ใจความสำคัญ
การรักษา COVID-19 ด้วย tocilizumab (ยาที่ขัดขวาง interleukin-6) ช่วยลดจำนวนผู้เสียชีวิตภายใน 28 วันหลังการรักษาและอาจส่งผลให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์น้อยกว่าการรักษาด้วยยาหลอก
กำลังมีการศึกษายาอื่น ๆ ที่ขัดขวาง interleukin-6 เพื่อรักษา COVID-19 เราจะปรับปรุงการทบทวนวรรณกรรมนี้เมื่อมีผลการศึกษา
COVID-19
COVID-19 เป็นโรคติดเชื้อทางเดินหายใจที่เกิดจากไวรัสโคโรนา หากการติดเชื้อรุนแรงผู้ป่วยอาจต้องได้รับการดูแลอย่างเข้มข้นและได้รับการช่วยเหลือในโรงพยาบาล รวมทั้งเครื่องช่วยหายใจ (ใช้เครื่องช่วยหายใจ) ยาที่ใช้รักษาโรคอื่น ๆ ในปัจจุบันกำลังได้รับการทดสอบเพื่อค้นหาวิธีการรักษาที่มีประสิทธิผลสำหรับ COVID-19
Blocking interleukin-6
การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันคือการที่ร่างกายรับรู้และป้องกันตัวเองจากสารอันตราย เช่นไวรัส COVID-19 สามารถทำลายระบบภูมิคุ้มกัน ทำให้เกิดปฏิกิริยามากเกินไป และก่อให้เกิดการอักเสบในระดับสูงที่เป็นอันตราย Interleukin-6 (IL-6) เป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นให้เกิดการอักเสบ การขัดขวางการผลิต interleukin-6 สามารถลดการอักเสบและช่วยระบบภูมิคุ้มกันในการต่อสู้กับ COVID-19
ทำไมเราถึงทำการทบทวนวรรณกรรมนี้
Tocilizumab และ sarilumab เป็นยา 2 ชนิดที่ขัดขวาง interleukin-6 ใช้ในการรักษาภาวะอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน "มากเกิน" เช่นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ เราต้องการตรวจสอบว่ายาที่ขัดขวาง interleukin-6 สามารถใช้รักษา COVID-19 ได้หรือไม่ และอาจก่อให้เกิดผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์
เราได้ทำอะไร
เราสืบค้นการศึกษาที่ทดสอบว่ายาที่ขัดขวาง interleukin-6 สามารถรักษา COVID-19 ได้หรือไม่
เราสืบค้นการศึกษาแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม ซึ่งกลุ่มตัวอย่างที่ได้รับการรักษาได้รับการคัดเลือกเข้ากลุ่มแบบสุ่ม การศึกษาประเภทนี้มักให้หลักฐานที่น่าเชื่อถือที่สุดเกี่ยวกับประสิทธิผลของการรักษา
วันที่ค้นหา: เราสืบค้นการทดลองถึง 26 กุมภาพันธ์ 2021
สิ่งที่เราพบ
เราพบการศึกษา 10 รายการในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ COVID-19 จำนวน 6896 คน อายุเฉลี่ยของคนในการศึกษาคือ 56 ถึง 65 ปีและ 66% ของคนที่ลงทะเบียนเป็นผู้ชาย การศึกษาเกิดขึ้นในบราซิล จีน ฝรั่งเศส อิตาลี สหราชอาณาจักรและสหรัฐอเมริกา การศึกษา 4 รายการเกิดขึ้นในมากกว่าหนึ่งประเทศ การศึกษา 3 รายการได้รับทุนจากบริษัทยา
ยาที่ทดสอบ ได้แก่ tocilizumab และ sarilumab ยาทั้ง 2 ชนิด ถูกเปรียบเทียบกับยาหลอก (การรักษาหลอกที่ดูเหมือนกับยาที่ได้รับการทดสอบ แต่ไม่มียาอยู่) หรือการดูแลตามมาตรฐาน วัดผลที่ 28 วันหลังการรักษาและหลัง 60 วันขึ้นไป
