¿Cuáles son los beneficios y los riesgos del tratamiento neoadyuvante (tratamiento farmacológico previo a la cirugía para extirpar un tumor) del melanoma, un tipo de cáncer de piel?

¿Qué se quería averiguar?

El melanoma cutáneo es una forma muy agresiva de cáncer de piel. Suele ser mortal si se detecta en una fase avanzada. Un tratamiento precoz puede permitir la extirpación quirúrgica del tumor y una mayor probabilidad de supervivencia a largo plazo. El tratamiento neoadyuvante es un tratamiento farmacológico administrado antes de la cirugía, para reducir el tamaño del tumor de modo que sea más fácil extirparlo, reducir las complicaciones de la cirugía y reducir el riesgo de extensión de la enfermedad. Se han desarrollado nuevos tipos de medicamentos, inmunoterapias y tratamientos dirigidos, que podrían ser eficaces para el uso neoadyuvante.

Se quería averiguar si el tratamiento neoadyuvante del melanoma en estadio III o IV ayuda a las personas a vivir más tiempo, y comparar los efectos adversos (no deseados) con el tratamiento neoadyuvante y la atención habitual.

¿Qué se hizo?

Se buscó en la literatura médica los ensayos controlados aleatorizados que compararan ciertos tipos de tratamientos para el cáncer de piel de melanoma. Los tipos de tratamiento incluidos son:

- tratamientos dirigidos, como dabrafenib y trametinib;

- inmunoterapias, como ipilimumab y nivolumab;

- quimioterapia, como la dacarbazina y la temozolomida;

- tratamientos tópicos, como el imiquimod;

- radioterapia.

Se consideraron tanto los tratamientos con un único medicamento como los tratamientos combinados. Se describieron y compararon los resultados de estos estudios, teniendo en cuenta las diferencias entre ellos.

¿Qué se encontró?

Se identificaron ocho ensayos controlados aleatorizados que incluyeron 402 adultos. La mayoría de las personas tenían un melanoma en estadio III y fueron tratadas en el hospital. La mayoría de los estudios utilizaron inmunoterapias o tratamientos dirigidos, y los compararon con la cirugía, con o sin tratamiento adyuvante (tratamiento administrado después de la cirugía para extirpar el tumor, con el fin de reducir el riesgo de que el tumor reaparezca). Ningún estudio consideró el impacto del tratamiento en la calidad de vida, y la mayoría de los estudios no compararon las tasas de respuesta tumoral tras diferentes tratamientos.

No está claro si el tratamiento neoadyuvante ayuda a las personas a vivir más tiempo en comparación con ningún tratamiento neoadyuvante. Podría dar lugar a más episodios adversos y no está claro si aumenta el tiempo hasta la recidiva del tumor.

No está claro si el tratamiento neoadyuvante dirigido con dabrafenib y trametinib ayuda a las personas a vivir más tiempo, en comparación con ningún tratamiento neoadyuvante, ni si podría aumentar el tiempo hasta la recidiva del tumor. El estudio no comparó los desenlaces de seguridad con cada tratamiento.

No se sabe con certeza si la inmunoterapia neoadyuvante con talimogén laherparepvec (T-VEC) ayuda a las personas a vivir más tiempo en comparación con ningún tratamiento neoadyuvante. También podría provocar más episodios adversos. No se sabe si aumenta el tiempo hasta que el tumor reaparece.

No se proporcionaron datos sobre si la inmunoterapia neoadyuvante con ipilimumab y nivolumab combinados ayuda a las personas a vivir más tiempo, en comparación con la adyuvante (tratamiento administrado solo después de la cirugía) con ipilimumab y nivolumab combinados. Podría haber poca o ninguna diferencia en la tasa de episodios adversos. No se proporcionaron datos sobre si la inmunoterapia neoadyuvante con ipilimumab y nivolumab combinados aumenta el tiempo hasta la recidiva del tumor.

La combinación neoadyuvante de ipilimumab y nivolumab probablemente dé lugar a poca o ninguna diferencia en el tiempo de vida, en comparación con nivolumab neoadyuvante. Podría aumentar la tasa de episodios adversos, pero la confianza en la evidencia es muy baja. Cabe destacar que este ensayo se interrumpió antes de tiempo, ya que los pacientes del grupo de nivolumab neoadyuvante podrían no recibir cirugía debido a la progresión de la enfermedad y también debido a una alta tasa de episodios adversos relacionados con el tratamiento en el grupo de tratamiento combinado. El tratamiento combinado podría dar lugar a mayores tasas de respuesta tumoral, pero la confianza en la evidencia es muy baja. El tiempo hasta la recidiva del tumor podría no ser diferente.

No se dispuso de datos sobre si la inmunoterapia neoadyuvante con ipilimumab y nivolumab combinados ayuda a las personas a vivir más tiempo, en comparación con el tratamiento neoadyuvante secuencial con ipilimumab y nivolumab. Es probable que se produzcan menos episodios adversos en comparación con el tratamiento secuencial, y podría dar lugar a mayores tasas de respuesta tumoral. El grupo de tratamiento secuencial del ensayo dejó de reclutar pacientes debido a una alta incidencia de EA graves. No se recogieron datos sobre el tiempo transcurrido hasta la recidiva del tumor.

No se aportaron datos sobre si el interferón neoadyuvante a dosis altas más quimioterapia, en comparación con la quimioterapia neoadyuvante, podría ayudar a las personas a vivir más tiempo, aumentar el tiempo necesario para que el tumor reaparezca, reducir los episodios adversos o influir en la calidad de vida. Podría tener poco o ningún efecto sobre las tasas de respuesta tumoral.

¿Qué significa esto?

No se sabe con certeza si el tratamiento neoadyuvante del melanoma en estadio III o IV ayudará a las personas a vivir más tiempo o a disponer de más tiempo antes de que la enfermedad reaparezca. Tampoco se sabe con certeza si los beneficios del tratamiento neoadyuvante compensan los riesgos de episodios adversos.

¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?

La evidencia está actualizada hasta agosto de 2021.

Conclusiones de los autores: 

No está claro si el tratamiento neoadyuvante aumenta la SG o el TTR en comparación con ningún tratamiento neoadyuvante, y podría estar asociado con una tasa ligeramente superior de EA. No hay evidencia suficiente que respalde el uso del tratamiento neoadyuvante en la práctica clínica. Entre las prioridades de la investigación se incluye el desarrollo de un conjunto básico de desenlaces para los ensayos de tratamiento neoadyuvante que tengan un poder estadístico suficiente, con la validación de las respuestas anatomopatológicas y radiológicas como criterios de valoración intermedios, para investigar los efectos beneficiosos relativos del tratamiento neoadyuvante en comparación con el tratamiento adyuvante con inmunoterapias o tratamientos dirigidos.

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Antecedentes: 

El melanoma cutáneo es uno de los cánceres de piel más agresivos. El tratamiento neoadyuvante es una forma de terapia de inducción, que se administra para reducir el tamaño de un tumor maligno antes del tratamiento principal (habitualmente cirugía). El objetivo es mejorar la supervivencia y los desenlaces quirúrgicos. Esta revisión evalúa de forma sistemática la bibliografía que investiga el uso del tratamiento neoadyuvante para el melanoma cutáneo en estadio III y IV.

Objetivos: 

Evaluar los efectos del tratamiento neoadyuvante en adultos con melanoma en estadio III o estadio IV según la séptima edición del sistema de estadiaje del American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta el 10 de agosto de 2021 inclusive: Registro especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin), CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS y cuatro registros de ensayos, junto con la verificación de las referencias y el contacto con los autores de los estudios para identificar estudios adicionales. También se han realizado búsquedas manuales en resúmenes de congresos concretos desde 2016 hasta 2020 inclusive.

Criterios de selección: 

Fueron elegibles para inclusión los ensayos controlados aleatorizados (ECA) de personas con melanoma en estadios III y IV, que compararan estrategias de tratamiento neoadyuvante (mediante tratamientos dirigidos, inmunoterapias, radioterapia, tratamientos tópicos o quimioterapia) con cualquiera de estos agentes o el estándar de atención actual.

Obtención y análisis de los datos: 

Se utilizaron los métodos estándar de Cochrane. Los desenlaces principales fueron la supervivencia general (SG) y los efectos adversos (EA). Los desenlaces secundarios incluyeron el tiempo transcurrido hasta la recidiva (TTR), la calidad de vida (CdV) y la tasa de respuesta general (TRG). Se utilizó el método GRADE para evaluar la certeza de la evidencia.

Resultados principales: 

Se incluyeron ocho ECA con 402 participantes. Los estudios reclutaron adultos, en su mayoría con melanoma en estadio III, investigaron inmunoterapias, quimioterapia o tratamientos dirigidos, y los compararon con la escisión quirúrgica con o sin tratamiento adyuvante. La duración del seguimiento y los tratamientos variaron, lo que, combinado con la heterogeneidad en la población y las definiciones de los desenlaces, impidió el metanálisis de todos los estudios identificados. Se realizó un metanálisis que incluyó tres estudios.

