زیر-گروه برای تساوی حقوق در درمان

اکثر شرکت‌کنندگان در مطالعه جوان‌تر از 65 سال (87.1%: از جمعیت تعدیل‌شده برای قصد درمان (modified intention to treat; mITT1) با 2085 شرکت‌کننده)، از نژاد سفیدپوست (71.5%)، و از UMICها یا HICها (92.1% از مراکز مطالعه) بودند. داده‌های مربوط به بیماری‌های همراه ناکافی بودند.

پیامد «بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر» از نظر تساوی حقوق در درمان مورد بررسی قرار گرفت: سن (< 65 سال در مقابل 65 سال ≥) و قومیت (آسیایی در مقابل سیاه در مقابل سفید در مقابل دیگران). تفاوتی در QoL بین زیر-گروه‌های درمانی دیده نشد. تاثیرات درمانی به نفع درمان با نیرماترلویر/ریتوناویر برای جمعیت سفیدپوست تمام شد. تخمین تاثیرات مداخله درمانی در دیگر گروه‌های قومیتی شامل خط عدم-تاثیر (RR = 1) بود. هیچ زیر-گروهی برای وضعیت بیماری‌های همراه و طبقه‌بندی بانک جهانی از کشورها بر اساس سطح درآمد آنها گزارش نشد. هیچ زیر-گروهی برای دیگر پیامدها به دست نیامد.

نیرماترلویر/ریتوناویر در درمان کووید-19 در بیماران بستری و مبتلا به بیماری با شدت متوسط تا شدید

هیچ مطالعه‌ای در دسترس نیست.

نیرماترلویر/ریتوناویر برای پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 (PrEP و PEP)

هیچ مطالعه‌ای در دسترس نیست.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری