Fármacos para los problemas del sueño en la demencia

Antecedentes

Las personas con demencia suelen sufrir alteraciones del sueño. Pueden incluir reducción del sueño nocturno, despertar frecuente, deambulación nocturna y dormir excesivamente durante el día.

Estos comportamientos causan mucho estrés a los cuidadores y se pueden asociar con un ingreso más temprano en una institución para personas con demencia. También pueden ser difíciles de manejar para el personal de los centros asistenciales.

Se deben probar primero las estrategias de tratamiento no farmacológico, pero es posible que no sean de utilidad, por lo que a menudo se utilizan medicamentos. Debido a que la fuente de los problemas del sueño pueden ser los cambios en el cerebro causados por la demencia, no está claro si las habituales pastillas para dormir son efectivas para las personas con demencia, y existe la preocupación de que los medicamentos puedan causar efectos secundarios significativos (daños).

Propósito de esta revisión

En esta revisión Cochrane actualizada se intentó identificar los efectos beneficiosos y perjudiciales habituales de cualquier medicamento utilizado para tratar los problemas del sueño en las personas con demencia.

Hallazgos de esta revisión

Hasta febrero de 2020 se buscaron ensayos bien diseñados que compararan cualquier medicamento administrado para tratar los problemas del sueño en personas con demencia, con un medicamento falso (placebo). Se consultó a un panel de cuidadores para que ayudaran a identificar los desenlaces más importantes que debían buscarse en los ensayos.

Se encontraron nueve ensayos (649 participantes) que investigaron cuatro tipos de medicamentos: melatonina (cinco ensayos), trazodona (un ensayo), ramelteón (un ensayo) y antagonistas de la orexina (dos ensayos). Los participantes en todos los ensayos tenían demencia debido a enfermedad de Alzheimer. El ensayo de ramelteón, un ensayo de melatonina y los dos ensayos de antagonistas de la orexina recibieron financiamiento comercial. En general, la evidencia fue de calidad baja, lo que significa que es muy probable que los estudios de investigación adicionales afecten los resultados.

Los participantes en el ensayo de trazodona y la mayoría de los participantes en los ensayos de melatonina tenían demencia de moderada a grave, mientras que los participantes en los ensayos de ramelteón y de los antagonistas la orexina tenían demencia de leve a moderada.

Los cinco ensayos de melatonina incluyeron 253 participantes. No se encontró evidencia de que la melatonina mejorara el sueño en personas con demencia por enfermedad de Alzheimer. El ensayo de ramelteón incluyó a 74 participantes. La información limitada disponible no aportó evidencia de que el ramelteón fuera mejor que placebo. No hubo daños graves con estos dos medicamentos.

El ensayo de la trazodona solo incluyó 30 participantes. Se mostró que una dosis baja del sedante antidepresivo trazodona (50 mg), administrada por la noche durante dos semanas, podría aumentar el tiempo total de sueño cada noche (un promedio de 43 minutos más en el ensayo) y podría mejorar la eficiencia del sueño (el porcentaje de tiempo que se pasa en la cama durmiendo). Podría haber reducido ligeramente el tiempo que se pasa despierto por la noche después de dormirse por primera vez, pero no hay seguridad sobre este efecto. No redujo el número de veces que los participantes se despertaron por la noche. No se notificaron daños graves.

Los dos ensayos de antagonistas de la orexina incluyeron 323 participantes. Se encontró evidencia de que un antagonista de la orexina probablemente tiene algunos efectos beneficiosos sobre el sueño. En promedio, los participantes en los ensayos durmieron 28 minutos más por la noche y pasaron 15 minutos menos despiertos después de dormirse por primera vez. También hubo un pequeño aumento en la eficiencia del sueño, pero no hay evidencia de un efecto sobre el número de veces que los participantes se despertaron. Los efectos secundarios no fueron más frecuentes en los participantes que recibieron medicamentos que en los que tomaron placebo.

Los fármacos que parecieron tener efectos beneficiosos sobre el sueño no parecieron empeorar las habilidades de pensamiento de los participantes, pero estos ensayos no evaluaron la calidad de vida de los participantes ni examinaron en detalle los desenlaces para los cuidadores.

