داروهایی که افزایش غیرطبیعی پروتئین را در تومورهای مغزی مهاجم و با درجه بالا (high-grade) مورد هدف قرار می‌دهند

پیشینه

گلیوبلاستوماها تومورهای مغزی بسیار تهاجمی هستند. آنها، بسته به قسمتی از مغز که در آن قرار دارند، به سرعت با اثرات مخربی ظاهر می‌شوند. این بیماری غالبا افرادی را که قبلا عملکرد خوب و بالایی داشتند، بدون ایجاد هرگونه «علائم هشداردهنده»، متاثر می‌سازد. هیچ عامل خطر شناخته شده‌ای برای آن وجود ندارد. تاثیر بیماری روی افراد مبتلا به گلیوبلاستوما، خانواده آنها، و دوستان، و جامعه بسیار مشکل‌ساز است. درمان استاندارد، رزکسیون تومور، و سپس ترکیب شیمی‌درمانی و پرتودرمانی و به دنبال آن شش ماه شیمی‌درمانی اضافی است. هدف این استراتژی فقط کنترل و مهار این بیماری و به تاخیر انداختن عود بیماری است زیرا در حال حاضر هیچ درمان قطعی برای آن وجود ندارد.

پژوهشگران در تحقیقات خود، تغییرات ژنی متعددی را در نمونه‌های بافت گلیوبلاستوما یافته‌اند، و این امر منجر به انجام کارآزمایی‌های بالینی برای آزمایش درمان‌های دارویی جدید شده است. پروتئین گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (EGFR)، که به‌طور معمول رشد سلول را کنترل می‌کند، در حدود 30% تا 60% از موارد گلیوبلاستوما، غیرطبیعی است. این ناهنجاری می‌تواند منجر به رشد، تکثیر نامحدود سلول و افزایش در پتانسیل تهاجمی شدن سرطان شود. در حال حاضر این موضوع مشخص شده که افراد مبتلا به گلیوبلاستوما با EGFR غیرطبیعی ممکن است بقای کوتاه‌مدت‌تری داشته باشند.

چندین کارآزمایی بالینی با داروهایی که این پروتئین را هدف قرار می‌دهند، انجام شده است. این مرور با هدف گردآوری کلیه شواهد موجود و بررسی خطرات و مزایای این نوع درمان برای گلیوبلاستوما، و به‌ویژه اینکه داروهای ضد-EGFR می‌توانند بقا را بهبود بخشند، در حالی که یک درمان قابل تحمل بدون عوارض جانبی باقی بمانند یا خیر، انجام شد.

روش‌ها

تا اپریل 2020، ما بانک‌های اطلاعاتی را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (نوعی مطالعه که در آن شرکت‌کنندگان با استفاده از یک روش تصادفی به یکی از دو یا چند گروه درمان اختصاص داده می‌شوند) جست‌وجو کردیم که از درمان‌های ضد-EGFR در افراد مبتلا به گلیوبلاستوما استفاده کردند.

نتایج کلیدی

به‌طور کلی، هیچ مزیتی برای بهبود بقای کلی با استفاده از درمان ضد-EGFR در افراد مبتلا به گلیوبلاستوما که به تازگی تشخیص داده شده‌ یا در شرایط عود بیماری قرار دارند، مشاهده نشد. استفاده از درمان‌های ضد-EGFR با افزایش عوارض جانبی مانند تعداد گلبول‌های سفید پائین یا تعداد پلاکت پائین همراه نبود. چند عارضه جانبی مورد انتظار از جمله بثورات پوستی و اسهال وجود داشت، اما این عوارض شدید نبودند و به‌نظر نمی‌رسید که تاثیری بر کیفیت زندگی شرکت‌کننده داشته باشند. درمان ضد-EGFR وخیم‌تر شدن بیماری را در افرادی که به تازگی مبتلا به گلیوبلاستوما تشخیص داده شدند، به تاخیر نیانداخت، اما میان افرادی که عود بیماری داشتند، بهبودی مشاهده شد.

