ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ملانوم پوستی (cutaneous melanoma) شکل بسیار تهاجمی سرطان پوست است. این وضعیت اگر در مراحل پیشرفته تشخیص داده شود، عموما کشنده است. درمان زودهنگام ممکن است امکان برداشتن تومور را با جراحی و بهبود شانس بقای طولانی‌مدت را فراهم کند. درمان نئوادجوانت نوعی درمان دارویی است که پیش از جراحی انجام می‌شود تا اندازه تومور را کاهش دهد و برداشتن آن آسان‌تر شود، و عوارض جراحی و خطر گسترش بیماری کاهش یابد. انواع جدیدی از داروها، ایمونوتراپی‌ها و درمان‌های هدفمند ایجاد شده‌اند که ممکن است برای استفاده از نئوادجوانت موثر باشند.
ما می‌خواستیم بدانیم که درمان نئوادجوانت برای مرحله III یا IV ملانوم به بیماران کمک می‌کند عمر طولانی‌تری داشته باشند یا خیر، هم‌چنین می‌خواستیم تاثیرات نامطلوب (ناخواسته) درمان نئوادجوانت و مراقبت‌های معمول را با هم مقایسه کنیم.
چه کاری را انجام دادیم؟
متون علمی پزشکی را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای جست‌وجو کردیم که انواع خاصی از درمان‌ها را برای سرطان پوست ملانوم مقایسه کردند. انواع درمان عبارت بودند از:
- درمان‌های هدفمند - مانند دابرافنیب (dabrafenib) و ترامتینیب (trametinib)؛
- ایمونوتراپی - مانند ایپیلیموماب (ipilimumab) و نیوولوماب (nivolumab).
- شیمی‌درمانی - مانند داکاربازین (dacarbazine) و تموزولوماید (temozolomide).
- درمان‌های موضعی - مانند ایمیکوئیمود (imiquimod)؛
- پرتودرمانی.
هر دو درمان تک دارویی و ترکیبی را در نظر گرفتیم. نتایج حاصل از این مطالعات را با در نظر گرفتن تفاوت‌های بین مطالعات، توصیف و مقایسه کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
هشت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را که شامل 402 بزرگسال بودند، شناسایی کردیم. اکثر افراد مبتلا به ملانوم مرحله III بوده و در بیمارستان تحت درمان قرار گرفتند. اکثر مطالعات از ایمونوتراپی یا درمان‌های هدفمند استفاده کرده، و این موارد را با جراحی، با یا بدون درمان کمکی (درمان پس از جراحی برای برداشتن تومور، و کاهش خطر بازگشت تومور)، مقایسه کردند. هیچ مطالعه‌ای تاثیر درمان را بر کیفیت زندگی را در نظر نگرفت، بیشتر مطالعات نرخ پاسخ تومور را پس از درمان‌های مختلف مقایسه نکردند.
ما مطمئن نیستیم که درمان نئوادجوانت در مقایسه با عدم استفاده از آن به افراد کمک می‌کند تا عمر طولانی‌تری داشته باشند. ممکن است منجر به عوارض جانبی بیشتری شود، ما مطمئن نیستیم که زمان سپری شده تا بازگشت تومور را افزایش می‌دهد یا خیر.
ما مطمئن نیستیم که درمان هدفمند نئوادجوانت با دبرافنیب و ترامتینیب در مقایسه با عدم درمان نئوادجوانت به افراد کمک می‌کند تا طولانی‌تر زندگی کنند یا اینکه می‌تواند زمان لازم را تا بازگشت تومور افزایش دهد یا خیر. این مطالعه پیامدهای بی‌خطری (safety) را با هر یک از درمان‌ها مقایسه نکرد.
ما مطمئن نیستیم که ایمونوتراپی نئوادجوانت با تالیموژن لاهرپارپوک (talimogene laherparepvec; T-VEC) در مقایسه با عدم درمان نئوادجوانت به افراد کمک می‌کند تا عمر طولانی‌تری داشته باشند. این درمان ممکن است منجر به عوارض جانبی بیشتری شود. ما مطمئن نیستیم که زمان سپری شده تا بازگشت تومور را افزایش می‌دهد یا خیر.
هیچ داده‌ای گزارش نشد در مورد اینکه ایمونوتراپی نئوادجوانت با ایپیلیموماب و نیوولوماب ترکیبی در مقایسه با ایپیلیموماب و نیوولوماب ترکیبی ادجوانت یا کمکی (درمانی که فقط پس از جراحی انجام می‌شود) به افراد کمک می‌کند تا طولانی‌تر زندگی کنند. احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ بروز عوارض جانبی وجود دارد. در مورد اینکه ایمونوتراپی نئوادجوانت با ترکیب ایپیلیموماب و نیوولوماب زمان لازم را تا بازگشت تومور افزایش می‌دهد یا خیر، هیچ داده‌ای گزارش نشد.
ترکیب نئوادجوانت ایپیلیموماب و نیوولوماب در مقایسه با نیوولوماب نئوادجوانت احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در طول عمر افراد ایجاد می‌کند. این مداخله ممکن است نرخ بروز عوارض جانبی را افزایش دهد، اما اعتماد ما به شواهد بسیار پائین است. شایان ذکر است که این کارآزمایی زودهنگام متوقف شد زیرا بیماران در بازوی نیوولوماب نئوادجوانت ممکن است به دلیل پیشرفت بیماری و هم‌چنین به دلیل نرخ بالای عوارض جانبی مرتبط با درمان در بازوی درمان ترکیبی نتوانند تحت جراحی قرار گیرند. درمان ترکیبی ممکن است به نرخ بالاتر پاسخ تومور منجر شود، اما اعتماد ما به شواهد بسیار پائین است. زمان لازم تا بازگشت تومور ممکن است متفاوت نباشد.
در مورد اینکه ایمونوتراپی نئوادجوانت با ترکیب ایپیلیموماب و نیوولوماب در مقایسه با درمان متوالی نئوادجوانت با ایپیلیموماب و نیوولوماب به افراد کمک می‌کند طولانی‌تر زندگی کنند، هیچ داده‌ای در دسترس نیست. در مقایسه با درمان متوالی احتمالا منجر به عوارض جانبی کمتری شده و ممکن است به نرخ بالای پاسخ تومور بی‌انجامد. بازوی درمان متوالی کارآزمایی جذب بیماران را به دلیل بروز بالای AEهای شدید متوقف کرد. داده‌های مربوط به زمان لازم تا بازگشت تومور گردآوری نشد.
در مورد اینکه نئوادجوانت با دوز بالای اینترفرون به اضافه شیمی‌درمانی، در مقایسه با شیمی‌درمانی نئوادجوانت، می‌تواند به افراد کمک کند تا عمر طولانی‌تری داشته باشند، زمان سپری شده را تا عود مجدد تومور افزایش دهد، عوارض جانبی را کاهش داده یا کیفیت زندگی را تحت تاثیر قرار دهد، هیچ داده‌ای گزارش نشد. این درمان می‌تواند تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر نرخ پاسخ تومور بر جای بگذارد.
این یافته‌ها چه معنایی دارند؟
ما مطمئن نیستیم که درمان نئوادجوانت مرحله III یا IV ملانوم به افراد کمک می‌کند تا عمر طولانی‌تری داشته یا زمان بیشتری پیش از عود بیماری داشته باشند. هم‌چنین در مورد اینکه مزایای درمان نئوادجوانت نسبت به خطر بروز عوارض جانبی بیشتر است یا خیر، نامطمئن هستیم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا آگوست 2021 به‌روز است.
ما مطمئن نیستیم که درمان نئوادجوانت در مقایسه با عدم استفاده از آن، OS یا TTR را افزایش می‌دهد یا خیر، این درمان ممکن است با نرخ اندکی بالاتر از AEها همراه باشد. شواهد کافی برای حمایت از استفاده از درمان نئوادجوانت در عملکرد بالینی وجود ندارد. اولویت‌های پژوهش شامل ایجاد مجموعه‌ای از پیامد اصلی برای کارآزمایی‌های نئوادجوانتی است که از قدرت کافی برخوردار باشند، با اعتبارسنجی پاسخ‌های پاتولوژیکی و رادیولوژیکی به عنوان نقاط پایانی (endpoint) میانی، برای بررسی مزایای نسبی درمان نئوادجوانت در مقایسه با درمان کمکی با ایمونوتراپی یا درمان‌های هدفمند.
