پیشینه
افراد مبتلا به زوال عقل (دمانس) غالبا دچار اختلالات خواب می‌شوند. این وضعیت می‌تواند شامل کاهش خواب شبانه، بیدار شدن مکرر، سرگردانی در شب، و خواب زیاد در طول روز باشد.
این رفتارها استرس زیادی را برای مراقبین ایجاد می‌کنند، و ممکن است منجر به پذیرش زودتر افراد مبتلا به زوال عقل در مراکز مراقبتی شود. همچنین مدیریت آنها برای مراقبان در خانه دشوار است.
ابتدا باید روش‌های غیردارویی برای درمان امتحان شوند، با این حال، این رویکردها ممکن است کمکی نکنند و اغلب از داروها استفاده می‌شود. از آنجا که منشأ مشکلات خواب می‌تواند ناشی از تغییرات ایجاد شده در مغز در اثر زوال عقل باشد، مشخص نیست که قرص‌های طبیعی خواب برای افراد مبتلا به زوال عقل موثر هستند یا خیر، و نگرانی‌هایی وجود دارد که این داروها می‌توانند عوارض جانبی (آسیب‌ها) قابل توجهی را ایجاد کنند.
هدف این مطالعه مروری
در این مرور به‌روز شده کاکرین، سعی کردیم مزایا و مضرات مشترک هر دارویی را که برای درمان مشکلات خواب در افراد مبتلا به زوال عقل استفاده می‌شود، شناسایی کنیم.
هدف این مطالعه مروری
تا فوریه 2020، به دنبال کارآزمایی‌هایی با طراحی خوب بودیم که هر داروی مورد استفاده را برای درمان مشکلات خواب در افراد مبتلا به زوال عقل، با داروی جعلی (دارونما (placebo)) مقایسه کرده باشند. ما با هیاتی از مراقبان مشورت کردیم تا به ما کمک کنند مهم‌ترین پیامدها را در کارآزمایی‌ها شناسایی کنیم.
نه کارآزمایی (649 شرکت‌کننده) را یافتیم که چهار نوع دارو را بررسی کردند: ملاتونین (melatonin) (پنج کارآزمایی)، ترازودون (trazodone) (یک کارآزمایی)، راملتئون (ramelteon) (یک کارآزمایی)، و آنتاگونیست‌های اورکسین (orexin) (دو کارآزمایی). شرکت‌کنندگان در همه کارآزمایی‌ها به دلیل ابتلا به بیماری آلزایمر، دچار زوال عقل بودند. کارآزمایی راملتئون، یک کارآزمایی ملاتونین و هر دو کارآزمایی آنتاگونیست اورکسین از بودجه صنعت تأمین مالی شدند. به‌طور کلی، شواهد از کیفیت متوسط یا پائینی برخوردار بودند، به این معنی که تحقیقات بیشتر احتمالا بر نتایج تأثیر می‌گذارد.
شرکت‌کنندگان در کارآزمایی ترازودون و بیشتر کسانی که در کارآزمایی‌های ملاتونین حضور داشتند، مبتلا به زوال عقل متوسط تا شدید بودند، در حالی که کسانی که در کارآزمایی‌های آنتاگونیست راملتئون و اورکسین وارد شدند، دارای زوال عقل خفیف تا متوسط بودند.
پنج کارآزمایی ملاتونین شامل 253 شرکت‌کننده بودند. ما هیچ شواهدی را پیدا نکردیم که مصرف ملاتونین در افراد مبتلا به زوال عقل ناشی از بیماری آلزایمر، منجر به بهبود مشکلات خواب در آنها می‌شود. کارآزمایی راملتئون 74 شرکت‌کننده داشت. اطلاعات محدود موجود، هیچ شواهدی را در مورد بهتر بودن راملتئون نسبت به دارونما ارائه نداد. هیچ آسیب جدی ناشی از تجویز هر دو دارو مشاهده نشد.
کارآزمایی ترازودون فقط 30 شرکت‌کننده داشت. این مطالعه نشان داد که دوز پائین داروی ضد-افسردگی آرام‌بخش ترازودون، 50 میلی‌گرم، که هر شب به مدت دو هفته داده شود، ممکن است کل زمان صرف شده را در خواب شبانه افزایش دهد (به طور متوسط 43 دقیقه بیشتر در کارآزمایی) و می‌تواند باعث بهبود کارایی خواب شود (درصد زمان خوابیدن در رختخواب). این دارو همچنین ممکن است بعد از اولین خواب، شب‌بیداری را اندکی کاهش دهد، اما نمی‌توانیم در مورد این تاثیر مطمئن باشیم. ترازودون تعداد دفعات بیدار شدن شرکت‌کنندگان را در شب کاهش نداد. هیچ موردی از عوارض جانبی جدی گزارش نشدند.
دو کارآزمایی آنتاگونیست اورکسین، 323 شرکت‌کننده داشت. ما شواهدی را یافتیم که نشان می‌دهد آنتاگونیست اورکسین احتمالا تاثیرات مفیدی بر خواب دارد. به‌طور متوسط، شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی‌ها 28 دقیقه بیشتر در طول شب خوابیدند و پس از اولین مرحله به خواب رفتن، 15 دقیقه کمتر را با بیداری گذراندند. همچنین افزایش اندکی در کارایی خواب وجود داشت، اما هیچ شواهدی حاکی از تأثیر بر تعداد دفعات بیدار شدن شرکت‌کنندگان در دست نبود. عوارض جانبی در شرکتکنندگانی که دارو را مصرف کردند، بیشتر از کسانی نبود که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند.
به نظر نمی‌رسد داروهایی که اثرات مفیدی روی خواب دارند، مهارت‌های تفکری شرکت‌کنندگان را بدتر کنند، اما این کارآزمایی‌ها به ارزیابی کیفیت زندگی شرکت‌کنندگان نپرداختند، یا هیچ یک از پیامدهای مراقبان را با جزئیات بررسی نکردند.
محدودیت‌های مطالعه مروری
اگرچه به دنبال این محدودیت‌ها بودیم، نتوانستیم هیچ کارآزمایی‌ای دیگری را در مورد داروهای خواب‌آور پیدا کنیم که معمولا برای افراد مبتلا به زوال عقل تجویز می‌شود. همه شرکت‌کنندگان به دلیل بیماری آلزایمر دچار زوال عقل بودند، اگرچه مشکلات خواب در سایر اشکال زوال عقل نیز شایع است. هیچ کارآزمایی‌ای ارزیابی نکرد که شرکت‌کنندگان چه مدت را بدون وقفه در وضعیت خواب گذراندند، که پیامدی با اولویت بالا برای پانل مراقبان ما به شمار می‌آید. فقط چهار کارآزمایی عوارض جانبی را به‌طور سیستماتیک اندازه‌گیری کردند.
نتیجه گرفتیم که خلاءهای مهمی در شواهد و مدارک مورد نیاز برای هدایت تصمیمات مربوط به تجویز داروها در مدیریت درمانی مشکلات خواب در زوال عقل، وجود دارد. کارآزمایی‌های بیش‌تری برای آگاه کردن متخصصان سلامت در این زمینه، مورد نیاز است. ضروری است که کارآزمایی‌ها به ارزیابی دقیق عوارض جانبی بپردازند.
کمبود قطعی شواهد برای هدایت تصمیمات در مورد درمان دارویی مشکلات خواب در دمانس وجود داشت. به ویژه، ما هیچ RCTای را در مورد بسیاری از داروهایی که به‌طور گسترده تجویز می‌شوند، از جمله داروهای خواب‌آور بنزودیازپین و غیر-بنزودیازپین پیدا نکردیم، اگرچه عدم اطمینان قابل توجهی در مورد تعادل منافع و خطرات این روش‌های درمانی رایج وجود دارد. ما هیچ شواهدی را در مورد تاثیرات مفید ملاتونین (تا 10 میلی‌گرم) یا آگونیست گیرنده ملاتونین پیدا نکردیم. شواهدی از برخی اثرات مفید درمان با ترازودون و آنتاگونیست‌های اورکسین بر پیامدهای خواب به دست آمد و هیچ شواهدی از تاثیرات مضر آنها در این کارآزمایی‌های کوچک دیده نشد، اگرچه انجام کارآزمایی‌های بزرگتر در طیف وسیع‌تری از شرکت‌کنندگان، برای دستیابی به نتیجه‌گیری قطعی‌تر، لازم است. ارزیابی سیستماتیک عوارض جانبی در کارآزمایی‌های آینده ضروری است.
اختلالات خواب، از جمله کاهش مدت زمان خواب شبانه، تکه‌تکه شدن خواب، سرگردانی شبانه، و خواب‌آلودگی در طول روز، از مشکلات بالینی رایج در دمانس (زوال عقل) است و با دیسترس قابل توجه فرد مراقب، افزایش هزینه‌های مراقبت‌های سلامت و وضعیت نگهداری در یک موسسه مراقبتی همراه است. اگرچه مداخلات غیر-دارویی به عنوان اولین رویکرد برای مدیریت این مشکلات توصیه می‌شود، درمان دارویی اغلب مورد جست‌وجو و استفاده قرار می‌گیرد. با این حال، عدم اطمینان قابل توجهی در مورد اثربخشی و عوارض جانبی داروهای مختلف خواب‌آور در این جمعیت آسیب‌پذیر از نظر بالینی وجود دارد.
ارزیابی اثرات، از جمله عوارض جانبی رایج، از هر نوع درمان دارویی در مقابل دارونما (placebo) برای مدیریت درمانی اختلالات خواب در افراد مبتلا به دمانس.
ما، در 19 فوریه 2020، ALOIS (www.medicine.ox.ac.uk/alois)، پایگاه ثبت تخصصی گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین را، با استفاده از اصطلاحات: خواب (sleep)، بی‌خوابی (insomnia)، ریتم شبانه‌روزی (circadian)، پُرخوابی (hypersomnia)، پاراسومنیا یا اختلال خواب (parasomnia)، خواب‌آلودگی (somnolence)، استراحت-فعالیت (rest-activity)، و غروب خورشید (sundowning)، جست‌وجو کردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که یک دارو را با دارونما مقایسه کردند، و هدف اصلی آنها، بهبود خواب در افراد مبتلا به دمانس بود که در ابتدای ورود به مطالعه، اختلال مشخص خواب داشتند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌های مربوط به طراحی مطالعه، خطر سوگیری (bias)، و نتایج را استخراج کردند. ما از تفاوت میانگین (MD) یا خطر نسبی (RR) با 95% فاصله اطمینان (CI) آنها به عنوان معیارهای اثر درمان استفاده کرده، و در جایی که امکان‌پذیر بود، با استفاده از یک مدل اثر ثابت نتایج را سنتز کردیم. پیامدهای کلیدی که باید در جداول خلاصه ما گنجانده می‌شدند، با کمک گروهی از مراقبان انتخاب شدند. ما از روش‌های درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای رتبه‌بندی قطعیت شواهد استفاده کردیم.
ما نه RCT واجد شرایط را پیدا کردیم که موارد زیر را بررسی کردند: ملاتونین (melatonin) (پنج مطالعه، n = 222، اما فقط دو مورد از آنها داده‌های مناسبی را برای پیامدهای اولیه خواب داشتند که برای متاآنالیز مناسب بودند)، ضد-افسردگی آرام‌بخش ترازودون (trazodone) (یک مطالعه، n = 30)، آگونیست گیرنده ملاتونین راملتئون (ramelteon) (یک مطالعه، n = 74، هیچ یک از آنها داوری همتا (peer-review) نشده بودند)، و آنتاگونیست‌های اورکسین (orexin) سوورکسانت (suvorexant) و لمبركسانت (lemborexant) (دو مطالعه، n = 323).
شرکت‌کنندگان در مطالعه ترازودون و اکثر شرکت‌کنندگان در مطالعات ملاتونین، به دلیل بیماری آلزایمر (Alzheimer's disease; AD) مبتلا به زوال عقل متوسط تا شدید بودند؛ بیمارانی که در مطالعه راملتئون و مطالعات آنتاگونیست اورکسین وارد شدند، AD خفیف تا متوسط داشتند. شرکت‌کنندگان در ابتدای مطالعه، انواع مختلفی را از مشکلات خواب نشان دادند. پیامدهای اولیه خواب با استفاده از روش خط نگاری (actigraphy) یا پلی‌سومنوگرافی (polysomnography) اندازه‌گیری شدند. در یک مطالعه، درمان ملاتونین با نور درمانی ترکیب شد. فقط چهار مطالعه عوارض جانبی را به‌طور سیستماتیک ارزیابی کردند. ما دو مطالعه را با خطر پائین سوگیری در نظر گرفتیم.
شواهدی را با قطعیت پائین یافتیم که دوزهای ملاتونین تا 10 میلی‌گرم، تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر پیامد مهم خواب طی هشت تا 10 هفته در افراد مبتلا به AD و اختلالات خواب دارد. ما توانستیم داده‌ها را برای دو پیامد اولیه خواب سنتز کنیم: زمان کل خواب شبانه (total nocturnal sleep time; TNST) (MD؛ 10.68 دقیقه؛ 95% CI؛ 16.22- تا 37.59؛ 2 مطالعه، n = 184)، و نسبت خواب روزانه به شبانه (MD: -0.13؛ 95% CI؛ 0.29- تا 0.03؛ 2 مطالعه؛ n = 184). از مطالعات منفرد، هیچ شواهدی را در مورد تأثیر ملاتونین بر کارایی خواب، زمان بیدار شدن از خواب پس از شروع خواب، تعداد موارد بیداری‌های شبانه، یا میانگین مدت زمان دوره‌های خواب مشاهده نکردیم. هیچ گزارشی از عوارض جانبی جدی ناشی از ملاتونین وجود نداشت.
ما شواهدی را با قطعیت پائین نشان دادیم که ترازودون 50 میلی‌گرم به مدت دو هفته ممکن است TNST (MD؛ 42.46 دقیقه؛ 95% CI؛ 0.9 تا 84.0؛ 1 مطالعه، n = 30)، و کارایی خواب (MD؛ 8.53%؛ 95% CI؛ 1.9 تا 15.1؛ 1 مطالعه، n = 30) را در افراد مبتلا به AD متوسط تا شدید بهبود بخشد. تاثیر درمان بر زمان بیداری پس از شروع خواب، به دلیل عدم دقت بسیار جدی، نامشخص بود (MD؛ 20.41- دقیقه؛ 95% CI؛ 60.4- تا 19.6؛ 1 مطالعه، n = 30). درمان ممکن است بر تعداد بیداری‌ها در طول خواب شبانه (MD: -3.71؛ 95% CI؛ 8.2- تا 0.8؛ 1 مطالعه، n = 30) یا زمان سپری شده در وضعیت خواب در طول روز (MD؛ 5.12 دقیقه؛ 95% CI؛ 28.2- تا 38.4) تاثیری اندک داشته یا بدون تاثیر باشد. هیچ موردی از عوارض جانبی جدی ناشی از ترازودون وجود نداشت.
کارآزمایی فاز 2 و کوچک (n = 74)، که به بررسی راملتئون 8 میلی‌گرمی پرداخت، فقط به صورت خلاصه در وب‌سایت حامی مالی آن گزارش شد. قطعیت شواهد، پائین بود. هیچ شواهدی در مورد تأثیر مهم راملتئون بر پیامدهای خواب شبانه وجود نداشت. هیچ موردی از عارضه جانبی جدی وجود نداشت.
ما شواهدی را با قطعیت متوسط یافتیم که یک آنتاگونیست اورکسین که به مدت چهار هفته توسط افراد مبتلا به AD خفیف تا متوسط مصرف می‌شود، احتمالا TNST را افزایش داده (MD؛ 28.2 دقیقه؛ 95% CI؛ 11.1 تا 45.3؛ 1 مطالعه، n = 274) و باعث کاهش زمان بیداری پس از شروع خواب می‌شود (MD؛ 15.7- دقیقه؛ 95% CI؛ 28.1- تا 3.3-: 1 مطالعه، 274 = n) اما تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر تعداد موارد بیداری دارد (MD: 0.0؛ 95% CI؛ 0.5- تا 0.5؛ 1 مطالعه، 274 = n). آنتاگونیست اورکسین ممکن است با افزایش اندکی در کارایی خواب همراه باشد (MD؛ 4.26%؛ 95% CI؛ 1.26 تا 7.26؛ 2 مطالعه، 312 = n)، هیچ تأثیر واضحی بر تأخیر در به خواب رفتن ندارد (MD؛ 12.1- دقیقه؛ 95% CI؛ 25.9- تا 1.7؛ 1 مطالعه، n = 274)، و احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر میانگین مدت زمان دوره‌های خواب دارد (MD؛ 2.42- دقیقه؛ 95% CI؛ 5.53- تا 0.7؛ 1 مطالعه، n = 38). عوارض جانبی میان شرکت‌کنندگان تحت درمان با آنتاگونیست‌های اورکسین احتمالا بیشتر از کسانی نبود که دارونما مصرف کردند (RR: 1.29؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.99؛ 2 مطالعه، 323 = n).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.