پیامهای کلیدی
• در افراد مبتلا به سرطان پستان سهگانه-منفی (triple-negative breast cancer; TNBC) در مراحل اولیه (که سرطان پستان بالقوه قابل درمان است، مراحل 1 تا 3)، افزودن مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 (ایمونوتراپی) به شیمیدرمانی پیشاز جراحی در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی، احتمال عدم وجود علائم سرطان را در زمان جراحی، مدت زمان زندگی بدون بازگشت سرطان و مدت زمان از تشخیص یا شروع درمان تا مرگومیر به هر علتی را بهبود میبخشد. بااینحال، افزودن ایمونوتراپی احتمالا خطر عوارض جانبی جدی را افزایش میدهد. کیفیت زندگی و عوارض جانبی کلی ممکن است میان دو درمان مشابه باشند.
• به نظر نمیرسد که با افزودن ایمونوتراپی به شیمیدرمانی پساز جراحی، بهبودی در پیامدهای بقا حاصل شود.
• مطالعات آینده باید به بررسی چگونگی عملکرد مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 در گروههای مختلف بپردازند و بر پیامدهایی مانند کیفیت زندگی در طول و پساز درمان تمرکز کنند.
مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 چه هستند؟
مهارکنندههای PD-1 و PD-L1 داروهایی هستند که در درمان سرطان بهعنوان بخشی از نوعی درمان به نام ایمونوتراپی استفاده میشوند. آنها با کمک به سیستم ایمنی بدن برای پاسخ موثرتر به سرطان، عمل میکنند. برخی از سلولهای سرطانی میتوانند با استفاده از سیگنالی که شامل دو پروتئین به نامهای PD-1 و PD-L1 است، از شناسایی شدن توسط سیستم ایمنی بدن جلوگیری کنند. مهارکنندههای PD-1 و PD-L1 این سیگنال را مسدود کرده، و یافتن و پاسخ دادن به سلولهای سرطانی را برای سیستم ایمنی آسانتر میکنند.
چرا این موضوع برای افرادی که در مراحل اولیه سرطان پستان سهگانه-منفی (TNBC) هستند، اهمیت دارد؟
TNBC نوعی سرطان پستان تهاجمی است که حدود 12% تا 17% از موارد سرطان پستان را تشکیل میدهد. درمان آن میتواند دشوارتر از دیگر انواع سرطان پستان باشد. شیمیدرمانی، که پیشاز یا پساز جراحی انجام میشود، درمان استاندارد بوده، و میتواند به بهبود بقا کمک کند. بااینحال، حدود 30% تا 40% از افراد مبتلا به مراحل اولیه TNBC هستند، همچنان به سرطانی مبتلا میشوند که به دیگر قسمتهای بدن گسترش مییابد (متاستاز).
درمانهای جدیدی در حال بررسی هستند که شیمیدرمانی را با مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 ترکیب میکنند، که به سیستم ایمنی بدن در پاسخ به سرطان کمک میکنند. تحقیقات نشان میدهند که این ترکیب ممکن است نتایج درمان را بهبود بخشد. مهم است که بدانیم این ترکیب بیخطر و موثر است یا خیر، تا پزشکان و بیماران بتوانند در مورد مراقبتهای درمانی تصمیمات آگاهانهای را بگیرند.
ما به دنبال چه یافتهای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که ترکیب مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 با شیمیدرمانی برای افراد مبتلا به TNBC در مراحل اولیه، بهتر از شیمیدرمانی بهتنهایی عمل میکند و اینکه بیخطر است یا خیر.
ما چهکاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 را در ترکیب با شیمیدرمانی در مقابل شیمیدرمانی بهتنهایی مقایسه کردند. ما نتایج را بررسی و خلاصه کرده، و میزان اطمینان خود را به یافتهها براساس عواملی مانند روشهای انجام و حجمنمونههای مطالعه ارزیابی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما هفت مطالعه را با مجموع 4341 بیمار پیدا کردیم. دو مطالعه از مهارکنندههای PD-1 (یعنی پمبرولیزوماب (pembrolizumab) و پنج مطالعه از مهارکنندههای PD-L1 (یعنی دوروالوماب (durvalumab)، آتزولیزوماب (atezolizumab)) استفاده کردند. شش مطالعه، درمان را پیشاز جراحی و یک مطالعه، درمان را پساز جراحی ارائه دادند.
