پیام‌های کلیدی
نیرماترلویر/ریتوناویر (nirmatrelvir/ritonavir) (Paxlovid) برای درمان بیماری کروناویروس 2019 (کووید-19) ارزیابی می‌شود.
نیرماترلویر/ریتوناویر ممکن است منجر به کمتر شدن موارد مرگ‌ومیر و بهبود وضعیت بیمار شود، که بر اساس نیاز به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ در عرض 28 روز برای بیماران سرپایی واکسینه‌نشده و در معرض افزایش خطر پیشرفت بیماری که طی پنج روز از شروع نشانه‌ها تحت درمان قرار گرفتند، ارزیابی شد.
ما در مورد اثربخشی نیرماترلویر/ریتوناویر در بیماران بستری بسیار نامطمئن هستیم.
دو مطالعه را به دلیل وجود نگرانی در مورد یکپارچگی پژوهش حذف کردیم. تعداد 13 مطالعه در حال انجام را پیدا کردیم.
نیرماترلویر/ریتوناویر چیست؟
ترکیب نیرماترلویر با ریتوناویر یک داروی جدید است که برای درمان عفونت با ویروس SARS-CoV-2 ساخته شده و هدف آن پیشگیری از ابتلا به کووید-19 شدید در افراد بدون نشانه بیماری، یا کسانی است که نشانه‌های خفیف بیماری را نشان می‌دهند. ریتوناویر اثربخشی نیرماترلویر را افزایش می‌دهد، با این حال، می‌تواند با بسیاری از داروهای دیگر تداخل داشته باشد، که در این صورت، عوارض جانبی افزایش می‌یابند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که نیرماترلویر/ریتوناویر باعث کاهش موارد مرگ‌ومیر، بیماری، و طول مدت ماندگاری عفونت در افراد مبتلا به کووید-19 می‌شود، یا اینکه برای پیشگیری از ابتلا به این بیماری مفید است یا خیر. مطالعاتی را وارد کردیم که این دارو را با دارونما (placebo) (درمان ساختگی)، عدم درمان، مراقبت معمول، یا هر درمان دیگری برای کووید-19 مقایسه کردند. تساوی حقوق را در درمان مورد بررسی قرار داده و هدف آن بود که بدانیم گروه‌های خاصی از افراد وجود دارند که نیرماترلویر/ریتوناویر برای آنها بهتر عمل کند یا کمتر موثر باشد. افراد مسن، افراد آسیب‌دیده اجتماعی و مبتلا به بیماری‌های همراه، افرادی از کشورهای کم‌درآمد و کشورهایی با درآمد پائین تا پائین-متوسط، و افرادی با پیشینه‌های قومیتی و نژادی مختلف را بررسی کردیم.
تاثیرات مصرف نیرماترلویر/ریتوناویر را در افراد مبتلا به کووید-19 با توجه به جنبه‌های زیر ارزیابی کردیم:
– تعداد افراد فوت‌شده؛
– بهتر شدن یا بدتر شدن نشانه‌های کووید-19 در بیماران؛
– کیفیت زندگی؛
- عوارض جانبی دارو؛
– پاک شدن ویروس از بدن.
برای پیشگیری، به دنبال ارزیابی تاثیر آن بر پیشگیری از ابتلا به عفونت کووید-19 و SARS-CoV-2 بودیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به جست‌وجوی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (مطالعات بالینی که افراد به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند) پرداختیم که مصرف نیرماترلویر/ریتوناویر را برای پیشگیری یا درمان کووید-19 بررسی کردند. افراد تحت درمان با نیرماترلویر/ریتوناویر می‌بایست مبتلا به کووید-19 با تائید آزمایشگاهی بوده و درمان را در بیمارستان یا به صورت سرپایی دریافت می‌کردند. افراد دریافت‌کننده نیرماترلویر/ریتوناویر به منظور پیشگیری از ابتلا به عفونت، می‌بایست در معرض خطر بالایی برای تماس با این بیماری بوده یا تماس پرخطر با یک بیمار مبتلا به کووید-19 تائید شده داشتند.
نتایج این مطالعات را خلاصه کرده و اطمینان خود را به شواهد، بر اساس معیارهای رایج ارزیابی‌کننده میزان قابل اطمینان بودن نتایج، رتبه‌بندی کردیم.