ملانوم پوستی (cutaneous melanoma) یکی از تهاجمی‌ترین سرطان‌های پوست است. درمان نئوادجوانت (neoadjuvant) نوعی درمان القایی است که برای کوچک کردن تومور سرطانی پیش از درمان اصلی (معمولا جراحی) انجام می‌شود. هدف آن بهبود بقا و پیامدهای جراحی است. این مرور متون علمی مربوط به استفاده از درمان نئوادجوانت را برای ملانوم پوستی مرحله III و IV به‌طور سیستماتیک ارزیابی می‌کند.
ارزیابی تاثیرات درمان نئوادجوانت در بزرگسالان مبتلا به ملانوم مرحله III یا IV طبق ویرایش هفتم سیستم مرحلهبندی کمیته مشترک سرطان آمریکا (American Joint Committee on Cancer; AJCC).
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا 10 آگوست 2021 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS و چهار پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها؛ همراه با بررسی منابع، و با نویسندگان مطالعه برای شناسایی مطالعات بیشتر تماس گرفتیم. هم‌چنین مجموعه مقالات کنفرانس‌های خاص را از سال 2016 تا 2020 به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با مشارکت افراد مبتلا به ملانوم مرحله III و IV برای گنجاندن در مرور واجد شرایط بودند که به مقایسه استراتژی‌های درمان نئوادجوانت (استفاده از درمان‌های هدفمند، ایمونوتراپی، پرتودرمانی، درمان‌های موضعی یا شیمی‌درمانی) با هر یک از این عوامل یا استاندارد مراقبتی (standard of care; SOC) فعلی پرداختند.
از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از بقای کلی (overall survival; OS) و عوارض جانبی (adverse effects; AEs). پیامدهای ثانویه عبارت بودند از زمان سپری شده تا عود (time to recurrence; TTR)، کیفیت زندگی (quality of life; QOL)، و نرخ کلی پاسخ (overall response rate; ORR) برای ارزیابی قطعیت شواهد از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) استفاده کردیم.
هشت RCT را که شامل 402 شرکت‌کننده بودند، وارد کردیم. مطالعات، بزرگسالان، عمدتا مبتلا به ملانوم مرحله III، را ثبت‌نام کرده و ایمونوتراپی، شیمی‌درمانی یا درمان‌های هدفمند را بررسی کرده و این موارد را با اکسیزیون جراحی با یا بدون درمان ادجوانت مقایسه کردند. مدت زمان پیگیری و رژیم‌های درمانی متفاوت بودند، که همراه با وجود ناهمگونی در جمعیت و تعاریف نقاط پایانی (endpoint)، از انجام متاآنالیز همه مطالعات شناسایی‌شده جلوگیری کرد. یک متاآنالیز را شامل سه مطالعه انجام دادیم.
در رابطه با اینکه درمان نئوادجوانت در مقایسه با عدم استفاده از آن، OS را افزایش می‌دهد یا خیر، بسیار نامطمئن هستیم (نسبت خطر (HR): 0.43؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.15 تا 1.21؛ 2 مطالعه، 171 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). درمان نئوادجوانت ممکن است نرخ AEها را افزایش دهد، اما شواهد بسیار نامطمئن است (26% در برابر 16%، خطر نسبی (RR): 1.58؛ 95% CI؛ 0.97 تا 2.55؛ 2 مطالعه، 162 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). در مورد اینکه درمان نئوادجوانت TTR را افزایش می‌دهد یا خیر، بسیار نامطمئن هستیم (HR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.22 تا 1.17؛ 2 مطالعه، 171 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). مطالعات ORR را به عنوان یک پیامد مقایسه‌ای گزارش نکرده یا داده‌های QOL را اندازه‌گیری نکردند.
درباره اینکه درمان هدفمند نئوادجوانت با دبرافنیب (dabrafenib) و ترامتینیب (trametinib) در مقایسه با جراحی باعث افزایش OS (HR: 0.28؛ 95% CI؛ 0.03 تا 2.25؛ 1 مطالعه، 21 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) یا TTR (HR: 0.02؛ 95% CI؛ 0.00 تا 0.22؛ 1 مطالعه، 21 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) می‌شود یا خیر، بسیار نامطمئن هستیم. این مطالعه نرخ‌های مقایسه‌ای AEها و پاسخ کلی را گزارش نداده و QOL را اندازه‌گیری نکرد.