นอกจากนี้เรายังพบการศึกษาอีก 41 รายการที่เกี่ยวกับยาที่ขัดขวาง interleukin-6 เพื่อรักษา COVID-19 ที่ยังไม่มีการเผยแพร่ผลลัพธ์ใด ๆ รวมถึงการศึกษา tocilizumab 20 รายการ การศึกษา sarilumab 11 รายการและการศึกษายาอื่น ๆ 10 รายการ การศึกษาบางส่วนยังดำเนินอยู่และเราจะปรับปรุงการทบทวนวรรณกรรมนี้เพื่อรวมผลการศึกษาเมื่อมีการเผยแพร่
ผลลัพธ์หลักของการทบทวนวรรณกรรมนี้คืออะไร
เมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาหลอกหรือการรักษามาตรฐานการรักษาด้วย tocilizumab:
·ลดจำนวนผู้เสียชีวิตจากสาเหตุใด ๆ หลัง 28 วัน (หลักฐานจาก 6363 คนใน 8 การศึกษา); โดยเฉลี่ยแล้วจะมีผู้เสียชีวิตน้อยกว่า 32 คนต่อ 1000 คนเมื่อได้รับการรักษาด้วย tocilizumab บวกกับการดูแลมาตรฐานเมื่อเทียบกับการดูแลแบบมาตรฐานเพียงอย่างเดียวหรือยาหลอก
·อาจสร้างความแตกต่างเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยในการดีขึ้นทางคลินิก (ซึ่งหมายถึงการออกจากโรงพยาบาล หรืออาการ COVID-19 ดีขึ้น) ที่ 28 วัน (หลักฐานจาก 5585 คนใน 7 การศึกษา)
·อาจช่วยลดจำนวนผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง เช่นภาวะคุกคามชีวิตหรือการเสียชีวิตได้เล็กน้อย (หลักฐานจาก 2312 คนใน 8 การศึกษา)
เราไม่แน่ใจเกี่ยวกับผลของการรักษา tocilizumab ใน:
- ความรุนแรงของ COVID-19; นั่นคือ จำนวนผู้ป่วยที่เสียชีวิตด้วย COVID-19 หรือต้องการเครื่องช่วยหายใจ หรือเครื่องช่วยพยุงอวัยวะเพิ่มเติมที่ 28 วัน (หลักฐานจาก 712 คนใน 3 การศึกษา) หรือ
- จำนวนผู้ป่วยเสียชีวิตจากสาเหตุใดหลังจาก 60 วันขึ้นไป (หลักฐานจาก 519 คนใน 2 การศึกษา)
ไม่มีการรายงานผลของ tocilizumab หลังจาก 60 วันขึ้นไปเพื่อการดีขึ้น หรือความรุนแรงที่ 28 วันของ COVID-19
เราไม่แน่ใจว่าการรักษา sarilumab ส่งผลต่อ:
- จำนวนผู้เสียชีวิต (จากสาเหตุใด ๆ ) ที่ 28 วัน (หลักฐานจาก 880 คนใน 2 การศึกษา) และหลังจาก 60 วัน (หลักฐานจาก 420 คนใน 1 การศึกษา) หรือ
- จำนวนผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง เช่นภาวะคุกคามชีวิตหรือการเสียชีวิต (หลักฐานจาก 880 คนใน 2 การศึกษา)
- Sarilumab อาจไม่ก่อให้เกิดผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ (ทุกประเภท) มากกว่าการรักษาด้วยยาหลอก (หลักฐานจาก 420 คนใน 1 การศึกษา) ไม่มีรายงานผลการรักษาอื่น ๆ สำหรับการรักษา sarilumab
เราไม่สามารถสำรวจได้ว่าผู้ป่วย COVID-19 รายใดมีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จากการรักษานี้มากกว่า
ความเชื่อมั่นในผลลัพธ์ของเรา
เราเชื่อมั่นว่า tocilizumab ลดจำนวนผู้เสียชีวิต (จากสาเหตุใด ๆ ) ที่ 28 วัน ความเชื่อมั่นของเราในผลลัพธ์อื่น ๆ สำหรับ tocilizumab อยู่ในระดับปานกลางถึงต่ำ หลักฐานเพิ่มเติมอาจเปลี่ยนแปลงผลลัพธ์ของเรา ความเชื่อมั่นของเราในผลลัพธ์ของ sarilumab อยู่ในระดับต่ำ หลักฐานเพิ่มเติมมีแนวโน้มที่จะเปลี่ยนแปลงผลลัพธ์เหล่านี้ ความเชื่อมั่นของเราลดลง เนื่องจากการศึกษาบางส่วนไม่ได้รายงานผลทั้งหมด