No se sabe con certeza si el tratamiento neoadyuvante aumenta la SG en comparación con ningún tratamiento neoadyuvante (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,43; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,15 a 1,21; dos estudios, 171 participantes; evidencia de certeza muy baja). El tratamiento neoadyuvante podría aumentar la tasa de EA, pero la evidencia es muy incierta (26% versus 16%, razón de riesgos [RR] 1,58; IC del 95%: 0,97 a 2,55; dos estudios, 162 participantes; evidencia de certeza muy baja). No se sabe con certeza si el tratamiento neoadyuvante aumenta el TTR (CRI 0,51; IC del 95%: 0,22 a 1,17; dos estudios, 171 participantes; evidencia de certeza muy baja). Los estudios no informaron acerca de la TRG como un desenlace comparativo ni midieron los datos de la CdV.

No se sabe con certeza si el tratamiento neoadyuvante dirigido con dabrafenib y trametinib aumenta la SG (CRI 0,28; IC del 95%: 0,03 a 2,25; un estudio, 21 participantes; evidencia de certeza muy baja) o el TTR (CRI 0,02; IC del 95%: 0,00 a 0,22; un estudio, 21 participantes; evidencia de certeza muy baja) en comparación con la cirugía. El estudio no informó sobre las tasas comparativas de EA ni respuesta general, y no midió la CdV.

No se sabe con certeza si la inmunoterapia neoadyuvante con talimogén laherparepvec aumenta la SG en comparación con ningún tratamiento neoadyuvante (CRI 0,49; IC del 95%: 0,15 a 1,64; un estudio, 150 participantes, evidencia de certeza muy baja). Podría tener una mayor tasa de EA, pero la evidencia es muy incierta (16,5% versus 5,8%, RR 2,84; IC del 95%: 0,96 a 8,37; un estudio, 142 participantes; evidencia de certeza muy baja). No está claro que aumente el TTR (CRI 0,75; IC del 95%: 0,31 a 1,79; un estudio, 150 participantes; evidencia de certeza muy baja). El estudio no informó acerca de las TRG comparativas ni midió la CdV.

No se informó la SG de la inmunoterapia neoadyuvante (combinación de ipilimumab y nivolumab) en comparación con la combinación de ipilimumab y nivolumab como tratamiento adyuvante. Podría haber poca o ninguna diferencia en la tasa de EA entre estos tratamientos (9%, RR 1,0; IC del 95%: 0,75 a 1,34; un estudio, 20 participantes; evidencia de certeza baja). El estudio no informó acerca de las TRG comparativas ni midió el TTR ni la CdV.

Es probable que la inmunoterapia neoadyuvante (ipilimumab y nivolumab combinados) dé lugar a poca o ninguna diferencia en la SG en comparación con la monoterapia neoadyuvante con nivolumab (p = 0,18; un estudio, 23 participantes; evidencia de certeza moderada). Podría aumentar la tasa de EA, pero la certeza de esta evidencia es muy baja (72,8% versus 8,3%, RR 8,73; IC del 95%: 1,29 a 59; un estudio, 23 participantes); este ensayo se interrumpió pronto debido a la observación de progresión de la enfermedad que impedía la resección quirúrgica en el grupo de monoterapia y a la alta tasa de EA relacionados con el tratamiento en el grupo de combinación. El tratamiento combinado neoadyuvante podría dar lugar a una mayor TRG, pero la evidencia es muy incierta (72,8% versus 25%, RR 2,91; IC del 95%: 1,02 a 8,27; un estudio, 23 participantes; evidencia de certeza muy baja). Es probable que dé lugar a poca o ninguna diferencia en el TTR (p = 0,19; un estudio, 23 participantes; evidencia de certeza baja). El estudio no midió la calidad de vida.

No se informó sobre la SG de la inmunoterapia neoadyuvante (ipilimumab y nivolumab combinados) en comparación con la inmunoterapia neoadyuvante secuencial (ipilimumab y luego nivolumab). Solo se notificaron EA de grado 3 a 4 relacionados con la inmunidad; se notificaron menos con el tratamiento combinado, y el grupo de tratamiento secuencial se cerró prematuramente debido a una alta incidencia de EA graves. Es probable que la combinación neoadyuvante produzca una mayor TRG en comparación con el tratamiento neoadyuvante secuencial (60,1% versus 42,3%, RR 1,42; IC del 95%: 0,87 a 2,32; un estudio, 86 participantes; evidencia de certeza baja). El estudio no midió el TTR ni la CdV.

No se proporcionaron datos sobre la SG, los EA, el TTR ni la CdV para la comparación de interferón (en dosis alta; IDA) neoadyuvante más quimioterapia versus quimioterapia neoadyuvante. El IDA neoadyuvante más quimioterapia podría tener poco o ningún efecto sobre la TRG, pero la evidencia es muy incierta (33% versus 22%, RR 1,75; IC del 95%: 0,62 a 4,95; un estudio, 36 participantes; evidencia de certeza muy baja).

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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