سوال مطالعه مروری
مزایا و خطرات استفاده از داروهایی که تحت عنوان آگونیستها و آنتاگونیستهای هورمون آزادکننده گنادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH) شناخته میشوند، در مدیریت بالینی سندرم پیشاز قاعدگی (premenstrual syndrome; PMS) چیست؟
پیامهای کلیدی
• ما شواهد قابل اعتمادی را یافتیم که نشان میدهد آگونیستهای GnRH بدون نیاز به درمان کمکی، در مقایسه با دارونما (placebo)، نشانههای PMS را بهبود میبخشند، اما عوارض جانبی یائسگی نیز شایع هستند، و زنانی که آگونیستهای GnRH را بدون نیاز به درمان کمکی مصرف میکنند، بیشتر از زنانی که در گروه دارونما قرار میگیرند، احتمال دارد درمان خود را متوقف کنند.
• ما نسبتا مطمئن هستیم که هنگام مقایسه آگونیستهای GnRH همراه با درمان کمکی در مقابل دارونما، ممکن است نشانههای PMS بهبود یابند. شواهد کافی برای تصمیمگیری در مورد اینکه آگونیستهای GnRH همراه با درمان کمکی در مقایسه با GnRH بهتنهایی، نشانههای PMS را بهبود میبخشند یا خیر، یا اینکه دوز هورمونهای کمکی چه تاثیری بر نشانههای PMS دارد، وجود نداشت.
• انجام مطالعات بیشتر تحت عنوان «کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده» در مورد استفاده از آگونیستهای GnRH همراه با درمان کمکی و پیگیری طولانیمدت مورد نیاز است.
سندرم پیشاز قاعدگی چیست؟
سندرم پیشاز قاعدگی (PMS) شامل طیف وسیعی از نشانههای جسمانی، روانشناختی و رفتاری است که پساز آزاد شدن تخمک از تخمدان (تخمکگذاری (ovulation)) رخ میدهد، تا پایان دوره قاعدگی زن ناپدید میشود و باعث ناراحتی یا اختلال قابل توجهی در زندگی روزمره، از جمله کار، مدرسه، فعالیتهای اجتماعی، سرگرمیها و روابط بینفردی، میشود. متوقف کردن تخمکگذاری با استفاده از آنالوگهای GnRH ممکن است این نشانهها را سرکوب کند، اما نکته منفی این است که میتوانند عوارض جانبی را شبیه یائسگی مانند گرگرفتگی و در طولانیمدت پوکی استخوان، ایجاد کنند. برای مقابله با این عوارض جانبی، میتوان هورمون دیگری (اغلب استروژن یا پروژسترون) را به درمان اضافه کرد؛ این روش بهعنوان «درمان کمکی» شناخته میشود.
ما به دنبال چه یافتهای بودیم؟
آنالوگهای هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH)، پپتیدهایی (پروتئینهایی) با ساختاری مرتبط با GnRH هستند که بهطور گستردهای برای پیشگیری از تخمکگذاری استفاده میشوند. آنها گروهی از داروها هستند که بر بخشی از مغز که حاوی هیپوتالاموس و غده هیپوفیز است، تاثیر میگذارند. آنالوگهای GnRH دو نوع دارند: آگونیستها و آنتاگونیستها. آگونیستهای GnRH در ابتدا تولید GnRH را تحریک میکنند اما با استفاده طولانیتر، تولید GnRH را سرکوب میکنند. آنتاگونیستهای GnRH بلافاصله تولید GnRH را سرکوب میکنند. هدف ما آن بود که بدانیم آنها موثر و بیخطر بودند یا خیر. ما نوعی مطالعه را که بهعنوان «کارآزمایی تصادفیسازی و کنترلشده» شناخته میشود، جستوجو کردیم، که در آن افراد بهصورت تصادفی به یکی از دو (یا چند) گروه اختصاص داده شده و خطر سوگیری (bias) کمتری در نتایج ایجاد میکنند.