در رابطه با اینکه ایمونوتراپی نئوادجوانت با تالیموژن لاهرپارپوک (talimogene laherparepvec) در مقایسه با عدم درمان نئوادجوانت، OS را افزایش می‌دهد یا خیر، بسیار نامطمئن هستیم (HR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.15 تا 1.64؛ 1 مطالعه، 150 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این درمان ممکن است نرخ بالای AEها را در پی داشته باشد، اما شواهد بسیار نامطمئن است (16.5% در برابر 5.8%؛ RR: 2.84؛ 95% CI؛ 0.96 تا 8.37؛ 1 مطالعه، 142 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). در مورد اینکه مداخله مذکور TTR را افزایش می‌دهد یا خیر، بسیار نامطمئن هستیم (HR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.31 تا 1.79؛ 1 مطالعه، 150 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این مطالعه ORRهای مقایسه‌ای را گزارش نداد یا QOL را اندازه‌گیری نکرد.
در مقایسه ایمونوتراپی نئوادجوانت (ترکیب ایپیلیموماب و نیوولوماب) با ترکیبی از ایپیلیموماب (ipilimumab) و نیوولوماب (nivolumab) به عنوان درمان کمکی، OS گزارش نشد. ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین این درمان‌ها از نظر نرخ AEها وجود داشته باشد (9%؛ RR: 1.0؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.34؛ 1 مطالعه، 20 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). این مطالعه ORRهای مقایسه‌ای را گزارش نداد یا TTR و QOL را اندازه‌گیری نکرد.
ایمونوتراپی نئوادجوانت (ترکیب ایپیلیموماب و نیوولوماب) در مقایسه با نئوادجوانت تک درمانی (monotherapy) نیوولوماب احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS می‌شود (P = 0.18؛ 1 مطالعه، 23 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). این مداخله ممکن است نرخ AEها را افزایش دهد، اما قطعیت این شواهد بسیار پائین است (72.8% در برابر 8.3%؛ RR: 8.73؛ 95% CI؛ 1.29 تا 59؛ 1 مطالعه، 23 شرکت‌کننده)؛ این کارآزمایی به دلیل مشاهده پیشرفت بیماری و پیشگیری از رزکسیون جراحی در بازوی تک درمانی و نرخ بالای AEهای مرتبط با درمان در بازوی ترکیبی، زود متوقف شد. درمان ترکیبی نئوادجوانت ممکن است منجر به ORR بالاتری شود، اما شواهد بسیار نامطمئن است (72.8% در برابر 25%؛ RR: 2.91؛ 95% CI؛ 1.02 تا 8.27؛ 1 مطالعه، 23 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این درمان می‌تواند منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در TTR شود (P = 0.19؛ 1 مطالعه، 23 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). مطالعه مذکور QOL را اندازه‌گیری نکرد.
OS برای مقایسه ایمونوتراپی نئوادجوانت (ترکیب ایپیلیموماب و نیوولوماب) در مقابل ایمونوتراپی متوالی نئوادجوانت (ایپیلیموماب سپس نیوولوماب)، گزارش نشد. فقط AEهای درجه 3 تا 4 مربوط به ایمنی گزارش شد؛ موارد کمتری با درمان ترکیبی گزارش شدند، و بازوی درمان متوالی به دلیل بروز بالای AEهای شدید زودهنگام بسته شد. ترکیب نئوادجوانت احتمالا منجر به ORR بالاتری در مقایسه با درمان متوالی نئوادجوانت می‌شود (60.1% در برابر 42.3%؛ RR: 1.42؛ 95% CI؛ 0.87 تا 2.32؛ 1 مطالعه، 86 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). مطالعه مذکور TTR و QOL را اندازه‌گیری نکرد.
هیچ داده‌ای در مورد OS؛ AEها، TTR، یا QOL برای مقایسه اینترفرون نئوادجوانت (HDI) به همراه شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی نئوادجوانت گزارش نشد. HDI نئوادجوانت به همراه شیمی‌درمانی ممکن است منجر به تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر ORR شود، اما شواهد بسیار نامطمئن است (33% در برابر 22%؛ RR: 1.75؛ 95% CI؛ 0.62 تا 4.95؛ 1 مطالعه، 36 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.