주요 메시지
– 출혈이 발생할 때마다 치료하는 방식(‘필요 시 치료’)과 비교했을 때, 혈액응고인자 치료를 정기적으로 시행하는 출혈 예방요법은 이전에 치료를 받지 않았거나 치료를 거의 받지 않았으며 관절 손상이 없는 소아에서 연간 관절 출혈과 전체 출혈 횟수를 줄일 수 있다.
– 치료를 받은 적이 없는 혈우병 소아에서는 관절 손상 발생에 두 군 간 차이가 없는 것으로 보인다. 또한 필요 시 치료와 비교하여 삶의 질을 개선하지 않을 수 있으나, 이에 대한 근거는 매우 불확실하다.
– 출혈 예방을 위해 혈액응고인자 치료를 받은 소아는 필요 시 치료를 받은 소아보다 매월 투여 횟수가 더 많을 수 있으나, 근거는 매우 불확실하다. 치료 효과를 감소시키는 항체의 발생이나 감염과 같은 원치 않는 효과는 두 군 간 차이가 없을 수 있다.
혈우병이란 무엇인가?
혈우병 A와 혈우병 B는 유전성 출혈 질환이다. 뼈와 뼈 사이의 관절에 출혈이 반복적으로 발생하는 것이 주요 문제이다. 이러한 출혈이 반복되면 흔히 '표적관절(target joint)'이라고 하는 관절에 손상이 생겨 통증이 발생하고 움직임이 제한될 수 있다.
혈우병은 어떻게 치료하는가?
현재 혈우병의 출혈은 혈액이 응고되도록 돕는 혈액응고인자 치료(약물)를 이용하여 치료하고 예방한다. 이러한 치료제는 헌혈된 혈액에서 제조하거나 실험실에서 생산할 수 있다. 최근에는 혈액응고인자를 사용하지 않는 새로운 치료법도 개발되어 사용되고 있다.
무엇을 확인하고 싶었는가?
관절 출혈 치료를 받은 적이 없는 소아에게 관절 출혈과 관절 손상을 예방하고 전반적인 삶의 질을 향상시키기 위해 혈액응고인자 치료를 정기적으로 시행해야 하는지를 알아보고자 하였다.
무엇을 했는가?
관절 손상이 없는 10세 이하 혈우병 소아를 대상으로, 정기적인 혈액응고인자 치료와 출혈이 발생할 때마다 시행하는 치료(‘필요 시 치료’)를 비교한 연구를 찾았다. 연구 결과를 종합하고, 연구 방법과 포함된 소아의 수를 바탕으로 근거에 대한 신뢰도를 평가하였다.
무엇을 찾았는가?
중증 혈우병 A 소아 126명이 포함된 연구 3편을 찾았다. 가장 큰 연구에는 65명, 가장 작은 연구에는 21명의 소아가 포함되었다. 연구는 세 나라에서 수행되었다: 이탈리아, 인도, 미국. 연구 기간은 각각 11.5개월, 9년, 10년이었다.
주요 결과
필요 시 치료와 비교했을 때, 정기적인 혈액응고인자 치료를 이용한 출혈 예방은 1년 동안의 관절 출혈 횟수와 전체 출혈 횟수를 줄일 수 있다(연구 3편, 소아 125명). 관절 손상에서는 두 군 간 차이가 없는 것으로 보인다(연구 2편, 소아 95명). 혈액응고인자 치료는 필요 시 치료와 비교하여 삶의 질을 개선하지 않을 수 있으나, 이에 대한 근거는 매우 불확실하다(연구 2편, 소아 105명). X선으로 평가한 관절 점수에서도 필요 시 치료와 비교하여 두 군 간 차이가 없는 것으로 보인다(연구 2편, 소아 61명). 정기적인 혈액응고인자 치료를 이용한 출혈 예방은 필요 시 치료보다 소아 1인당 혈액응고인자 투여 횟수를 증가시킬 수 있으나, 이에 대한 근거는 매우 불확실하다(연구 2편, 소아 86명). 치료 효과를 감소시키는 항체의 발생에서는 두 군 간 차이가 없을 수 있다(연구 2편, 소아 105명).
근거의 한계는 무엇인가?
근거에 대한 신뢰도는 중등도에서 매우 낮음 수준이었다. 연구에 참여한 소아들이 자신이 어떤 치료를 받고 있는지 알고 있었기 때문에 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 또한 일부 연구에는 이미 관절 손상이 있는 소아가 포함되어 있었으며, 이들의 결과가 관절 손상이 없는 소아의 결과와 구분되어 보고되지 않았다. 혈액응고인자 치료를 이용한 출혈 예방과 필요 시 치료를 비교하는 임상시험은 더 이상 윤리적으로 수행하기 어려울 수 있지만, 혈우병 소아에서 혈액응고인자 치료와 혈액응고인자를 사용하지 않는 새로운 치료법이 관절 출혈과 전체 출혈을 예방하는 실제 효과를 정량적으로 평가하기 위해서는 잘 설계된 추가 연구가 필요하다.
이 근거는 얼마나 최신인가?
근거는 2024년 11월 20일까지 검색하였다.
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중증 혈우병의 대표적인 특징은 관절과 연부조직에 반복적으로 출혈이 발생하는 것이며, 이는 시간이 지나면서 진행성 관절 손상을 초래한다. 중증 혈우병 소아에서 예방요법을 조기에 시작하는 것은 관절 손상을 예방할 수 있는 유망한 접근법이지만, 이에 대한 효과는 아직 체계적으로 검토되지 않았다. 본 문헌고찰은 기존 문헌고찰을 업데이트한 것으로, 진행성 관절 손상이 시작되기 전의 소아를 대상으로 초점을 맞추도록 분리하여 수행하였다.
