Pregunta de la revisión
¿Los medicamentos que aumentan los niveles de hemoglobina fetal (HbF) en personas con talasemia β no dependiente de transfusión (TβNDT) reducen su necesidad de transfusión sanguínea?
¿Qué es la talasemia?
La talasemia es un trastorno sanguíneo genético (hereditario) que causa defectos en la hemoglobina adulta (el componente de los glóbulos rojos que transporta oxígeno), lo que provoca la destrucción de los glóbulos rojos y anemia con diferentes grados de gravedad. La anemia persistente puede afectar a la salud general y reducir la calidad de vida. Las personas con TβNDT pueden necesitar transfusiones periódicas de sangre para reponer los glóbulos rojos, lo que podría provocar que el exceso de hierro se deposite en diversos órganos del cuerpo, afectando a su funcionamiento.
Las personas con TβNDT tienen niveles más altos de HbF (la principal forma de hemoglobina que se encuentra durante el desarrollo del bebé antes de nacer), que persiste después del nacimiento. La cantidad de HbF que persiste varía y las personas con un nivel de HbF más elevado requieren transfusiones de sangre menos frecuentes.
¿Qué son los inductores de la HbF?
Los inductores de la HbF son sustancias que aumentan los niveles de HbF sin alterar el gen. Podrían reducir la necesidad de transfusión sanguínea en las personas con TβNDT. Sin embargo, se desconoce qué inductores de la HbF son eficaces y seguros y, en caso afirmativo, cuál es la dosis óptima y a qué edad se debe iniciar el tratamiento.
¿Qué se hizo?
Se realizaron búsquedas en las bases de datos médicas de estudios que compararan un único inductor de HbF con placebo (tratamiento simulado) o atención habitual, con otro inductor o con una combinación de inductores; o que compararan diferentes dosis de un mismo inductor.
¿Qué se encontró?
Se encontraron siete ensayos controlados aleatorizados muy pequeños (en los que las personas que participaban en el ensayo tenían las mismas probabilidades de estar en el grupo de tratamiento o en el de control), con 291 personas con TβNDT, con edades entre dos y 49 años, de cinco países. Estos estudios variaron ampliamente en el tipo de inductores de la HbF investigados y su comparación, las dosis y la forma en que se notificaron los desenlaces. La duración de los ensayos varió entre dos y seis meses. Entre los inductores utilizados se encuentran la hidroxiurea, la decitabina, el HQK-1001, la talidomida, la raíz de astrágalo (Radix Astragali), el resveratrol, la l-carnitina y un preparado natural combinado (CNP).
Resultados principales
Ninguno de los estudios informó sobre el desenlace principal de esta revisión: cambios en la frecuencia de las transfusiones sanguíneas.
Todos los inductores podrían haber provocado un pequeño aumento de la hemoglobina y la HbF en comparación con el placebo, pero se tienen muchas dudas al respecto.
Cuatro estudios compararon un único inductor de la HbF frente a otro, durante tres a seis meses. Se produjeron cambios en la hemoglobina y la HbF, pero no está claro si un único inductor de la HbF o una combinación de inductores de la HbF funcionaría mejor que otro.
Dos estudios, cada uno comparó una dosis diferente del mismo inductor. Las dosis más bajas de hidroxiurea parecieron aumentar los niveles de hemoglobina y HbF más que las dosis más altas, pero no está claro. El otro estudio utilizó cuatro dosis diferentes de HQK-1001, pero en realidad no buscó una diferencia en el efecto de estas cuatro dosis diferentes sobre la hemoglobina o la HbF.
Dos estudios compararon una combinación de dos inductores de la HbF con un único inductor de la HbF durante seis meses. Se tienen muchas dudas sobre si la combinación o un solo inductor mejora la hemoglobina.
Ninguno de los estudios informó sobre si los inductores de la HbF tienen algún efecto sobre la calidad de vida.