โดยเฉลี่ยแล้ว tocilizumab ช่วยลดอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุที่ D28 เมื่อเทียบกับการดูแลแบบมาตรฐานเพียงอย่างเดียวหรือยาหลอก และอาจส่งผลให้เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงน้อยกว่าการดูแลแบบมาตรฐานเพียงอย่างเดียวหรือยาหลอกเล็กน้อย อย่างไรก็ตาม tocilizumab อาจส่งผลให้ผลลัพธ์ทางคลินิกดีขึ้นเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย (หมายถึงการออกจากโรงพยาบาล หรือการปรับปรุงที่วัดโดยเครื่องมือที่ผู้ทดลองกำหนด) ที่ D28 ผลของ tocilizumab ต่อผลลัพธ์อื่น ๆ นั้นไม่แน่นอนหรือไม่แน่นอนอย่างมาก ด้วยข้อมูลที่มี อยู่เราไม่สามารถตรวจสอบความแตกต่างกันได้ จำเป็นต้องมีการวิเคราะห์ข้อมูลผู้ป่วยแต่ละราย เพื่อให้สามารถระบุได้ว่าผู้ป่วยรายใดมีแนวโน้มที่จะได้รับประโยชน์จากการรักษานี้
หลักฐานแสดงผลของ sarilumab ไม่แน่นอน และไม่มีหลักฐานสำหรับสารต่อต้าน IL6 อื่น ๆ
ปัจจุบันมีการลงทะเบียน RCT ของสารป้องกัน IL-6 จำนวน 39 รายการที่ยังไม่มีผลลัพธ์ ซึ่งในจำนวนนี้ดำเนินการเสร็จสิ้นแล้ว 9 รายการ และการทดลอง 7 รายการถูกยุติโดยไม่มีผลลัพธ์ ผลของการทบทวนวรรณกรรมนี้จะได้รับการอัพเดทเมื่อมีข้อมูลใหม่บน COVID-NMA platform (covid-nma.com)
สารขัดขวาง Interleukin 6 (IL-6) ถูกนำมาใช้ในการรักษาโรคโคโรนาไวรัสขั้นรุนแรงปี 2019 (COVID-19) ผลของการกดภูมิคุ้มกันอาจมีประโยชน์ในผู้ป่วย COVID-19 ที่มีความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกันอย่างมาก โดยการควบคุมการอักเสบและส่งเสริมความทนทานต่อโรค
เพื่อประเมินผลของสารขัดขวาง IL-6 เปรียบเทียบกับการดูแลตามมาตรฐานเพียงอย่างเดียว หรือด้วยยาหลอก ต่อประสิทธิภาพและผลลัพธ์ด้านความปลอดภัยใน COVID-19
เราจะอัพเดทการประเมินนี้เป็นประจำ
เราสืบค้น the World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ถึง 11 กุมภาพันธ์ 2021) และ the L-OVE platform และ Cochrane COVID-19 Study Register เพื่อหาการทดลองจนถึงวันที่ 26 กุมภาพันธ์ 2021
เรารวมการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (RCT) ที่ประเมินสารขัดขวาง IL-6 เปรียบเทียบกับการดูแลแบบมาตรฐานเพียงอย่างเดียว หรือการใช้ยาหลอกสำหรับผู้ที่ติดเชื้อ COVID-19 โดยไม่คำนึงถึงความรุนแรงของโรค
เราปฏิบัติตามวิธีมาตรฐานของ Cochrane มีการแก้ไขโปรโตคอลเพื่อลดจำนวนผลลัพธ์ที่พิจารณา ผู้ทบทวนวรรณกรรม 2 คน คัดเลือกการศึกษา รวมข้อมูลและประเมินความเสี่ยงของอคติอย่างเป็นอิสระต่อกัน เราจัดความเชื่อมั่นของหลักฐานด้วยแนวทาง GRADE สำหรับผลลัพธ์ที่สำคัญ เช่นการดีขึ้นทางคลินิก (หมายถึงการออกจากโรงพยาบาลหรือการดีขึ้นตามมาตรที่ผู้ทดลองใช้เพื่อประเมินความก้าวหน้าทางคลินิกหรือการฟื้นตัว) (วัน (D) 28 / ≥ D60) WHO Clinical Progression Score ที่ระดับ 7 ขึ้นไป (เช่นสัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่ได้รับเครื่องช่วยหายใจ +/- การสนับสนุนอวัยวะเพิ่มเติมหรือเสียชีวิต) (D28 / ≥ D60); การเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ (D28 / ≥ D60); อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ใด ๆ และอุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง
เราพบ RCTs 10 รายการพร้อมข้อมูลที่มี รวมถึง 1 platform trial เปรียบเทียบ tocilizumab และ sarilumab กับการดูแลมาตรฐาน การทดลองเหล่านี้ไดประเมิน tocilizumab (RCTs 9 รายการซึ่งรวมถึง 2 platform trials โดยมี 7 รายการเป็นpeer reviewed articles, 2 บทความเป็น preprint ผู้เข้าร่วมแบบสุ่ม 6428 คน) และประเมิน sarilumab 2 รายการ (1 platform trial รายงานเป็นpeer reviewed articles, 1 รายการเป็น preprint ผู้เข้าร่วมแบบสุ่ม 880 คน)
การทดลองที่รวมทั้งหมดเป็นการทดลองหลายศูนย์ (multicentre trials) ดำเนินการในบราซิล จีน ฝรั่งเศส อิตาลี สหราชอาณาจักร สหรัฐอเมริกาและอีก 4 รายการเป็นการทดลองในหลายประเทศ ช่วงอายุเฉลี่ยของผู้เข้าร่วมอยู่ระหว่าง 56 ถึง 65 ปี 4572 (66.3%) ของผู้เข้าร่วมการทดลองเป็นชาย ความรุนแรงของโรคมีตั้งแต่ระดับเล็กน้อยไปจนถึงร้ายแรง สัดส่วนที่รายงานของผู้เข้าร่วมที่ต้องให้ออกซิเจนตอนเริ่มต้นการรักษา แต่ไม่ได้ใส่ท่อช่วยหายใจแตกต่างกันไปจาก 56% ถึง 100% การทดลอง 5 รายการ รายงานการรวมผู้ป่วยที่ใส่ท่อช่วยหายใจตอนเริ่มต้นการรัษา
เราพบ RCTs ที่ลงทะเบียนเพิ่มเติมอีก 20 รายการของ tocilizumab เทียบกับยาหลอก / การดูแลมาตรฐาน (5 รายการเสร็จสิ้นแล้วโดยไม่มีผล, 5 รายการ ยุติแล้วโดยไม่มีผล, 8 รายการ กำลังดำเนินการต่อเนื่อง, 2 รายการไม่ได้รับผู้ร่วม); 11 RCTs ของ sarilumab (2 รายการเสร็จสมบูรณ์โดยไม่มีผล, 3 รายการยุติแล้วโดยไม่มีผล, 6 รายการกำลังดำเนินการต่อเนื่อง); 6 RCTs ของ clazakisumab (5 รายการกำลังดำเนินการต่อเนื่อง, 1 รายการไม่ได้รับผู้ร่วม); 2 RCTs ของ olokizumab (1 รายการที่เสร็จสมบูรณ์, 1 รายการ ไม่ได้รับผู้เข้าร่วม); 1 RCT ของ siltuximab (กำลังดำเนินการต่อเนื่อง) และ 1 RCT ของ levilimab (เสร็จสมบูรณ์โดยไม่มีผล) หมายเหตุ 3 รายการ ถูกยกเลิก (2 tocilizumab, 1 clazakisumab) การศึกษา 1 เรื่อง แบบ multiple-arm RCT ประเมินทั้ง tocilizumab และ sarilumab เมื่อเทียบกับการดูแลมาตรฐาน, การศึกษา 1 เรื่อง แบบ three-arm RCT ประเมิน tocilizumab และ siltuximab เทียบกับการดูแลมาตรฐาน และผลจึงปรากฏในการเปรียบเทียบแต่ละครั้ง
Tocilizumab เทียบกับการดูแลมาตรฐานเพียงอย่างเดียวหรือยาหลอก
a. ประสิทธิผลของ tocilizumab สำหรับผู้ป่วย COVID-19