ویژگیهای مطالعه
ما 11 مطالعه (کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده) را در مورد استفاده از آنالوگهای GnRH در مدیریت بالینی PMS یافتیم که در مجموع 265 زن را که از نظر بالینی مبتلا به PMS تشخیص داده شدند، وارد کردند. ما از این RCTها در چهار مقایسه استفاده کردیم: آگونیستهای GnRH بدون درمان کمکی در مقایسه با دارونما (9 مطالعه، 173 زن)، آگونیستهای GnRH با درمان کمکی در مقایسه با دارونما (1 مطالعه، 31 زن)، درمان کمکی در مقایسه با دارونما در طول درمان با آگونیست GnRH (2 مطالعه، 60 زن) و مقایسه دوزهای مختلف درمان کمکی (1 مطالعه، 15 زن). هیچ مطالعهای کیفیت زندگی یا خطرات طولانیمدت را مانند پوکی استخوان گزارش نکرد.
نتایج کلیدی
ما شواهد قابل اعتمادی را یافتیم که آگونیستهای GnRH بدون درمان کمکی در مقایسه با دارونما، نشانههای کلی پیشاز قاعدگی را بهبود میبخشند. بااینحال، زنانی که از آگونیستهای GnRH استفاده میکنند، به دلیل عوارض جانبی منفی (مانند نشانههای شبه-یائسگی) بیشتر احتمال دارد که از ادامه درمان صرفنظر کنند.
ما شواهدی را با قطعیت پائین یافتیم که آگونیستهای GnRH با درمان کمکی در مقایسه با دارونما ممکن است نشانههای کلی را بهبود بخشند، درحالیکه شواهد کافی در مورد عوارض جانبی منفی بهدست نیامد.
شواهد مربوط به درمان کمکی در مقایسه با دارونما در طول درمان با آگونیست GnRH و در مورد دوزهای مختلف هورمونهای کمکی برای تصمیمگیری در مورد اینکه کدام یک بهتر عمل میکند، خیلی دقیق نبود.
هیچیک از مطالعات واردشده، کیفیت زندگی یا خطرات طولانیمدت را مانند پوکی استخوان گزارش نکردند.
محدودیتهای شواهد چه هستند؟
محدودیتهای اصلی شواهد، تعداد کم زنان حاضر در اکثر مطالعات، و آگاهی زنان حاضر در مطالعات از درمانی بود که دریافت کردند. ما در مورد نتایج استفاده از آگونیستهای GnRH بدون درمان کمکی در مقایسه با دارونما مطمئن هستیم، اما به نتایج سه مقایسه دیگر اطمینان کمی داریم.
شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
شواهد براساس جستوجوهای انجامشده در بانکهای اطلاعاتی مراقبتهای سلامت است که تا ماه می 2023 انجام شدند.
مطالعه چکیده کامل
سندرم پیشاز قاعدگی (premenstrual syndrome; PMS) یک اختلال روانشناختی و جسمانی است که 20% تا 30% از زنان را در سنین باروری تحت تاثیر قرار میدهد. PMS ناشی از تخمکگذاری است: نشانهها در طول فاز لوتئال (luteal phase) چرخه قاعدگی عود کرده و تا پایان قاعدگی فروکش میکنند. اختلال ملال پیشاز قاعدگی (premenstrual dysphoric disorder; PMDD) نوع شدیدی از PMS است که سه تا هشت درصد از زنان در دوران قاعدگی دچار آن میشوند. در این مرور، ما از اصطلاح PMS برای پوشش تمام اختلالات اصلی پیشاز قاعدگی، از جمله PMDD، استفاده میکنیم. نشانههای همه انواع آن به اندازه کافی شدید هستند که بر عملکرد روزانه تاثیر گذاشته و در کار، عملکرد تحصیلی یا روابط بینفردی اختلال ایجاد میکنند.
آنالوگهای هورمون آزادکننده گنادوتروپین (gonadotropin-releasing hormone; GnRH) یک درمان دارویی برای سرکوب تخمکگذاری هستند. آنها میتوانند بهعنوان آگونیستهای GnRH یا آنتاگونیستهای GnRH تجویز شوند، اگرچه در حال حاضر، آنتاگونیستهای GnRH اغلب برای درمان PMS تجویز نمیشوند.
