سوال مطالعه مروری
آیا داروهایی که سطح هموگلوبین جنینی (HbF) را در افراد مبتلا به بتا-تالاسمی غیر وابسته به ترانسفیوژن خون (NTDβT) افزایش می‌دهند، نیاز آنها را به ترانسفیوژن خون کاهش می‌دهند؟
تالاسمی چیست؟
تالاسمی یک اختلال خونی ژنتیکی (ارثی) است که باعث ایجاد نقص در هموگلوبین بزرگسالان (جزء حامل اکسیژن در گلبول‌های قرمز) شده و به تخریب گلبول‌های قرمز و کم‌خونی با درجات مختلف شدت می‌انجامد. کم‌خونی مداوم می‌تواند بر سلامت عمومی تاثیر گذاشته و کیفیت زندگی را کاهش دهد. افراد مبتلا به NTDβT برای جایگزینی گلبول‌های قرمز ممکن است نیاز به تزریق دوره‌ای خون داشته باشند و این امر می‌تواند منجر به رسوب آهن اضافی در اندام‌های مختلف بدن شود که بر عملکرد آنها تاثیر می‌گذارد.
افراد مبتلا به NTDβT سطوح بالاتری را از HbF (شکل اصلی هموگلوبین که در طول رشد کودک پیش از تولد یافت می‌شود) نشان می‌دهند که پس از تولد نیز باقی می‌مانند. مقدار HbF باقی‌مانده متفاوت بوده و افرادی با سطح HbF بالاتر، نیاز به تزریق خون کمتری دارند.
القا کننده‌های HbF چیست؟
القا کننده‌های HbF موادی هستند که سطوح HbF را بدون تغییر در ژن، افزایش می‌دهند. آنها ممکن است نیاز افراد مبتلا به NTDβT را به ترانسفیوژن خون کاهش دهند. با این حال، مشخص نیست کدام یک از القا کننده‌های HbF موثر و بی خطر بوده، و اگر چنین است، دوز بهینه چقدر است و از چه سنی باید درمان را شروع کرد.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
بانک‌های اطلاعاتی پزشکی را برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که یک القا کننده HbF را با دارونما (درمان ساختگی) یا مراقبت‌های معمول، با یک القا کننده دیگر یا ترکیبی از القا کننده‌ها مقایسه کردند؛ یا به مقایسه دوزهای مختلف برای یک القا کننده پرداختند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (که در آن افراد شرکت‌کننده در کارآزمایی شانس یکسانی برای حضور در گروه درمان یا گروه کنترل داشتند) بسیار کوچک را یافتیم که شامل 291 فرد مبتلا به NTDβT، بین دو و 49 سال، از پنج کشور بودند. این مطالعات در نوع القا کننده HbF مورد بررسی و مقایسه آنها، دوزها و نحوه گزارش پیامدها، بسیار متفاوت بود. طول دوره کارآزمایی‌ها بین دو و شش ماه متغیر بود. القا کننده‌های مورد استفاده شامل هیدروکسی‌اوره، دسیتابین، HQK-1001، تالیدومید، Radix Astragali، رسوراترول، ال-کارنیتین و محصول ترکیبی طبیعی (CNP) بودند.
نتایج اصلی
هیچ یک از مطالعات پیامد اصلی را که تغییرات در دفعات انجام ترانسفیوژن خون بود، گزارش نکردند.
همه القا کننده‌ها در مقایسه با دارونما ممکن است باعث افزایش اندک در سطح هموگلوبین و HbF شوند، اما در این مورد بسیار نامطمئن هستیم.
چهار مطالعه یک القا کننده HbF تکی را با دیگری، به مدت سه تا شش ماه، مقایسه کردند. تغییراتی در سطوح هموگلوبین و HbF وجود داشت، اما نمی‌توانیم مطمئن باشیم که یک القا کننده HbF تکی یا ترکیبی از القا کننده‌های HbF بهتر از دیگری عمل می‌کنند.
