Medicamentos dirigidos contra la proteína de crecimiento anormal en tumores cerebrales agresivos de alto grado

Antecedentes

Los glioblastomas son tumores cerebrales muy agresivos. A menudo aparecen rápidamente y presentan efectos devastadores dependiendo de la parte del cerebro en la que se encuentren. A menudo afectan a individuos que antes estaban sanos y presentaban una buena funcionalidad, sin ninguna "señal de advertencia". No existen factores de riesgo conocidos. El impacto en los pacientes con glioblastomas, su familia, amigos y la sociedad es muy problemático. El tratamiento estándar implica la resección del tumor y luego la combinación de quimioterapia y radioterapia seguida de seis meses adicionales de quimioterapia. Esta estrategia solo tiene como objetivo controlar y contener la enfermedad y retrasar su retorno debido a que en la actualidad no existe cura para la misma.

Los investigadores han estudiado y encontrado múltiples cambios genéticos en las muestras de tejido del glioblastoma, lo que ha dado lugar a ensayos clínicos que prueban nuevos tratamientos farmacológicos. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) proteínico, que normalmente controla el crecimiento celular, es anormal en los glioblastomas en alrededor del 30% al 60% de los casos. Esta anormalidad puede dar lugar a un crecimiento celular descontrolado, a la replicación y a un aumento del potencial agresivo del cáncer. Actualmente se reconoce que los pacientes con glioblastomas y un EGFR anormal pueden tener una supervivencia más corta.

Se han realizado algunos ensayos clínicos con fármacos dirigidos a esta proteína. Esta revisión tuvo como objetivo recopilar toda la evidencia disponible e investigar los riesgos y beneficios de este tipo de tratamiento en los glioblastomas y, en particular, si los fármacos anti-EGFR pueden mejorar la supervivencia mientras siguen siendo un tratamiento tolerable sin efectos secundarios.

Métodos

Se realizaron búsquedas en las bases de datos médicas para obtener ensayos controlados aleatorizados (un tipo de estudio en el que los participantes son asignados a uno de dos o más grupos de tratamiento mediante un método aleatorio) que utilizaron terapias anti-EGFR en pacientes con glioblastoma hasta abril 2020.

Resultados clave

En general, no se observaron beneficios en cuanto a la mejoría de la supervivencia general con el uso de la terapia anti-EGFR en pacientes con un diagnóstico reciente de glioblastoma o en el contexto recidivante. El uso de terapias anti-EGFR no se asoció con un aumento de los efectos secundarios como un recuento bajo de glóbulos blancos o de plaquetas. Se esperaban algunos efectos secundarios, como erupciones cutáneas y diarrea, pero los mismos no fueron graves y no parecieron afectar la calidad de vida de los participantes. La terapia anti-EGFR no retrasó el empeoramiento de la enfermedad en los pacientes con un diagnóstico reciente de glioblastomas, pero se observó una mejoría entre los que presentaban una enfermedad recidivante.

Conclusiones

En la actualidad, no hay evidencia suficiente que apoye el uso de la terapia anti-EGFR en el glioblastoma recién diagnosticado o recidivante. Aunque en general se espera la administración de la terapia, como con otras terapias anti-EGFR, el ABT-414 puede dar lugar a efectos secundarios oculares significativos. En general, las terapias anti-EGFR no parecieron afectar la calidad de vida. El uso futuro de la terapia anti-EGFR en el tratamiento del glioblastoma requiere más investigación. Las investigaciones futuras deben promoverse y adaptarse a los pacientes con glioblastoma y EGFR anormales conocidos.

Conclusiones de los autores: 

En resumen, no hay evidencia de un beneficio demostrable en la supervivencia general con el agregado de la terapia anti-EGFR para los glioblastomas de primera línea y recidivantes. Los medicamentos más nuevos, especialmente diseñados para tratar el glioblastoma, pueden aumentar las posibilidades de éxito en esta población, pero actualmente no se dispone de datos al respecto. Los estudios futuros deberían ser más selectivos en la búsqueda de pacientes que muestren objetivos específicos del EGFR.

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Antecedentes: 

El glioblastoma es un tipo de tumor cerebral poco común pero muy agresivo. Se han logrado avances importantes en la comprensión molecular y la patogénesis de los glioblastomas, pero es difícil obtener mejorías clínicas por muchas razones. El estándar actual de atención implica una resección quirúrgica segura máxima seguida de quimiorradiación y luego quimioterapia adyuvante según el protocolo de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer and the NCIC Clinical Trials Group (EORTC-NCIC) con una supervivencia mediana de 14,6 meses. Los sucesivos estudios controlados aleatorizados internacionales de fase III no han logrado demostrar de manera significativa la ventaja de los nuevos medicamentos en cuanto a la supervivencia.

Se observa que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es aberrante en el 30% al 60% de los glioblastomas. La aberración de los receptores se debe a una amplificación genética anormal, una mutación de los receptores o ambas, en particular el dominio vIII extracelular. Las anomalías del EGFR son comunes en los tumores sólidos, y el advenimiento de las terapias anti-EGFR en el cáncer de pulmón de células no pequeñas y en los adenocarcinomas colorrectales ha mejorado enormemente los resultados clínicos. Las terapias anti-EGFR han sido investigadas entre los glioblastomas, sin embargo, aún no se conoce su función actual en el tratamiento de los glioblastomas. El objetivo de esta revisión fue informar sobre la evidencia disponible hasta la fecha y realizar un análisis sistemático de los riesgos y beneficios del uso de terapias anti-EGFR en los glioblastomas.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y los efectos perjudiciales de las terapias anti-EGFR para el glioblastoma en adultos.

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en las bases de datos de CENTRAL, MEDLINE, Embase, EBM Reviews, con búsquedas manuales suplementarias para identificar todos los estudios disponibles y relevantes hasta el 20 de abril 2020.

Criterios de selección: 

Todos los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que utilizaron terapias anti-EGFR en adultos con glioblastoma fueron elegibles para su inclusión. Las terapias anti-EGFR incluyeron inhibidores de la tirosina quinasa, anticuerpos monoclonales o vacunas. La comparación incluyó el producto de investigación agregado al estándar de atención versus el estándar de atención o un placebo, o el producto de investigación versus el estándar de atención o un placebo.

Obtención y análisis de los datos: 

El equipo de autores revisó los resultados de la búsqueda y registró los datos extraídos para su análisis. Se utilizó la metodología estándar de Cochrane para realizar un metanálisis cuantitativo cuando dos o más estudios presentaban datos apropiados y disponibles. En caso contrario, se realizó un análisis cualitativo y descriptivo. Se utilizaron los criterios GRADE para calificar la certeza de la evidencia. El análisis se llevó a cabo en los dos contextos clínicos: tratamiento de primera línea (después de la cirugía) y enfermedad recidivante (después del fracaso del tratamiento de primera línea). Cuando se dispuso de información, se documentaron los datos de la supervivencia general, la supervivencia sin progresión, los eventos adversos y la calidad de vida de los estudios elegibles.

Resultados principales: 

Las búsquedas combinadas identificaron inicialmente 912 registros (tras la eliminación de los duplicados), y una investigación nueva dio lugar a 19 registros para su plena consideración. No se identificó ningún estudio elegible para su inclusión en la revisión. Hubo tres estudios del tratamiento de primera línea y seis estudios de la enfermedad recidivante. Cinco estudios utilizaron inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ); dos estudios utilizaron anticuerpos monoclonales y dos estudios utilizaron vacunas específicas. Los estudios más recientes presentaron mayores detalles en la realización de sus estudios y, por lo tanto, tuvieron un menor riesgo de sesgo.

No se observó ningún beneficio según la evidencia en la supervivencia general con el uso de la terapia anti-EGF en el contexto de primera línea o recidivante (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,89; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,76 a 1,04; 3 ECA, 1000 participantes, evidencia de certeza moderada; y CRI 0,79; IC del 95%: 0,51 a 1,21; 4 ECA, 489 participantes, evidencia de certeza baja, respectivamente). En general, todas las intervenciones fueron bien toleradas y hubo evidencia de certeza baja para la linfopenia (odds-ratio [OR] 0,97; IC del 95%: 0,19 a 4,81; 4 ECA, 1146 participantes), la neutropenia (OR 1,29; IC del 95%: 0,82 a 2,03; 4 ECA, 1146 participantes) y la trombocitopenia (OR 3,69; IC del 95%: 0,51 a 26,51; 4 ECA, 1146 participantes). Hubo una toxicidad notable relacionada con el ABT-414; el cual causó problemas oculares importantes.

El agregado de la terapia anti-EGFR no mostró evidencia de un aumento de la supervivencia sin progresión (SSP) en el contexto de primera línea (CRI 0,94; IC del 95%: 0,81 a 1,10; 2 ECA, 894 participantes, evidencia de certeza baja). En el contexto recidivante, hubo un aumento de la SSP con el uso de la terapia anti-EGFR (CRI 0,75; IC del 95%: 0,58 a 0,96; 3 ECA, 275 participantes, evidencia de certeza baja). Los datos disponibles de la evaluación de la calidad de vida mostraron que las terapias anti-EGFR no fueron ni perjudiciales ni beneficiosas en comparación con la atención estándar (no estimable).

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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