سرکوب عملکرد تخمدان باعث ایجاد حالت هیپواستروژنی (hypo-oestrogenic state) میشود که میتواند عوارض جانبی یائسگی را، مانند گرگرفتگی (hot flush) و تغییرات خلقی، ایجاد کند. داشتن عوارض جانبی یائسگی بهجای نشانههای PMS میتواند ناراحتکننده بوده و مدیریت بالینی آن را دچار مشکل کند. درمان طولانیمدتتر با GnRH خطر بروز پوکی استخوان (osteoporosis) را بههمراه دارد. برای مقابله با این عوارض جانبی، میتوان استروژن یا پروژسترون را به درمان PMS اضافه کرد؛ این روش بهعنوان درمان «کمکی (add-back)» یا بهطور خلاصه «کمکی» شناخته میشود. درمان کمکی میتواند عوارض جانبی یائسگی را کاهش دهد، و امکان استفاده از درمان با GnRH را برای مدت طولانیتری بدون کاهش اثربخشی آن، فراهم کند.
اهداف
ارزیابی اثربخشی درمانی و بیخطری (safety) (عوارض جانبی) آنالوگهای GnRH (آگونیستها یا آنتاگونیستها)، با یا بدون درمان کمکی، در مدیریت بالینی PMS.
روشهای جستوجو
یک متخصص اطلاعات کاکرین، در تاریخ 29 می 2023، پایگاه ثبت کارآزماییهای گروه زنان و باروری (CGF) در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO و دو پایگاه ثبت کارآزماییها را جستوجو کرد. ما فهرست منابع را نیز بررسی کرده و با نویسندگان مطالعه و متخصصان موضوع برای شناسایی مطالعات بیشتر تماس گرفتیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشده (randomised controlled trials; RCTs) مربوط به آنالوگهای GnRH مورد استفاده در مدیریت بالینی PMS را در زنان در سن باروری وارد کردیم که PMS آنها با حداقل دو چرخه قاعدگی آیندهنگر و بدون اختلال روانی فعلی تشخیص داده شد. شرایط کنترل میتوانست عدم درمان، دارونما (placebo)، نوع دیگری از GnRH، دوز دیگری از GnRH یا درمان کمکی بوده باشد.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
از فرایندهای استاندارد روششناسی (methodology) توصیهشده توسط کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از شدت کلی نشانههای PMS (نشانههای کلی (global symptoms))، کیفیت زندگی و عوارض جانبی.
نتایج اصلی
این مرور 11 RCT را یافت که نتایج 275 زن را آنالیز کردند. شواهد از قطعیت بسیار پائین تا بالا برخوردار بودند. شواهد به دلیل دقیق نبودن جدی (serious imprecision) ناشی از حجمنمونه اندک و خطر بالای سوگیری (bias) مربوط به کورسازی (blinding) و خروج بیماران از مطالعه (attrition)، محدود است.
در این مطالعات، کیفیت زندگی و تاثیرات طولانیمدت مداخله بر استخوانها گزارش نشدند. اکثر مطالعات، تمام عوارض جانبی مورد نظر را گزارش نکردند؛ برخی از آنها به هیچیک از این موارد اشارهای نداشتند.
ما هیچ RCTای را نیافتیم که آنتاگونیستهای GnRH را ارزیابی کرده باشد.
آگونیستهای GnRH (بدون درمان کمکی) در مقایسه با دارونما
آگونیستهای GnRH (بدون درمان کمکی) در مقایسه با دارونما، نشانههای کلی را بهبود میبخشند (SMD: -1.23؛ 95% CI؛ 1.76- تا 0.71-؛ 9 RCT؛ 173 زن، حجمنمونه موثر: 278؛ I 2 = 72%؛ شواهد با قطعیت بالا).
آگونیستهای GnRH در مقایسه با دارونما ممکن است خطر بروز عوارض جانبی یائسگی را افزایش دهند (RR: 1.93؛ 95% CI؛ 0.83 تا 4.48؛ 2 RCT؛ 23 زن، حجمنمونه موثر: 31؛ شواهد با قطعیت پائین). اگر خطر بروز عوارض جانبی یائسگی با دارونما 21% باشد، این خطر با آگونیست GnRH بدون درمان کمکی از 18% تا 96% خواهد بود.
هفت RCT موارد خروج بیماران را از مطالعه به دلیل عوارض جانبی گزارش کردند (اگرچه استخراج دادهها از یکی از این مطالعات امکانپذیر نبود). زنان تحت درمان با آگونیستهای GnRH نسبت به زنانی که از دارونما استفاده میکنند، در معرض خطر بیشتری برای قطع درمان به دلیل بروز عوارض جانبی قرار دارند (RR: 4.24؛ 95% CI؛ 1.10 تا 16.36؛ 6 RCT؛ 140 زن، حجمنمونه موثر: 252؛ شواهد با قطعیت بالا). اگر خطر قطع درمان با دارونما 0.8% باشد، میزان این خطر با آگونیست GnRH بدون درمان کمکی بین 0.8% و 13% خواهد بود.