دو مطالعه، هر کدام دوز متفاوتی را از یک القا کننده مقایسه کردند. به نظر می‌رسید دوزهای پائین‌تر نسبت به دوزهای بالاتر هیدروکسی‌اوره باعث افزایش بیشتر سطوح هموگلوبین و HbF می‌شوند، اما در این مورد بسیار نامطمئن هستیم. مطالعه دیگر از چهار دوز مختلف HQK-1001 استفاده کرد اما در واقع به دنبال تفاوتی در تاثیر این چهار دوز مختلف بر هموگلوبین یا HbF نبود.
دو مطالعه، ترکیبی را از دو القا کننده HbF با یک القا کننده HbF تکی به مدت شش ماه مقایسه کردند. اصلا مطمئن نیستیم که این ترکیب یا یک القا کننده منفرد باعث بهبود هموگلوبین می‌شود.
هیچ یک از مطالعات نشان ندادند که القا کننده HbF تاثیری بر کیفیت زندگی بیمار دارد یا خیر.
اثرات نامطلوب (ناخواسته) دارویی برای هر یک از القا کننده‌های HbF گزارش شد، اما اطلاعات کمی برای راهنمایی ما در مورد بی‌خطری این محصولات در دسترس بود.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
دلیل اصلی عدم اطمینان ما در مورد تاثیرات القا کننده‌های HbF آن است که همه مطالعات بسیار کوچک بوده و ضعف‌هایی در طراحی خود داشتند. هیچ یک از مطالعات آنقدر طول نکشیدند که اطلاعات معنی‌داری را برای بسیاری از پیامدهایی که اندازهگیری کردیم، ارائه کنند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 21 آگوست 2022 به‌روز است.
ما مطمئن نیستیم که هر یک از هشت القا کننده HbF بررسی شده در این مرور، تاثیر مفیدی بر افراد مبتلا به NTDβT دارند یا خیر. برای هر یک از این القا کننده‌های HbF، فقط یک یا حداکثر دو مطالعه کوچک را پیدا کردیم. هیچ اطلاعاتی وجود ندارد مبنی بر اینکه هر یک از این القا کننده‌های HbF تاثیری بر پیامد اولیه، یعنی ترانسفیوژن خون، دارند یا خیر. برای دومین پیامد اولیه، هموگلوبین، ممکن است تفاوت‌های کوچکی میان گروه‌های مداخله وجود داشته باشند، اما احتمالا از نظر بالینی معنی‌دار نبوده و شواهدی با قطعیت پائین تا بسیار پائین دارند. داده‌ها در مورد عوارض جانبی و دوزهای بهینه محدود هستند. پنج مطالعه در انتظار طبقه‌بندی هستند، اما هیچ کدام در حال انجام نیستند.
بتا-تالاسمی بدون وابستگی به ترانسفیوژن (non-transfusion dependent β-thalassaemia; NTDβT) زیرمجموعه‌ای است از اختلالات وراثتی هموگلوبین که با کاهش تولید زنجیره بتا-گلوبین ( β-globin) در مولکول هموگلوبین، منجر به بروز کم‌خونی با شدت‌های متفاوت می‌شود. اگرچه انجام ترانسفیوژن خون برای زنده ماندن این دسته از بیماران ضروری نیست، ممکن است برای پیشگیری از بروز عوارض کم‌خونی مزمن، مانند اختلال در رشد و افزایش انعقاد خون (hypercoagulability)، لازم باشد. از سوی دیگر، افراد مبتلا به NTDβT به دلیل افزایش جذب آهن از منابع غذایی، دچار اضافه بار آهن می‌شوند که در افرادی که نیاز به تزریق خون دارند، بارزتر می‌شود.