Tocilizumab อาจส่งผลการดีขึ้นทางคลินิกเพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยที่ D28 (RR 1.06, 95% CI 1.00 ถึง 1.13; I 2 = 40.9%; 7 RCTs, ผู้เข้าร่วม 5585; absolute effect: มี 31 รายเพิ่มขึ้นที่มีการดีขึ้นทางคลินิกต่อ 1000 คน (จาก น้อยลง 0 ถึง มากขึ้น 67 ราย); หลักฐานมีความเชื่อมั่นปานกลาง) อย่างไรก็ตาม เราไม่สามารถแยกออกได้ว่าผู้ป่วยบางกลุ่มอาจได้รับประโยชน์จากการรักษา เราไม่ได้รับข้อมูลสำหรับการติดตามผลในระยะยาว (≥ D60)
ผลของ tocilizumab ต่อสัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่มี WHO Clinical Progression Score ที่ระดับ 7 ขึ้นไปไม่แน่นอนที่ D28 (RR 0.99, 95% CI 0.56 ถึง 1.74; I2 = 64.4%; 3 RCTs, ผู้ร่วม 712 คน; หลักฐานมีความเชื่อมั่นต่ำ) เราไม่ได้รับข้อมูลสำหรับการติดตามผลในระยะยาว (≥ D60)
Tocilizumab ลดอัตราการตายจากทุกสาเหตุที่ D28 เมื่อเทียบกับการดูแลแบบมาตรฐานเพียงอย่างเดียวหรือยาหลอก (RR 0.89, 95% CI 0.82 ถึง 0.97; I2 = 0.0%; 8 RCTs, ผู้เข้าร่วม 6363; absolute effect: เสียชีวิตน้อยลง 32 รายต่อ 1000 คน (จากน้อยกว่า 52 ถึงน้อยกว่า 9 ราย) หลักฐานมีความเชื่อมั่นสูง) มีความไม่แน่นอนเกี่ยวกับผลต่อการเสียชีวิตที่ ≥ D60 (RR 0.86, 95% CI 0.53 ถึง 1.40; I2 = 0.0%; 2 RCTs, ผู้เข้าร่วม 519 คน; หลักฐานมีความเชื่อมั่นต่ำ)
b. ความปลอดภัยของ tocilizumab สำหรับผู้ป่วย COVID -19
หลักฐานไม่แน่นอนอย่างมากเกี่ยวกับผลของ tocilizumab ต่อเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (RR 1.23, 95% CI 0.87 ถึง 1.72; I2 = 86.4%; 7 RCTs, ผู้เข้าร่วม 1534 คน; หลักฐานมีความเชื่อมั่นต่ำมาก) อย่างไรก็ตาม tocilizumab อาจส่งผลให้เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงน้อยกว่าการดูแลแบบมาตรฐานเพียงอย่างเดียวหรือยาหลอก (RR 0.89, 95% CI 0.75 ถึง 1.06; I2 = 0.0%; 8 RCTs ผู้เข้าร่วม 2312 คน; หลักฐานมีความเชื่อมั่นปานกลาง)
Tocilizumab เทียบกับการดูแลมาตรฐานเพียงอย่างเดียวหรือยาหลอก
หลักฐานไม่แน่นอนเกี่ยวกับผลของ sarilumab ต่อการตายจากทุกสาเหตุที่ D28 (RR 0.77, 95% CI 0.43 ถึง 1.36; 2 RCTs, ผู้เข้าร่วม 880 คน; ความเชื่อมั่นต่ำ) ต่อการตายทุกสาเหตุที่ ≥ D60 (RR 1.00, 95 % CI 0.50 ถึง 2.0; 1 RCT, ผู้เข้าร่วม 420 คน; ความเชื่อมั่นต่ำ) และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง (RR 1.17, 95% CI 0.77 ถึง 1.77; 2 RCTs, ผู้เข้าร่วม 880 คน; ความเชื่อมั่นต่ำ) ไม่น่าเป็นไปได้ที่ sarilumab จะส่งผลให้เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่สำคัญเพิ่มขึ้น (RR 1.05, 95% CI 0.88 ถึง 1.25; 1 RCT, ผู้เข้าร่วม 420 คน; ความเชื่อมั่นปานกลาง) อย่างไรก็ตาม ไม่สามารถแยกการเพิ่มขึ้นออกได้
ไม่มีข้อมูลสำหรับผลลัพธ์ที่สำคัญอื่น ๆ
แปลโดย ศ.นพ.ภิเศก ลุมพิกานนท์ ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น 23 มีนาคม 2021