در مطالعاتی که مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 را همراه با شیمیدرمانی در مقابل شیمیدرمانی بهتنهایی پیشاز جراحی مقایسه کردند، افرادی که درمان ترکیبی را دریافت کردند:
• احتمال بیشتری داشت که در زمان جراحی هیچ نشانهای از سرطان نداشته باشند (حدود دو برابر افرادی که این نتیجه را داشتند در مقایسه با کسانی که فقط شیمیدرمانی را دریافت کردند)؛
• مدت بیشتری را بدون بازگشت سرطان زندگی کردند؛ و
• از شروع تشخیص یا درمان تا مرگومیر به هر علتی، عمر طولانیتری داشتند.
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان گروهها در کیفیت زندگی وجود داشته باشد. احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان گروهها در عوارض ناخواسته کلی یا مرگومیر مرتبط با درمان وجود دارد. عوارض جانبی جدی و ناخواسته، شایعتر و مرتبط با ایمونوتراپی در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی بودند.
در یک مطالعه که مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 را همراه با شیمیدرمانی با شیمیدرمانی بهتنهایی پساز جراحی مقایسه کرد، به نظر نمیرسید که در گروه درمان ترکیبی، بهبودی در پیامدهای بقا وجود داشته باشد.
محدودیتهای شواهد چه هستند؟
در حالی که ما اطمینان بالا تا متوسطی داریم که افزودن مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 به شیمیدرمانی پیشاز جراحی، پیامدهای بقا را بهبود میبخشد، فقط اطمینان متوسط تا پائین به نتایج استفاده از این داروها پساز جراحی داریم، زیرا تعداد افراد در یک مطالعه واردشده برای نتیجهگیری قطعی بسیار کم بود، و این امکان وجود دارد که افراد در مطالعه میدانستند که چه درمانی را دریافت کردند.
این شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
شواهد تا 6 نوامبر 2024 بهروز است.
مطالعه چکیده کامل
سرطان پستان سهگانه-منفی (triple-negative breast cancer; TNBC)، یک زیرگروه تهاجمی و فاقد گیرندههای استروژن و پروژسترون و تقویت گیرندههای HER2 است، که 12% تا 17% از سرطانهای پستان را تشکیل میدهد. شیمیدرمانی کمکی و نئوادجوانت، بقا (survival) بیمار را بهبود میبخشند؛ بااینحال، 30% تا 40% از موارد TNBC در مراحل اولیه به بیماری متاستاتیک تبدیل میشوند. شواهد اخیر نشان میدهد که ترکیب مهارکنندههای چکپوینت ایمنی (immune checkpoint inhibitor) (مهارکنندههای PD-1/PD-L1) با شیمیدرمانی ممکن است پاسخ کامل پاتولوژیکی و بقای بدون عارضه (event-free survival; EFS) را بهبود بخشد.
اهداف
ارزیابی مزایا و خطرات مهارکنندههای چکپوینت ایمنی (مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1) بههمراه شیمیدرمانی در مقایسه با شیمیدرمانی برای افراد مبتلا به TNBC در مراحل اولیه.
روشهای جستوجو
ما تا 6 نوامبر 2024 در پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان پستان در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ WHO ICTRP و ClinicalTrials.gov به جستوجو پرداختیم. ما همچنین فهرست منابع کارآزماییها یا مرورهای مرتبط شناساییشده را برای یافتن مطالعات بالقوه واجد شرایط، بررسی کردیم.
معیارهای انتخاب
کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (randomised controlled trials; RCTs) که مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 را بههمراه شیمیدرمانی در مقابل فقط شیمیدرمانی در شرکتکنندگان مبتلا به TNBC در مراحل اولیه مقایسه کردند.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
دو نویسنده مرور بهطور مستقل از هم مطالعات را برای ورود شناسایی کرده و استخراج دادهها و ارزیابی خطر سوگیری (risk of bias) را انجام دادند. پیامدها شامل پاسخ کامل پاتولوژیکی، بقای بدون عارضه (EFS)، بقای کلی (overall survival; OS)، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL) و میزان کلی هرگونه عارضه جانبی و عوارض جانبی جدی (SAE) بودند. ما نسبت خطر (hazard ratio; HR) را برای دادههای زمان-تا-رویداد (time-to-event)، خطر نسبی (risk ratio; RR)، نسبت شانس (odds ratio; OR) یا تفاوت خطر (risk difference; RD) را برای پیامدهای دوحالتی (dichotomous outcome) و تفاوت میانگین (MD) را برای پیامدهای پیوسته (continuous outcome) با 95% فواصل اطمینان (CI) مربوطه محاسبه کردیم. متاآنالیزهای اثرات تصادفی (random-effect) را برای جمعبندی شواهد انجام داده و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی
هفت RCT را با مجموع 4341 شرکتکننده وارد مطالعه کردیم. دو کارآزمایی مهارکنندههای PD-1 (یعنی پمبرولیزوماب (pembrolizumab)) و پنج کارآزمایی مهارکنندههای PD-L1 (یعنی دوروالوماب (durvalumab)، آتزولیزوماب (atezolizumab)) را در گروه مداخله بررسی کردند. شش مطالعه از شیمیدرمانی نئوادجوانت (neoadjuvant chemotherapy; NACT) و یک مطالعه از شیمیدرمانی ادجوانت (adjuvant chemotherapy; ACT) در گروه کنترل استفاده کردند. این مطالعات یک دوره پیگیری پنج سال را پوشش میدهند. دو مطالعه برای همه پیامدهای گزارششده در معرض خطر پائین سوگیری بودند. محدودیت اصلی دیگر کارآزماییها، عدم کورسازی (blinding) بود.
مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 بههمراه شیمیدرمانی در مقابل شیمیدرمانی بهتنهایی پیشاز جراحی سرطان پستان
مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 بههمراه شیمیدرمانی، در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی، احتمالا میزان پاسخ کامل پاتولوژیکی را افزایش میدهند (RR: 1.47؛ 95% CI؛ 1.15 تا 1.86؛ 6 مطالعه، 1564 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ EFS را بهبود میبخشند (HR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.79؛ 4 مطالعه، 1789 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بالا)؛ و احتمالا OS را بهبود میبخشند (HR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.34 تا 0.93؛ 3 مطالعه، 1681 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 بههمراه شیمیدرمانی در مقابل شیمیدرمانی بهتنهایی در HRQoL وجود داشته باشد (MD: -1.49؛ 95% CI؛ 3.88- تا 0.91؛ 2 مطالعه، 1395 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین). مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 بههمراه شیمیدرمانی، در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی، احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بروز عوارض جانبی (OR: 0.26؛ 95% CI؛ 0.05 تا 1.24؛ 3 مطالعه، 1781 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و مرگومیر مرتبط با درمان (RD: 0.2%؛ 95% CI؛ 0.4-% تا 0.8%؛ 4 مطالعه، 1761 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) دارند. مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 بههمراه شیمیدرمانی در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی، احتمالا SAEهای مرتبط با سیستم ایمنی را افزایش میدهند (OR: 1.75؛ 95% CI: 1.15 تا 2.67؛ 5 مطالعه، 2016 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 بههمراه شیمیدرمانی در مقابل شیمیدرمانی بهتنهایی پساز جراحی سرطان پستان
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 بههمراه شیمیدرمانی در مقابل شیمیدرمانی بهتنهایی در EFS (HR: 1.11؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.42؛ 1 مطالعه، 2199 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، OS (HR: 1.23؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.73؛ 1 مطالعه، 2199 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، HRQoL (MD: -1.02؛ 95% CI؛ 2.71- تا 0.67؛ 1 مطالعه، 2168 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، هرگونه عوارض جانبی (OR: 3.38؛ 95% CI؛ 0.93 تا 12.33؛ 1 مطالعه، 2177 شرکتکننده؛ شواهد قطعیت پائین) و مرگومیر مرتبط با درمان (RD: -0.1%؛ 95% CI؛ 0.4-% تا 0.2%؛ 1 مطالعه، 2177 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین) وجود داشته باشد. مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 بههمراه شیمیدرمانی در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی، احتمالا SAEهای مرتبط با سیستم ایمنی را افزایش میدهند (OR: 1.81؛ 95% CI؛ 1.47 تا 2.24؛ 1 مطالعه، 2177 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
نتیجهگیریهای نویسندگان
ترکیب مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 با شیمیدرمانی در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی پیشاز جراحی سرطان پستان، پاسخ پاتولوژیکی، EFS و OS را در TNBC مراحل اولیه بهبود میبخشد. در مقابل، ترکیب مهارکنندههای PD-1/PD-L1 با شیمیدرمانی پساز جراحی سرطان پستان، در مقایسه با شیمیدرمانی بهتنهایی، ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر EFS و OS در TNBC مراحل اولیه داشته باشد. افزودن مهارکنندههای PD-1 یا PD-L1 احتمالا SAEهای مرتبط با سیستم ایمنی را افزایش میدهد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
ین مرور کاکرین در ابتدا به زبان انگلیسی منتشر شد. مسوولیت صحت ترجمه بر عهده تیم ترجمه است که آن را تهیه کرده است. روند ترجمه با دقت انجام شده و از فرآیندهای استاندارد برای تضمین کنترل کیفیت پیروی میکند. با این حال، در صورت عدم تطابق، ترجمههای نادرست یا نامناسب، متن اصلی انگلیسی معتبر است.