افرادی با سطح هموگلوبین جنینی (foetal haemoglobin; HbF) بالاتر، به ترانسفیوژن خون کمتری نیاز دارند، بنابراین منجر به ظهور درمان‌هایی می‌شود که می‌توانند سطح آن را افزایش دهند. القا کننده‌های HbF یا HbF inducer تولید HbF را بدون ایجاد تغییر در ساختار ژنی تحریک می‌کنند. وجود شواهدی در رابطه با مزایا و آسیب‌های احتمالی این القا کننده‌ها برای تصمیم‌گیری آگاهانه در مورد استفاده از آنها مهم است.
مقایسه اثربخشی و بی‌خطری (safety) موارد زیر برای کاهش نیاز به ترانسفیوژن خون در افراد مبتلا به NTDβT:
1. القا کننده‌های HbF در مقابل مراقبت‌های معمول یا دارونما (placebo)؛
2. یک القا کننده HbF با یک القا کننده HbF دیگر، و تک دوز یکی با دوز دیگر؛ و
3. ترکیبی از القا کننده‌های HbF در مقابل مراقبت‌های معمول یا دارونما، یا القا کننده HbF منفرد.
از روش‌های استاندارد و جامع جست‌وجوی کاکرین استفاده کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو، 21 آگوست 2022 بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTهایی را وارد کردیم که یک القا کننده HbF را با دارونما یا مراقبت‌های معمول، با یک القا کننده HbF منفرد دیگر یا با ترکیبی از القا کننده‌های HbF مقایسه کرده؛ یا به مقایسه دوزهای مختلف یک القا کننده HbF پرداختند.
از روش‌های استاندارد کاکرین بهره بردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از ترانسفیوژن خون و سطح هموگلوبین. پیامدهای ثانویه، شامل سطوح HbF، عواقب طولانی‌مدت NTDβT، کیفیت زندگی و عوارض جانبی بودند.
هفت RCT را شامل 291 فرد مبتلا به NTDβT، در سنین دو تا 49 سال، از پنج کشور وارد کردیم. تعداد 10 مقایسه را با استفاده از هشت القا کننده HbF مختلف (چهار مورد دارویی و چهار مورد طبیعی) گزارش کردیم: سه RCT یک القا کننده HbF را با دارونما و هفت مورد آن را با یک القا کننده HbF دیگر مقایسه کردند. طول دوره مداخله از 56 روز تا شش ماه به طول انجامید. اکثر مطالعات روش‌های تصادفی‌سازی را، یا اینکه آیا و چگونه کورسازی (blinding) به دست آمد، را به اندازه کافی گزارش نکردند.
القا کننده HbF در برابر دارونما یا مراقبت معمول
سه القا کننده HbF؛ HQK-1001؛ Radix Astragali یا یک داروی طبیعی ترکیبی (combined natural preparation; CNP) 3 در 1، با دارونما مقایسه شدند. هیچ یک از مقایسه‌ها تعداد دفعات ترانسفیوژن خون را گزارش نکردند. ما مطمئن نیستیم که Radix Astragali و CNP هموگلوبین را در سه ماه افزایش می‌دهند (تفاوت میانگین (MD): 1.33 گرم/دسی‌لیتر؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 2.11؛ 1 مطالعه، 2 مداخله، 35 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ما مطمئن نیستیم که Radix Astragali و CNP تاثیری بر HbF داشته باشند (MD: 12%؛ 95% CI؛ 0.74-% تا 24.75%؛ 1 مطالعه، 2 مداخله، 35 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). فقط میانه‌های (median) سطوح هموگلوبین و HbF برای HQK-1001 گزارش شدند.
عوارض جانبی گزارش شده برای HQK-1001 عبارت بودند از تهوع، استفراغ، سرگیجه و درد سوپرا-پوبیک. بروز هیچ عوارض جانبی از پیش تعیین شده‌ای برای Radix Astragali و CNP گزارش نشد.
القا کننده HbF در مقابل القا کننده HbF دیگر
چهار مطالعه یک القا کننده منفرد را با یک القا کننده دیگر در طول سه تا شش ماه مقایسه کردند. مقایسه‌ها شامل هیدروکسی‌اوره (hydroxyurea) در مقابل رسوراترول (resveratrol)، هیدروکسی‌اوره در مقابل تالیدومید (thalidomide)، هیدروکسی‌اوره در مقابل دسیتابین (decitabine) و Radix Astragali در مقابل CNP بودند. هیچ مطالعه‌ای پیامدهای از پیش تعیین شده را در مورد ترانسفیوژن خون گزارش نکرد. برای مقایسه Radix Astragali در مقابل CNP، هموگلوبین و HbF گزارش شدند، اما مطمئن نیستیم که تفاوتی وجود داشت یا خیر (1 مطالعه، 24 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
دوزهای مختلف از یک القا کننده HbF
دو مطالعه دو نوع مختلف القا کننده HbF را در دوزهای مختلف طی دو تا شش ماه مقایسه کردند. مقایسه‌ها شامل هیدروکسی‌اوره با دوز 20 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز در مقابل دوز 10 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز و HQK-1001 با دوز 10 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز، دوز 20 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز، دوز 30 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز و دوز 40 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز بودند. ترانسفیوژن خون، طبق آنچه از قبل تعیین شد، گزارش نشد. در یک مطالعه (61 شرکت‌کننده)، مطمئن نیستیم که سطوح پائین‌تر هموگلوبین و HbF در 24 هفته به دلیل دوز بالاتر هیدروکسی‌اوره (هموگلوبین: MD؛ 2.39- گرم/دسی‌لیتر؛ 95% CI؛ 2.80- تا 1.98-؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ HbF: MD؛ 10.20-؛ 95% CI؛ 16.28- تا 4.12-؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) رخ داده باشند. مطالعه‌ای که چهار دوز مختلف HQK-1001 را مقایسه کرد، نتایجی را برای هموگلوبین یا HbF ارائه نداد. ما مطمئن نیستیم که عوارض جانبی عمده ممکن است با دوزهای بالاتر هیدروکسی‌اوره شایع‌تر باشند (نوتروپنی: خطر نسبی (RR): 9.93؛ 95% CI؛ 1.34 تا 73.97؛ ترومبوسیتوپنی: RR: 3.68؛ 95% CI؛ 1.12 تا 12.07؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). مصرف HQK-1001 با دوز 20 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز ممکن است کمترین عوارض جانبی را به همراه داشته باشد.
ترکیبی از القا کننده‌های HbF در مقابل یک القا کننده HbF منفرد
دو مطالعه سه نوع ترکیب را از دو القا کننده با یک القا کننده منفرد در طول شش ماه مقایسه کردند: هیدروکسی‌اوره به علاوه رسوراترول در مقابل رسوراترول یا هیدروکسی‌اوره به تنهایی، و هیدروکسی‌اوره به علاوه ال-کارنیتین در مقابل هیدروکسی‌اوره به تنهایی. ترانسفیوژن خون گزارش نشد.
هیدروکسی‌اوره به اضافه رسوراترول ممکن است هموگلوبین را در مقایسه با رسوراترول یا هیدروکسی‌اوره به تنهایی کاهش دهد (MD؛ 0.74- گرم/دسی‌لیتر؛ 95% CI؛ 1.45- تا 0.03-؛ 1 مطالعه، 54 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). ما مطمئن نیستیم که اختلالات گوارشی، سردرد و کسالت که بیشتر با هیدروکسی‌اوره به همراه رسوراترول گزارش شدند تا رسوراترول به تنهایی، ناشی از مداخلات بوده یا خیر.
ما مطمئن نیستیم که هیدروکسی‌اوره به علاوه ال-کارنیتین در مقایسه با هیدروکسی‌اوره به تنهایی ممکن است میانگین هموگلوبین را افزایش داده، و فشار خون ریوی را کاهش دهد (1 مطالعه، 60 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). بروز عوارض جانبی گزارش شدند اما نه در گروه مداخله.
هیچ یک از مقایسه‌ها پیامد HbF را گزارش نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.