Médicaments qui ciblent les protéines de croissance anormales dans les tumeurs cérébrales agressives de haut grade

Contexte

Les glioblastomes sont des tumeurs cérébrales fortement agressives. Ils apparaissent souvent rapidement avec des effets dévastateurs selon la partie du cerveau où ils se trouvent. Elles touchent souvent des personnes qui étaient auparavant en bonne santé et très actives, sans aucun « signe avant-coureur ». Il n'y a aucun facteur de risque connu. L'impact sur les personnes atteintes de glioblastomes, leur famille, leurs amis et la société est très problématique. Le traitement standard consiste en une résection de la tumeur, puis en une chimiothérapie et une radiothérapie combinées, suivie de six mois de chimiothérapie supplémentaires. Cette stratégie vise uniquement à contrôler et à contenir la maladie et à retarder son retour car il n'existe actuellement aucun remède.

Les chercheurs ont étudié et découvert une multitude de modifications génétiques dans des échantillons de tissus de glioblastome, ce qui a conduit à des essais cliniques testant de nouvelles thérapies médicamenteuses. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, de l’anglais epidermal growth factor receptor), protéine qui contrôle normalement la croissance cellulaire, est anormal dans environ 30 à 60% des cas de glioblastomes. Cette anomalie peut entraîner une croissance et une réplication cellulaire non contrôlée ainsi qu’une augmentation du potentiel d'agressivité du cancer. Il est actuellement reconnu que les personnes souffrant de glioblastomes avec un EGFR anormal peuvent avoir des taux de survies plus courtes.

Certains essais cliniques ont été réalisés avec des médicaments ciblant cette protéine. Cette étude visait à rassembler toutes les données probantes disponibles et à étudier les risques et les avantages de ce type de thérapie dans les glioblastomes, et en particulier à déterminer si les médicaments anti-EGFR peuvent améliorer la survie tout en restant une thérapie tolérable sans effets secondaires.

Méthodes

Nous avons recherché dans les bases de données médicales des essais randomisés contrôlés (un type d'étude dans laquelle les participants sont affectés à l'un des deux groupes de traitement ou plus selon une méthode aléatoire) qui ont utilisé des thérapies anti-EGFR chez des personnes atteintes de glioblastome jusqu'en avril 2020.

Principaux résultats

En général, aucun avantage n'a été constaté dans l'amélioration de la survie globale avec l'utilisation de la thérapie anti-EGFR chez les personnes nouvellement diagnostiquées avec un glioblastome ou dans le cadre d'une récidive. L'utilisation de thérapies anti-EGFR n'a pas été associée à une augmentation d’effets secondaires tels qu'une faible numération de globules blancs ou de plaquettes. Certains effets secondaires étaient attendus, notamment des éruptions cutanées et de la diarrhée, mais ils n'étaient pas graves et ne semblaient pas avoir d'impact sur la qualité de vie des participants. La thérapie anti-EGFR n'a pas différé l'aggravation de la maladie chez les personnes nouvellement diagnostiquées avec des glioblastomes, mais une amélioration a été constatée chez les personnes souffrant d'une maladie récurrente.

Conclusions

À l'heure actuelle, il n'y a pas suffisamment de données probantes pour soutenir l'utilisation de la thérapie anti-récepteur du facteur de croissance épidermique dans les glioblastomes nouvellement diagnostiqués ou récurrents. Bien que la thérapie soit généralement anticipé comme les autres thérapies anti-EGFR, des effets secondaires importants sur les yeux peuvent survenir avec le médicament ABT-414. En principe, les thérapies anti-récepteur du facteur de croissance épidermique ne semblent pas affecter la qualité de vie. L'utilisation future de la thérapie anti-récepteur du facteur de croissance épidermique dans la gestion du glioblastome nécessite des recherches plus approfondies. Les recherches futures devraient promouvoir et être adapté aux personnes atteintes de glioblastome dont les récepteurs du facteur de croissance épidermique sont identifiés comme étant anormaux.

Conclusions des auteurs: 

En résumé, il n'y a pas de données probantes d'un avantage démontrable en termes de survie globale avec l'ajout d'un traitement anti-récepteur du facteur de croissance épidermique dans les glioblastomes de première ligne et récurrents. Des médicaments plus récents, spécialement conçus pour les glioblastomes, pourraient augmenter les chances de succès dans cette population, mais les données sont manquantes pour l'instant. Les études futures devraient être plus sélectives dans la poursuite des personnes affichant des cibles spécifiques du récepteur du facteur de croissance épidermique.

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Contexte: 

Le glioblastome est un type de tumeur cérébrale peu commun mais très agressif. Des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension moléculaire et la pathogenèse des glioblastomes, cependant, les améliorations cliniques sont difficiles à obtenir pour de nombreuses raisons. La norme de soins actuelle implique une résection chirurgicale maximale sécuritaire suivie d'une chimio-radiation puis d'une chimiothérapie adjuvante. Le protocole de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer, et du groupe d'essais cliniques de l'Institut national du cancer du Canada prévoit une survie médiane de 14,6 mois. Les études internationales randomisées et contrôlées de phase III successives n'ont pas réussi à démontrer de façon considérable l'avantage de survie des nouveaux médicaments.

On observe que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, de l’anglais Epidermal growth factor receptor ) est aberrant dans 30 à 60% des glioblastomes. L'aberration du récepteur est due à une amplification anormale du gène, à une mutation du récepteur, ou aux deux, en particulier le domaine extracellulaire vIII. Les anomalies du EGFR sont courantes dans les tumeurs solides, et l'avènement des thérapies anti-EGFR dans le cancer du poumon non à petites cellules et les adénocarcinomes colorectaux a considérablement amélioré les résultats cliniques. Les thérapies anti-EGFR ont été étudiées parmi les glioblastomes, mais des questions subsistent quant à son rôle dans la gestion des glioblastomes. Cette étude visait à faire état des données probantes actuellement disponibles et à réaliser une analyse systématique des risques et des bénéfices de l'utilisation des thérapies anti-EGFR dans les glioblastomes.

Objectifs: 

Évaluer l'efficacité et les effets néfastes des thérapies anti-EGFR pour le glioblastome chez l'adulte.

Stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué des recherches à partir des bases de données CENTRAL, MEDLINE, Embase, EBM Reviews, avec des recherches manuelles supplémentaires pour identifier toutes les études disponibles et pertinentes jusqu'au 20 avril 2020.

Critères de sélection: 

Tous les essais contrôlés randomisés (ECR) utilisant des thérapies anti-EGFR chez des adultes atteints de glioblastome étaient admissibles à l’inclusion. Les thérapies anti-EGFR comprennent les inhibiteurs de la tyrosine kinase, les anticorps monoclonaux ou les vaccins. La comparaison a porté sur le produit de recherche ajouté à la norme de soins versus la norme de soins ou au placebo, ou sur le produit de recherche par rapport à la norme de soins ou au placebo.

Recueil et analyse des données: 

L'équipe d’auteurs a passé au crible les résultats de la recherche et a enregistré les données extraites afin de les analyser. Nous avons utilisé la méthodologie standard de Cochrane pour effectuer une méta-analyse quantitative si deux ou plusieurs études disposaient de données appropriées et disponibles. Sinon, nous avons procédé à une analyse qualitative et descriptive. Nous avons utilisé le système GRADE pour évaluer le niveau de confiance des données probantes. L'analyse a été effectuée dans deux contextes cliniques : le traitement en première ligne (après l'opération) et la maladie récurrente (après l'échec du traitement en première ligne). Lorsque les informations étaient disponibles, nous avons documenté la survie globale, la survie sans progression, les effets indésirables et les données sur la qualité de vie provenant d'études admissibles.

Résultats principaux: 

Les recherches combinées ont initialement permis d'identifier 912 dossiers (après l’élimination des copies en doubles), et un examen plus approfondi a permis d'identifier 19 dossiers pour un examen complet. Nous avons identifié neuf études éligibles pour être incluses dans la revue. Trois études se sont déroulées pendant le traitement en première ligne et six études pendant le traitement de la maladie récurrente. Cinq études ont utilisé des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK), deux études ont utilisé des anticorps monoclonaux et deux études ont utilisé des vaccins ciblés. Des études plus récentes présentaient plus de détails dans la conduite de leurs études et présentaient donc un risque de biais plus faible.

Nous n'avons observé aucun bénéfice en termes de survie globale avec l'utilisation d'un traitement anti-EGFR en première ligne ou en cas de récidive (« rapports de risques instantanés » (HR) 0,89, intervalle de confiance (IC) à 95% 0,76 à 1,04 ; 3 ECR, 1000 participants, données probantes d’un niveau de confiance modéré ; et HR 0,79, IC à 95% 0,51 à 1,21, 4 ECR, 489 participants, données probantes d’un niveau de confiance faible, respectivement). Toutes les interventions ont été généralement bien tolérées, avec des données probantes d’un niveau de confiance faible en ce qui concerne la lymphopénie (rapport de cotes (OR) 0,97, 95 % IC 0,19 à 4,81 ; 4 ECR, 1146 participants), la neutropénie (OR 1,29, 95 % IC 0,82 à 2,03 ; 4 ECR, 1146 participants) et la thrombocytopénie (OR 3,69, 95 % IC 0,51 à 26,51 ; 4 ECR, 1146 participants). Une toxicité notable concerne l'ABT-414, où des problèmes oculaires importants ont été détectés.

L'adjonction d'un traitement anti-EGFR n'a montré aucune donnée probante indiquant une augmentation de la durée de survie sans progression (DSSP) du traitement en première ligne (HR 0,94, 95 % IC 0,81 à 1,10 ; 2 ECR, 894 participants, données probantes d’un niveau de confiance faible). Dans le contexte récurrent, on a constaté une augmentation de la DSSP avec l'utilisation d'un traitement anti-EGFR (HR 0,75, 95 % IC 0,58 à 0,96, 3 ECR, 275 participants, données probantes d’un niveau de confiance faible). Les données d'évaluation de la qualité de vie disponibles ont montré que les thérapies anti-EGFR n'étaient ni nuisibles ni bénéfiques par rapport aux soins standard (non estimables).

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Mélanie Kappel et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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