تفاوت‌ها را با توجه به گروه‌های سنی، سطح ابتلا به بیماری‌های همراه، کشور بر اساس طبقه‌بندی بانک جهانی از کشورها بر اساس سطح درآمد، و قومیت بیماران بررسی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
دو مطالعه را با 2510 شرکت‌کننده پیدا کردیم که مصرف نیرماترلویر/ریتوناویر را در مقایسه با دارونما یا استاندارد مراقبت برای درمان کووید-19 در افرادی بدون عفونت قبلی SARS-CoV-2 تایید شده و در معرض افزایش خطر پیشرفت بیماری به سمت بیماری شدید ناشی از وجود یک بیماری همزمان یا یک عامل خطر مانند سیگار کشیدن فعلی، بررسی کردند. بیماران سرپایی در طول موج دلتا (Delta wave) وارد شدند، واکسینه نشده بودند، و نشانه‌های بیماری تا پنج روز پیش از شروع درمان، آغاز شده بود. بیماران بستری در طول موج اومیکرون (Omicron wave) وارد شدند، عمدتا واکسینه نشده بودند، و شدت بیماری در آنها خفیف تا متوسط بودند.
تعداد 13 مطالعه در حال انجام را یافتیم که هنوز تکمیل نشده‌اند، و سه مطالعه در حال حاضر در انتظار طبقه‌بندی هستند.
نتایج اصلی
درمان بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19
برای جمعیت خاصی از بیماران پرخطر و واکسینه‌نشده، نیرماترلویر/ریتوناویر ممکن است:
- منجر به مرگ‌ومیر کمتر بیماران شود؛
- به بهبود وضعیت بیماران، بر اساس نیاز آنها به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ آنها در عرض 28 روز، بی‌انجامد؛
- حوادث ناخواسته جدی را کاهش دهد.
برای جمعیت خاصی از بیماران در معرض خطر بالا و واکسینه‌نشده، نیرماترلویر/ریتوناویر احتمالا:
- تاثیر کمی بر بروز عوارض جانبی دارد؛
- هرگونه عوارض جانبی مرتبط با درمان (عمدتا اختلال چشایی و اسهال) را افزایش می‌دهد؛
- احتمال قطع داروی مورد مطالعه را به دلیل بروز عوارض جانبی کاهش می‌دهد.
جنبه‌های تساوی حقوق بیماران در درمان
اکثر شرکت‌کنندگان در مطالعه جوان‌تر از 65 سال و از نژاد سفیدپوست بودند. تفاوتی در اثربخشی درمان میان شرکت‌کنندگان جوان‌تر و مسنتر و شرکت‌کنندگان از گروه‌های قومی مختلف وجود نداشت. هیچ زیرگروهی برای سطوح مختلف بیماری‌های همراه و طبقه‌بندی کشورها توسط بانک جهانی بر اساس سطح درآمد گزارش نشد.
درمان بیماران بستری مبتلا به کووید-19
ما مطمئن نیستیم که برای جمعیت خاصی از بیماران پرخطر و در معرض ابتلا به بیماری خفیف تا متوسط، مصرف نیرماترلویر/ریتوناویر منجر به موارد زیر شود:
- مرگ‌ومیر کمتر بیماران؛ و
– افزایش پاک شدن ویروس از بدن.
جنبه‌های تساوی حقوق بیماران در درمان
اغلب شرکت‌کنندگان بیشتر از 65 سال سن داشتند. تفاوتی در اثربخشی درمان میان شرکت‌کنندگان جوان و مسن وجود نداشت. هیچ زیرگروهی برای سطوح مختلف بیماری‌های همراه، نژاد یا قومیت، و طبقه‌بندی کشورها توسط بانک جهانی بر اساس سطح درآمد گزارش نشد.
هیچ زیرگروهی برای دیگر پیامدها به دست نیامد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اعتماد ما به شواهد برای بیماران سرپایی کم تا متوسط و برای بیماران بستری بسیار پائین است. این مطالعات همه پیامدهای مورد نظر را، مانند کیفیت زندگی و برطرف شدن نشانه‌ها، گزارش نکرده و جمعیت بسیار خاصی را از بیماران در معرض خطر بالای پیشرفت به سمت کووید-19 شدید وارد کرد.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 15 می 2023 به‌روز است.
با توجه به رویکرد پویای این مرور، جست‌وجوی خود را هر دو ماه به‌روز خواهیم کرد. نتایج جست‌وجو و مطالعات مرتبط جدید را در دسترس عموم قرار خواهیم داد.
شواهدی با قطعیت پائین حاکی از آن است که درمان با نیرماترلویر/ریتوناویر، خطر بروز مورتالیتی به هر علتی و بستری در بیمارستان یا مرگ‌ومیر را در بیماران سرپایی پرخطر و واکسینه‌نشده مبتلا به کووید-19 از نوع واریانت دلتا SARS-CoV-2 کاهش می‌دهد. شواهدی با قطعیت پائین تا متوسط در مورد بی‌خطری مصرف نیرماترلویر/ریتوناویر وجود دارد.
شواهدی با قطعیت بسیار پائین در مورد تاثیرات نیرماترلویر/ریتوناویر بر مورتالیتی به هر علتی و پاک‌سازی ویروسی در بیماران بستری مبتلا به کووید-19 با شدت خفیف تا متوسط و عمدتا واکسینه‌نشده مبتلا به نوع اومیکرون از SARS-CoV-2 وجود دارد. اطلاعات ناکافی و متناقض مانع از ارزیابی پیامدهای بی‌خطری مصرف این دارو می‌شوند.
از نظر جنبه‌های تساوی حقوق در درمان، هیچ تفاوت قابل اعتمادی در اندازه تاثیرگذاری (effect size) و جهت تاثیر درمان شناسایی نشد، به جز برای قومیت.
شواهدی وجود ندارد که از استفاده از نیرماترلویر/ریتوناویر در پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 حمایت کند.
ما به‌طور مداوم جست‌وجوی خود را به‌روز کرده و نتایج جست‌وجو را در پلتفرم OSF در دسترس قرار می‌دهیم.
هدف از درمان با نیرماترلویر/ریتوناویر (nirmatrelvir/ritonavir; Paxlovid) خوراکی پیشگیری از ابتلا به کووید-19 (COVID-19) شدید در افراد بدون علامت یا بیمارانی است که در ابتدای دوره بیماری نشانه‌های خفیف را نشان می‌دهند، در نتیجه به کاهش موارد بستری در بیمارستان و مرگ‌ومیر بیمار می‌انجامد. بررسی این موضوع الزامی است که مصرف دارو برای کدام اندیکاسیون‌ها و چه جمعیتی از بیماران مناسب است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف نیرماترلویر/ریتوناویر به علاوه استاندارد مراقبت (standard of care; SoC) در مقایسه با SoC همراه با یا بدون دارونما (placebo)، یا هر مداخله دیگری در درمان کووید-19 یا پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2.
بررسی جنبه‌های تساوی حقوق (equity) در درمان در آنالیزهای زیرگروه.
به‌روز ماندن با مجموعه شواهد در حال تکامل با استفاده از رویکرد مرور سیستماتیک پویا (living systematic review; LSR) و در دسترس قرار دادن مطالعات مرتبط جدید برای خوانندگان در فواصل زمانی انتشار نسخه‌های به‌روز شده از این مرور.
پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 در کاکرین، Scopus، و بانک اطلاعاتی پژوهشی کووید-19 در سازمان جهانی بهداشت (WHO) را جست‌وجو کردیم، تا مطالعات کامل‌شده و در حال انجام را بدون اعمال محدودیت در زبان نگارش مقاله شناسایی کرده و آنها را تا 15 می 2023 تجمیع کنیم.
این مطالعه یک LSR است. جست‌وجوهای خود را هر دو ماه به‌روز خواهیم کرد و در پلتفرم چارچوب علمی باز (open science framework; OSF) در دسترس عموم قرار خواهیم داد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به مقایسه نیرماترلویر/ریتوناویر به علاوه SoC با SoC با یا بدون دارونما، یا هر مداخله دیگری برای درمان افراد مبتلا به کووید-19 تائید شده، صرف‌نظر از شدت بیماری یا وضعیت درمان، و به منظور پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2، پرداختند.
همه مطالعات را برای یکپارچگی تحقیق غربالگری کردیم. مطالعات در صورتی واجد شرایط نبودند که پس گرفته شده بودند (retracted)، یا به صورت آینده‌نگر ثبت نشده بودند، از جمله اینکه تائیدیه مناسب اخلاق را نداشتند.
از روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین پیروی کرده و ابزار risk of bias 2 کاکرین را به کار گرفتیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای پیامدهای زیر ارزیابی کردیم: 1. درمان بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19 خفیف؛ 2. درمان بیماران بستری مبتلا به کووید-19 با شدت متوسط تا شدید: مورتالیتی، بدتر شدن یا بهبودی در وضعیت بالینی، عوارض جانبی (جدی)، کیفیت زندگی، و پاک شدن ویروس از بدن؛ 3. پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 در سناریوهای پروفیلاکسی پس از مواجهه (postexposure prophylaxis; PEP)؛ و 4. پروفیلاکسی پیش از مواجهه (preexposure prophylaxis; PrEP): ابتلا به عفونت SARS-CoV-2، پیشرفت نشانه‌های کووید-19، عوارض جانبی (جدی)، مورتالیتی، بستری شدن در بیمارستان، و کیفیت زندگی.
نابرابری در درمان را با آنالیز زیرگروه برای افراد مسن، افراد آسیب‌دیده از نظر اجتماعی و مبتلا به بیماری‌های همراه، جمعیت‌هایی از کشورهایی با سطح درآمد پائین و پائین تا متوسط، و افرادی با پیشینه‌های قومیتی و نژادی مختلف را بررسی کردیم.
از 15 می 2023، دو RCT را با 2510 شرکت‌کننده مبتلا به نشانه‌های خفیف و خفیف تا متوسط کووید-19 در بخش‌های سرپایی و بستری وارد کردیم که نیرماترلویر/ریتوناویر را همراه با SoC در مقابل SoC همراه با دارونما یا بدون آن مقایسه کردند. همه شرکت‌کنندگان در کارآزمایی بدون عفونت SARS-CoV-2 تایید شده قبلی و در معرض خطر بالای پیشرفت به سمت بیماری شدید بودند. تصادفی‌سازی همزمان با موج دلتا (Delta wave) برای بیماران سرپایی و موج اومیکرون (Omicron wave) برای بیماران بستری انجام شد. شرکت‌کنندگان سرپایی و 73% از بیماران بستری، واکسینه نشده بودند. شروع نشانه‌های بیماری در بیماران سرپایی بیش از پنج روز پیش از انجام تصادفی‌سازی بیماران نبوده، و ورود درمان‌های قبلی یا همزمان از جمله داروهایی که به شدت به CYP3A4 وابسته بودند، مجاز نبودند.
دو مطالعه را به دلیل وجود نگرانی در مورد یکپارچگی پژوهش حذف کردیم. تعداد 13 مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم. سه مطالعه، در حال حاضر، در انتظار طبقه‌بندی هستند.
نیرماترلویر/ریتوناویر در درمان بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19 بدون علامت یا خفیف
نیرماترلویر/ریتوناویر همراه با SoC در مقایسه با SoC به علاوه دارونما ممکن است مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) را در 28 روز (خطر نسبی (RR): 0.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.00 تا 0.68؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) و بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر طی 28 روز (RR: 0.13؛ 95% CI؛ 0.07 تا 0.27؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) را کاهش دهد.
نیرماترلویر/ریتوناویر به علاوه SoC در مقایسه با SoC و دارونما ممکن است عوارض جانبی جدی را در طول دوره مطالعه کاهش دهد (RR: 0.24؛ 95% CI؛ 0.15 تا 0.41؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). نیرماترلویر/ریتوناویر به علاوه SoC در مقایسه با SoC به همراه دارونما احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بروز عوارض جانبی مرتبط با درمان داشته (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.10؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و ممکن است عوارض جانبی مرتبط با درمان را، مانند از دست دادن حس چشایی (dysgeusia) و اسهال در طول دوره مطالعه، افزایش دهند (RR: 2.06؛ 95% CI؛ 1.44 تا 2.95؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). نیرماترلویر/ریتوناویر به علاوه SoC در مقایسه با SoC به همراه دارونما ممکن است احتمال قطع داروی مورد مطالعه را به دلیل بروز عوارض جانبی کاهش دهد (RR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.80؛ 1 مطالعه، 2224 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هیچ مطالعه‌ای بهبودی در وضعیت بالینی، کیفیت زندگی، یا پاک‌سازی ویروس را گزارش نکرد.
نیرماترلویر/ریتوناویر در درمان بیماران بستری و مبتلا به کووید-19 با شدت متوسط تا شدید
ما مطمئن نیستیم که مصرف نیرماترلویر/ریتوناویر همراه با SoC در مقایسه با SoC، مورتالیتی به هر علتی را در 28 روز کاهش داده (RR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.21 تا 1.86؛ 1 مطالعه، 264 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، یا پاک‌سازی ویروس را در هفت روز (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.58؛ 1 مطالعه، 264 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و 14 روز (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.20؛ 1 مطالعه، 264 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین) افزایش دهد.
هیچ مطالعه‌ای بهبودی در یا بدتر شدن وضعیت بالینی و کیفیت زندگی را گزارش نکرد. به دلیل اطلاعات ناکافی و متناقض، داده‌هایی را برای پیامدهای بی‌خطری مصرف دارو وارد نکردیم.
آنالیزهای زیرگروه برای بررسی تساوی حقوق در درمان
برای بیماران سرپایی، پیامد «پذیرش در بیمارستان یا وقوع مرگ» به منظور بررسی تساوی حقوق در دریافت درمان از نظر سن (کمتر از 65 سال در مقابل 65 سال یا بیشتر) و قومیت مورد بررسی قرار گرفت. هیچ تفاوت زیرگروه از نظر سن یا قومیت وجود نداشت.
برای بیماران بستری، پیامد «مورتالیتی به هر علتی» به منظور بررسی تساوی حقوق در دریافت درمان از نظر سن (65 سال یا کمتر در مقابل بیشتر از 65 سال) بررسی شد. تفاوتی میان زیرگروه‌های سنی بیماران دیده نشد.
هیچ زیرگروه دیگری مربوط به تساوی حقوق در دریافت درمان گزارش نشد، و هیچ زیرگروهی برای دیگر پیامدها به دست نیامد.
نیرماترلویر/ریتوناویر برای پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 (PrEP و PEP)
هیچ مطالعه‌ای در دسترس نیست.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.