آگونیستهای GnRH (با درمان کمکی) در مقایسه با دارونما
آگونیستهای GnRH با درمان کمکی در مقایسه با دارونما ممکن است نشانههای کلی را بهبود بخشند (MD: -3.89؛ 95% CI؛ 6.19- تا 1.59-؛ 1 RCT؛ 31 زن؛ شواهد با قطعیت پائین).
ما در مورد تاثیر مداخله بر قطع درمان به دلیل عوارض جانبی مطمئن نیستیم (RR: 2.86؛ 95% CI؛ 0.12 تا 66.44؛ 1 RCT؛ 41 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
درمان کمکی در مقایسه با درمان کمکی دارونما در طول درمان با آگونیست GnRH
شواهد مربوط به درمان کمکی در مقایسه با درمان کمکی دارونما در طول درمان با آگونیست GnRH برای تصمیمگیری در مورد اینکه چه تاثیری بر نشانههای کلی وجود داشت، بیشازحد مبهم بود. این آنالیز براساس نوع درمان کمکی (تیبولون (tibolone) یا استروژن/پروژسترون (oestrogen/progesterone)) طبقهبندی شد. یک RCT تاثیر تیبولون را بهعنوان درمان کمکی بررسی کرد و اطلاعات کافی را برای تصمیمگیری در مورد تاثیر آن بر نشانههای کلی بهدست نیاورد (SMD: -0.37؛ 95% CI؛ 0.11- تا 0.38؛ 1 RCT؛ 28 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). یک RCT تاثیر استروژن را بههمراه پروژسترون چرخهای بهعنوان درمان کمکی در مقایسه با دارونما بررسی کرد و شواهدی را یافت که این مداخله ممکن است نشانههای کلی را بدتر کند (SMD: 0.90؛ 95% CI؛ 0.17 تا 1.63؛ 1 RCT؛ 32 زن؛ شواهد با قطعیت پائین).
ما در مورد تاثیر تیبولون بر قطع درمان به دلیل عوارض جانبی (RR قابل تخمین نیست؛ 1 RCT؛ 28 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و در مورد استروژن بههمراه پروژستوژن چرخهای (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.06 تا 13.48؛ 1 RCT؛ 40 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) مطمئن نیستیم.
مقایسه دوز درمان کمکی (دوز پائین در مقایسه با دوز استاندارد)
شواهد برای تعیین اینکه دوز کمتر درمان کمکی در طول درمان با آگونیست GnRH بر نشانههای کلی PMS تاثیر میگذارد یا خیر، بسیار مبهم بود (MD: -11.90؛ 95% CI؛ 28.51- تا 4.71؛ 1 RCT؛ 15 زن؛ شواهد با قطعیت پائین).
نتیجهگیریهای نویسندگان
این مرور نشان داد که آگونیستهای GnRH بدون درمان کمکی، نشانههای کلی سندرم پیشاز قاعدگی را بهبود میبخشند. بااینحال، عوارض جانبی ناشی از یائسگی و عوارض احتمالی آن، مانع از استفاده طولانیمدت میشود. برای نشان دادن اینکه میتوان عوارض جانبی را با «درمان کمکی»، بدون کاهش اثربخشی کلی آگونیستهای GnRH کاهش داد یا خیر، شواهد کافی را نیافتیم. بنابراین، برای ارائه نتیجهگیریهای قطعی در مورد استفاده طولانیمدت از آگونیستهای GnRH، انجام RCTهای بیشتر با درمان کمکی و پیگیری طولانیمدت، مورد نیاز است. تا زمانی که دادههایی برای تائید یا رد بیخطری این ترکیب در دسترس نباشد، میتوان آگونیستهای GnRH را با یا بدون درمان کمکی تجویز کرد تا وقفهای کوتاهمدت در نشانههای PMS ایجاد شود. مطالعات آینده باید تلاش کنند تا خطر بروز پوکی استخوان را ارزیابی کنند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