Deficiencias de esta revisión

Aunque se buscaron, no se fue posibles encontrar ensayos de otros fármacos para dormir que se les prescriben de manera habitual a las personas con demencia. Todos los participantes padecían demencia debido a enfermedad de Alzheimer, aunque los problemas de sueño también son frecuentes en otras formas de demencia. Ningún ensayo evaluó el tiempo que los participantes pasaron durmiendo sin interrupción, un desenlace de alta prioridad para el panel de cuidadores. Solo cuatro ensayos midieron sistemáticamente los efectos secundarios.

Se concluyó que existen importantes insuficiencias en la evidencia necesaria para orientar las decisiones sobre los medicamentos para los problemas de sueño en la demencia. Se necesitan más ensayos para informar la práctica médica. Es fundamental que los ensayos incluyan una evaluación cuidadosa de los efectos secundarios.

Conclusiones de los autores: 

Se encontró una clara falta de evidencia para orientar las decisiones sobre el tratamiento farmacológico de los problemas de sueño en la demencia. En particular, no se encontraron ECA de muchos fármacos prescritos frecuentemente, incluidos los hipnóticos benzodiacepínicos y no benzodiacepínicos, aunque existe una considerable incertidumbre sobre el equilibrio de los efectos beneficiosos y los riesgos de estos tratamientos habituales. No se encontró evidencia de efectos beneficiosos de la melatonina (hasta 10 mg) ni de un agonista del receptor de la melatonina. Hubo evidencia de algunos efectos beneficiosos sobre los desenlaces del sueño de los antagonistas de la trazodona y la orexina y ninguna evidencia de efectos perjudiciales en estos ensayos pequeños, aunque se necesitan ensayos más grandes en una gama más amplia de participantes para poder establecer conclusiones más definitivas. Es fundamental la evaluación sistemática de los efectos adversos en los ensayos futuros.

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Antecedentes: 

Las alteraciones del sueño, que incluyen reducción del tiempo de sueño nocturno, fragmentación del sueño, deambulación nocturna y somnolencia diurna son problemas clínicos frecuentes en la demencia y se asocian con angustia considerable de los cuidadores, aumento de los costos de la atención sanitaria e ingreso en centros asistenciales. Aunque las intervenciones no farmacológicas se recomiendan como enfoque de primera línea para el tratamiento de estos problemas, a menudo se busca y se utiliza el tratamiento farmacológico. Sin embargo, existe una gran incertidumbre sobre la eficacia y los efectos adversos de los diversos fármacos hipnóticos en esta población clínicamente vulnerable.

Objetivos: 

Evaluar los efectos, incluidos los efectos adversos frecuentes, de cualquier tratamiento farmacológico, en comparación con placebo, para los trastornos de sueño en personas con demencia.

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en ALOIS (www.medicine.ox.ac.uk/alois), el Registro especializado del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group), el 19 de febrero de 2020, mediante los términos: sleep, insomnia, circadian, hypersomnia, parasomnia, somnolence, rest-activity, sundowning.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararon un fármaco con placebo y que tuvieron como objetivo primario mejorar el sueño de las personas con demencia en las que se identificaron al inicio alteraciones del sueño.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión de forma independiente extrajeron los datos sobre el diseño de los estudios, el riesgo de sesgo y los resultados. Se utilizó la diferencia de medias (DM) o la razón de riesgos (RR), con los intervalos de confianza (IC) del 95%, como medidas del efecto del tratamiento y, cuando fue posible, se resumieron los resultados mediante un modelo de efectos fijos. Los desenlaces clave que se incluyen en tablas de resumen se eligieron con la ayuda de un panel de cuidadores. Se utilizaron los criterios GRADE para calificar la certeza de la evidencia.

Resultados principales: 

Se encontraron nueve ECA elegibles que investigaron: melatonina (n = 222, cinco estudios, pero solo dos produjeron datos sobre los desenlaces primarios del sueño aptos para el metanálisis), el antidepresivo sedante trazodona (un estudio, n = 30), el agonista del receptor de melatonina ramelteón (un estudio, n = 74, una publicación no revisada por pares) y los antagonistas de la orexina suvorexant y lemborexant (dos estudios, n = 323).

Los participantes en el estudio de trazodona y casi todos los participantes en los estudios de melatonina tenían demencia de moderada a grave debido a enfermedad de Alzheimer (EA); los del estudio de ramelteón tenían EA de leve a moderada. Los participantes tenían varios problemas de sueño frecuentes al inicio. Los desenlaces primarios del sueño se midieron mediante la actigrafía o la polisomnografía. En un estudio, el tratamiento con melatonina se combinó con fototerapia. Solo cuatro estudios evaluaron sistemáticamente los efectos adversos. En general se consideró que los estudios tuvieron riesgo de sesgo bajo o poco claro.

Se encontró evidencia de certeza baja de que las dosis de melatonina de hasta 10 mg podrían tener poco o ningún efecto sobre cualquier desenlace importante del sueño a las ocho a diez semanas en personas con EA y trastornos del sueño. Fue posible resumir los datos de dos de los desenlaces primarios del sueño: el tiempo total de sueño nocturno (TTSN) (DM 10,68 minutos; IC del 95%: -16,22 a 37,59; dos estudios, n = 184) y la proporción del sueño diurno y nocturno (DM -0,13; IC del 95%: -0,29 a 0,03; dos estudios; n = 184). A partir de los estudios individuales no se encontró evidencia de un efecto de la melatonina sobre la eficiencia del sueño, el tiempo despierto después del inicio del sueño, el número de despertares nocturnos o la duración media de los episodios de sueño. No se informaron efectos adversos graves con la melatonina.

Se encontró evidencia de certeza baja de que la trazodona 50 mg durante dos semanas podría mejorar el TTSN (DM 42,46 minutos; IC del 95%: 0,9 a 84,0; un estudio, n = 30), y la eficiencia del sueño (DM 8,53%; IC del 95%: 1,9 a 15,1; un estudio, n = 30) en personas con EA moderada a grave. El efecto sobre el tiempo despierto después del inicio del sueño no fue claro debido a imprecisión muy grave (DM -20,41 minutos; IC del 95%: -60,4 a 19,6; un estudio, n = 30). Podría haber poco o ningún efecto sobre el número de despertares nocturnos (DM -3,71; IC del 95%: -8,2 a 0,8; un estudio, n = 30) o sobre el tiempo de sueño durante el día (DM 5,12 minutos; IC del 95%: -28,2 a 38,4). No se informaron efectos adversos graves con la trazodona.

El ensayo pequeño (n = 74) de fase 2 que investigó el ramelteón 8 mg solo se informó como un resumen en el sitio web del patrocinador. Se consideró que la certeza de la evidencia fue baja. No hubo evidencia de un efecto importante del ramelteón sobre los desenlaces de sueño nocturno. No hubo efectos adversos graves.

Se encontró evidencia de certeza moderada de que un antagonista de la orexina tomado durante cuatro semanas por personas con EA de leve a moderada probablemente aumenta el TTSN (DM 28,2 minutos; IC del 95%: 11,1 a 45,3; un estudio, n = 274) y disminuye el tiempo despierto después del inicio del sueño (DM -15,7 minutos; IC del 95%: -28,1 a -3,3: un estudio, n = 274) pero tiene poco o ningún efecto sobre el número de despertares (DM 0,0; IC del 95%: -0,5 a 0,5; un estudio, n = 274). Podría estar asociado con un pequeño aumento de la eficiencia del sueño (DM 4,26%; IC del 95%: 1,26 a 7,26; dos estudios, n = 312), no tiene un efecto claro sobre la latencia del sueño (DM -12,1 minutos; IC del 95%: -25,9 a 1,7; un estudio, n = 274), y podría tener poco o ningún efecto sobre la duración media de los episodios de sueño (DM -2,42 minutos; IC del 95%: -5,53 a 0,7; un estudio, n = 38). Es probable que los episodios adversos no fueran más frecuentes entre los participantes que tomaron antagonistas de la orexina que entre los que tomaron placebo (RR 1,29; IC del 95%: 0,83 a 1,99; dos estudios, n = 323).

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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