نتیجه‌گیری‌‌ها

در حال حاضر، شواهد کافی برای حمایت از تجویز درمان ضد-EGFR در گلیوبلاستومایی که به تازگی تشخیص داده شده یا عود کرده، وجود ندارد. در حالی که به‌طور کلی انتظار می‌رود این درمان مانند سایر درمان‌های ضد-EGFR عمل کند، ممکن است عوارض جانبی چشمی قابل توجهی با ABT-414 ایجاد شود. به‌طور کلی، درمان‌های ضد-EGFR به‌نظر نمی‌رسند که تاثیری بر کیفیت زندگی داشته باشند. استفاده از درمان ضد-EGFR در آینده برای مدیریت گلیوبلاستوما نیاز به بررسی بیشتری دارد. پژوهش‌های آینده باید به سوی افراد مبتلا به گلیوبلاستوما با گیرنده‌های شناخته شده غیرطبیعی EGFR سوق داده شده و طراحی و اجرا شوند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

به‌طور خلاصه، هیچ شواهدی برای نشان دادن مزیت بقای کلی با افزودن درمان ضد-EGFR به درمان خط اول و عود گلیوبلاستوماها وجود ندارد. داروهای جدیدتر که به‌طور خاص باید برای گلیوبلاستوما طراحی شوند، ممکن است احتمال موفقیت درمان را در این جمعیت بالا ببرند، اما در حال حاضر داده‌ای در این زمینه وجود ندارد. مطالعات بعدی باید در پیگیری افرادی که اهداف خاصی را از EGFR را نشان می‌دهند، انتخابی‌تر عمل کنند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

گلیوبلاستوما (glioblastoma) نوعی تومور مغزی غیرشایع اما بسیار تهاجمی است. دستاوردهای قابل توجهی در درک مولکولار و پاتوژنز گلیوبلاستوما حاصل شده، اما دستیابی به بهبودهای بالینی به دلایل بسیاری، دشوار است. استاندارد فعلی مراقبت از آن، شامل حداکثر رزکسیون جراحی ایمن و به دنبال آن شیمی‌درمانی-رادیوتراپی و سپس شیمی‌درمانی کمکی (ادجوانت)، طبق پروتکل سازمان اروپایی برای تحقیقات و درمان سرطان و گروه کارآزمایی‌های بالینی NCIC؛ (EORTC-NCIC) است که میانه بقای بیماران 14.6 ماه گزارش می‌شود. مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل‌شده بین‌المللی فاز 3 موفق، نتوانستند مزیت بقا را با داروهای جدیدتر نشان دهند.

گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (EGFR) در 30% تا 60% از موارد گلیوبلاستوما غیرطبیعی است. غیرطبیعی بودن گیرنده ناشی از تکثیر غیرطبیعی ژن، جهش گیرنده، یا هر دو، به‌ویژه دامنه vIII خارج سلولی (extracellular vIII domain) است. ناهنجاری‌های EGFR در تومورهای توپُر (solid) شایع است، و ظهور درمان‌های ضد-EGFR در سرطان ریه سلول غیرکوچک و آدنوکارسینومای کولورکتال باعث بهبود قابل توجهی در پیامدهای بالینی شده است. درمان‌های ضد-EGFR میان گلیوبلاستوماها مورد بررسی قرار گرفته، با این حال سوالاتی در مورد نقش مداوم آن در مدیریت گلیوبلاستوما هم‌چنان وجود دارد. این مرور با هدف گزارش شواهد موجود تا به امروز و انجام یک تجزیه‌وتحلیل سیستماتیک در مورد خطرات و مزایای استفاده از درمان‌های ضد-EGFR در گلیوبلاستوماها انجام شد.

اهداف: 

ارزیابی اثربخشی و آسیب‌های درمان‌های ضد-EGFR برای گلیوبلاستوما در بزرگسالان.

روش‌های جست‌وجو: 

ما برای شناسایی کلیه مطالعات موجود و مرتبط تا تاریخ 20 اپریل 2020، به جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ EBM Reviews پرداختیم.