목적
관절 손상이 확인되지 않은, 이전에 치료를 받지 않았거나 혈액응고인자 농축제에 거의 노출되지 않은 혈우병 A 또는 B 소아에서 혈액응고인자 농축제를 이용한 예방요법의 이익과 위해를 평가하는 것이다.
검색 전략
Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group의 Coagulopathies Trials Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, 임상시험 등록자료, 관련 학술지 및 관련 문헌의 참고문헌 목록을 검색하였다.
Coagulopathies Trials Register의 마지막 검색일은 2024년 11월 20일이었다.
선정 기준
관절 손상이 확인되지 않았으며 혈액응고인자 농축제에 노출되지 않았거나 최소한으로 노출된 중증 혈우병 A 또는 혈우병 B 소아를 대상으로 혈액응고인자 농축제 예방요법을 평가한 무작위 배정 비교시험과 준무작위 배정 비교시험을 포함하였다. 출생부터 6세까지의 소아를 포함한 연구를 대상으로 하였으며, 6세 초과 10세 이하의 소아는 제VIII인자/제IX인자를 투여받지 않았거나 관절병증 또는 표적관절의 임상적 또는 영상학적 징후가 없는 경우에 포함하였다.
자료 수집 및 분석
두 명의 문헌고찰 저자가 독립적으로 연구의 포함 여부를 평가하고, 비뚤림 위험을 평가하며, 자료를 추출하였다. 주요 결과는 연간 관절 출혈률, 관절 기능 보호, 삶의 질이었다. 이차적 결과는 연간 전체 출혈률, 영상학적 관절 점수, 혈액응고인자 사용량, 이상반응이었다. Cochrane RoB 1 도구를 사용하여 비뚤림 위험을 평가하였고, 메타분석에는 변량효과 모델을 사용하였다. 또한 GRADE 접근법을 사용하여 근거의 확신도를 평가하였다.
주요 결과
혈우병 A 소아 126명을 평가한 3편의 연구를 포함하였다. 연구 등록 시 평균 연령은 1.6세에서 7.9세였다. 모든 연구는 혈액응고인자 예방요법과 필요 시 치료(episodic treatment)를 비교하였다. 혈액응고인자 농축제와 위약 또는 다른 예방요법을 비교한 연구는 없었다.
혈액응고인자 예방요법과 필요 시 치료 비교
주요 결과인 연간 관절 출혈률에서, 혈액응고인자 예방요법은 필요 시 치료보다 관절 출혈을 감소시킬 수 있다(MD −4.22, 95% CI −5.26~−3.17; 연구 3편, 참여자 126명; 근거 확신도 낮음).
4년에서 7년 동안 추적관찰한 2편의 연구를 통합 분석한 결과, 예방요법군에서는 85.7%의 소아에서 관절 손상이 발생하지 않았고, 필요 시 치료군에서는 58.7%였다. 그러나 예방요법이 필요 시 치료와 비교하여 관절 손상이 있는 참여자의 수를 감소시키지 않을 수 있다(RR 1.70, 95% CI 0.57~5.09; P = 0.34; 연구 2편, 참여자 95명; 근거 확신도 낮음).
혈액응고인자 농축제를 이용한 출혈 예방은 Haemophilia Quality of Life(Haemo-QoL)를 이용해 2개월에서 163개월 동안 평가한 삶의 질을 필요 시 치료보다 개선하지 않을 수 있으나, 근거가 매우 낮아 확실하지 않다(MD 1.61, 95% CI −4.44~7.66; 연구 2편, 참여자 105명; 근거 확신도 매우 낮음).
이차적 결과인 연간 전체 출혈 발생률에서는, 통합 효과 추정 결과 혈액응고인자 예방요법이 필요 시 치료보다 연간 출혈 횟수를 감소시킬 수 있다(MD −9.55, 95% CI −14.92~−4.17; 연구 3편, 참여자 126명; 근거 확신도 낮음).
Pettersson 척도를 이용하여 2개월에서 163개월 동안 평가한 영상학적 관절 점수에서는 두 군 간 차이가 거의 없는 것으로 보인다(MD −0.48, 95% CI −1.43~0.47; 연구 2편, 참여자 61명; 근거 확신도 중등도).
혈액응고인자 예방요법은 필요 시 치료보다 소아 1인당 주입 횟수를 증가시킬 수 있으나, 근거가 매우 낮아 확실하지 않다(MD 7.72회/월, 95% CI 4.36~11.07; 연구 2편, 참여자 86명; 근거 확신도 매우 낮음).
억제항체 발생, 감염, 입원을 포함한 이상반응에서는 두 군 간 차이가 없을 수 있다.
전반적인 근거의 확신도는 중등도에서 매우 낮음 수준이었다. 이는 연구 참여자에 대한 눈가림 부족으로 인한 내재적 비뚤림, 탈락, 이질성, 그리고 연구 대상자의 특성에 대한 간접성 때문이며, 이러한 요인들은 결론을 변경할 가능성이 있다.
연구진 결론
무작위 배정 비교시험의 근거에 따르면 예방요법은 관절 출혈과 전체 출혈에 대해 일정한 보호 효과를 제공한다. 관절 손상이 시작된 징후가 없는 소아에서 혈액응고인자와 새로운 치료법을 이용한 출혈 예방이 관절 기능 보호에 미치는 영향을 평가하기 위해서는, 잘 설계된 연구에서 보다 확실한 근거가 필요하다.
위 내용은 한국코크란에서 번역하였다.