Se notificaron efectos adversos (no deseados) de los medicamentos para cada inductor de la HbF, pero hubo poca información disponible que oriente sobre la seguridad de estas sustancias.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
La principal razón por la que no están claros los efectos de los inductores de la HbF es que todos los estudios fueron muy pequeños y presentaron deficiencias en su diseño. Ninguno de los estudios duró lo suficiente como para proporcionar información significativa sobre muchos de los desenlaces que se midieron.
¿Cuál es el grado de actualización de esta evidencia?
La evidencia es válida hasta el 21 de agosto de 2022.
No se sabe con certeza si alguno de los ocho inductores de HbF de esta revisión tiene un efecto beneficioso en las personas con TβNDT. Para cada uno de estos inductores de la HbF, solo se encontraron uno o, como mucho, dos pequeños estudios. No hay información sobre si alguno de estos inductores de la HbF tiene un efecto sobre el desenlace principal de esta revisión, la transfusión de sangre. En el caso del segundo desenlace principal, la hemoglobina, podría haber pequeñas diferencias entre los grupos de intervención, pero éstas podrían no ser clínicamente significativas y la evidencia es de certeza baja a muy baja. Los datos sobre los efectos adversos y las dosis óptimas son limitados. Hay cinco estudios pendientes de clasificación, pero ninguno en curso.
La talasemia β no dependiente de transfusión (TβNDT) es un subgrupo de trastornos hereditarios de la hemoglobina que se caracterizan por una producción reducida de la cadena de globina β de la hemoglobina que provoca una anemia de gravedad variable. Aunque la transfusión de sangre no es una necesidad para la supervivencia, podría ser necesaria para prevenir las complicaciones de la anemia crónica, como el retraso del crecimiento y la hipercoagulabilidad. Las personas con TβNDT también presentan una sobrecarga de hierro debido al aumento de la absorción de hierro de fuentes alimentarias, que se acentúa en aquellas que requieren transfusión de sangre.
Se ha determinado que las personas con un nivel más alto de hemoglobina fetal (HbF) necesitan menos transfusiones de sangre, lo que ha propiciado la aparición de tratamientos que podrían aumentar su nivel. Los inductores de la HbF estimulan la producción de HbF sin alterar ninguna estructura genética. La evidencia de los posibles efectos beneficiosos y perjudiciales de estos inductores es importante para tomar una decisión informada sobre su uso.
Comparar la eficacia y la seguridad para reducir la transfusión de sangre en personas con TβNDT de:
1. Inductores de la HbF versus atención habitual o placebo;
2. Inductor de la HbF único con otro inductor de HbF, y dosis única con otra dosis; y
3. Combinación de inductores de la HbF versus atención habitual o placebo, o un inductor único de la HbF.
Se utilizaron los métodos exhaustivos estándares de búsqueda de Cochrane. La última fecha de búsqueda fue el 21 de agosto de 2022.
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) o cuasialeatorizados que compararon un único inductor de la HbF con placebo o la atención habitual, con otro único inductor de la HbF o con una combinación de inductores de la HbF; o que compararon diferentes dosis del mismo inductor de la HbF.
Se utilizaron los métodos estándar de Cochrane. Los desenlaces principales de esta revisión fueron la transfusión de sangre y los niveles de hemoglobina. Los desenlaces secundarios fueron los niveles de HbF, las secuelas a largo plazo de la TβNDT, la calidad de vida y los eventos adversos.
Se incluyeron siete ECA con 291 personas con TβNDT, de dos a 49 años de edad, de cinco países. Se informó sobre diez comparaciones que utilizaron ocho inductores de la HbF diferentes (cuatro farmacológicos y cuatro naturales): tres ECA compararon un único inductor de la HbF con placebo y siete con otro inductor de la HbF. La duración de la intervención varió entre 56 días y 6meses. La mayoría de los estudios no informaron adecuadamente sobre los procedimientos de asignación al azar ni de si se había logrado el cegamiento y cómo.
Inductor de la HbF versus placebo o atención habitual
Se compararon tres inductores de la HbF, HQK-1001, la raíz de astrágalo (Radix Astragali) o un preparado natural combinado 3 en 1 (CNP), con un placebo. Ninguna de las comparaciones informó acerca de la frecuencia de transfusión sanguínea. No se sabe con certeza si la raíz de astrágalo y el CNP aumentan la hemoglobina a los tres meses (diferencia de medias [DM] 1,33 g/dl; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,54 a 2,11; un estudio, dos intervenciones, 35 participantes; evidencia de certeza muy baja). No se sabe con certeza si la raíz de astrágalo y el CNP tienen algún efecto sobre la HbF (DM 12%; IC del 95%: -0,74% a 24,75%; un estudio, dos intervenciones, 35 participantes; evidencia de certeza muy baja). Solo se proporcionaron las medianas de los niveles de hemoglobina y HbF para el HQK-1001.
Los efectos adversos notificados para el HQK-1001 fueron náuseas, vómitos, mareos y dolor suprapúbico. No hubo efectos adversos preespecificados para la raíz de astrágalo ni el CNP.
Inductor de la HbF versus otro inductor de la HbF
Cuatro estudios compararon un único inductor con otro durante tres a seis meses. Las comparaciones incluyeron hidroxiurea versus resveratrol, hidroxiurea versus talidomida, hidroxiurea versus decitabina y raíz de astrágalo versus CNP. Ningún estudio informó acerca de los desenlaces predefinidos sobre la transfusión de sangre. Se informó sobre la hemoglobina y la HbF para la comparación raíz de astrágalo versus CNP, pero no está claro si hubo diferencias (un estudio, 24 participantes; evidencia de certeza baja).
Diferentes dosis del mismo inductor de la HbF
Dos estudios compararon dos tipos diferentes de inductores de la HbF a distintas dosis durante dos a seis meses. Las comparaciones incluyeron hidroxiurea 20 mg/kg/día versus 10 mg/kg/día y HQK-1001 10 mg/kg/día, 20 mg/kg/día, 30 mg/kg/día y 40 mg/kg/día. No se proporcionó información acerca de la transfusión de sangre, según lo predefinido. En un estudio (61 participantes) no está claro si los niveles más bajos tanto de hemoglobina como de HbF a las 24 semanas se debieron a la dosis más alta de hidroxiurea (hemoglobina: DM -2,39 g/dl; IC del 95%: -2,80 a -1,98; evidencia de certeza muy baja; HbF: DM -10,20%; IC del 95%: -16,28% a -4,12%; evidencia de certeza muy baja). El estudio de las cuatro dosis diferentes de HQK-1001 no proporcionó resultados ni de la hemoglobina ni de la HbF. No está claro si los efectos adversos graves podrían ser más frecuentes con dosis más altas de hidroxiurea (neutropenia: razón de riesgos [RR] 9,93; IC del 95%: 1,34 a 73,97; trombocitopenia: RR 3,68; IC del 95%: 1,12 a 12,07; evidencia de certeza muy baja). Tomar HQK-1001 20 mg/kg/día podría dar lugar a un menor número de efectos adversos.
Una combinación de inductores de la HbF versus un único inductor de la HbF
Dos estudios compararon tres combinaciones de dos inductores con un único inductor durante seis meses: hidroxiurea más resveratrol versus resveratrol o hidroxiurea solos, e hidroxiurea más l-carnitina versus hidroxiurea sola. No se informó acerca de la transfusión sanguínea.
La hidroxiurea más el resveratrol podrían reducir la hemoglobina en comparación con el resveratrol o la hidroxiurea solos (DM -0,74 g/dl; IC del 95%: -1,45 a -0,03; un estudio, 54 participantes; evidencia de certeza baja). No está claro si los trastornos gastrointestinales, la cefalea y el malestar general notificados con mayor frecuencia con hidroxiurea más resveratrol que con resveratrol solo se debieron a las intervenciones.
No se sabe con certeza si la hidroxiurea más l-carnitina comparada con la hidroxiurea sola podría aumentar la hemoglobina media y reducir la hipertensión pulmonar (un estudio, 60 participantes; evidencia de certeza muy baja). Se notificaron eventos adversos, pero no en el grupo de intervención.
Ninguna de las comparaciones informó sobre el desenlace de la HbF.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.