معیارهای انتخاب: 

تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) که از درمان‌های ضد-EGFR در بزرگسالان مبتلا به گلیوبلاستوما استفاده کردند، واجد شرایط برای ورود به مرور بودند. درمان‌های ضد-EGFR شامل مهارکننده‌های تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitors)، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (monoclonal antibodies) یا واکسن‌ها بودند. این مقایسه شامل محصول تحقیقاتی افزوده شده به مراقبت استاندارد در برابر استاندارد مراقبت یا دارونما (placebo)، یا محصول تحقیقاتی در برابر استاندارد مراقبت یا دارونما بود.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

تیم مولفین نتایج جست‌وجو را غربالگری کرده و داده‌های استخراج‌شده را برای تجزیه‌وتحلیل، ضبط کردند. در جایی که دو یا چند مطالعه داده‌های مناسب و دردسترسی داشتند، ما از روش‌شناسی استاندارد کاکرین برای انجام متاآنالیز کمّی (quantitative) استفاده كردیم. در غیر این صورت، یک تجزیه‌و‌تحلیل کیفی (qualitative) و توصیفی (descriptive) انجام دادیم. ما از سیستم درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای رتبه‌بندی قطعیت شواهد استفاده کردیم. تجزیه‌و‌تحلیل در طول دو وضعیت بالینی انجام شد: خط اول (پس از جراحی) و عود بیماری (پس از شکست درمان خط اول). در جایی که اطلاعات در دسترس بود، ما داده‌های مربوط به بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری، حوادث جانبی و کیفیت زندگی را از مطالعات واجد شرایط ثبت کردیم.

نتایج اصلی: 

جست‌وجوهای ترکیبی در ابتدا 912 رکورد را شناسایی کردند (پس از حذف نسخه‌های تکراری)، و غربالگری بیشتر منجر به شناسایی 19 رکورد برای بررسی کامل شد. ما 9 مطالعه واجد شرایط را برای ورود به این مرور شناسایی کردیم. سه مورد، مطالعه خط اول و شش مورد، مطالعه عود بیماری بودند. پنج مطالعه از مهارکننده‌های تیروزین کیناز (TKIs)؛ دو مطالعه از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال؛ و دو مطالعه از واکسن‌های هدفمند استفاده کردند. مطالعات جدیدتر جزئیات بیشتری را در مورد انجام مطالعات خود ارائه دادند و بنابراین خطر سوگیری (bias) پائین‌تری داشتند.

ما هیچ شواهدی را مبنی بر مزیت استفاده از درمان ضد-EGFR در خط اول یا شرایط عود بیماری از نظر بقای کلی مشاهده نکردیم (به ترتیب؛ نسبت خطر (HR): 0.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 1.04؛ سه RCT؛ 1000 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط؛ و HR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.51 تا 1.21؛ 4 RCT؛ 489 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، همه مداخلات عموما برای لنفوپنی (نسبت شانس (OR): 0.97؛ 95% CI؛ 0.19 تا 4.81؛ 4 RCT؛ 1146 شرکت‌کننده)، نوتروپنی (OR: 1.29؛ 95% CI؛ 0.82 تا 2.03؛ 4 RCT؛ 1146 شرکت‌کننده)، و ترومبوسیتوپنی (OR: 3.69؛ 95% CI؛ 0.51 تا 26.51؛ 4 RCT؛ 1146 شرکت‌کننده) به‌خوبی تحمل شدند. سمیت قابل توجهی مربوط به ABT-414 مشاهده شد، که در آن موارد چشمی (ocular) قابل توجهی تشخیص داده شد.

افزودن درمان ضد-EGFR هیچ شواهدی را از افزایش بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) در شرایط درمان خط اول نشان نداد (HR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.10؛ دو RCT؛ 894 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). در شرایط عود بیماری، استفاده از درمان ضد-EGFR منجر به افزایش PFS شد (HR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.58 تا 0.96؛ 3 RCT؛ 275 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). داده‌های مربوط به ارزیابی کیفیت زندگی که در دسترس قرار داشتند، نشان داد كه درمان‌های ضد-EGFR در مقايسه با مراقبت استاندارد، مضر یا سودمند نبودند (قابل برآورد نبود).

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری