پیشینه
صرع کاتامنیال (مرتبط با قاعدگی) وخیم‌تر شدن تشنج‌ها در ارتباط با سیکل قاعدگی است و ممکن است حدود 40% از زنان مبتلا به صرع را تحت تاثیر قرار دهد. زمان‌های خاصی در چرخه (سیکل) قاعدگی وجود دارد که زنان بیشتر در معرض خطر هستند: در روزهای پیش از دوره قاعدگی و حین یک دوره قاعدگی (حول‌وحوش قاعدگی (perimenstrual) یا الگوی کاتامنيال نوع 1)؛ در زمان تخمک‌گذاری (الگوی کاتامنیال نوع 2)؛ و در نیمه دوم چرخه قاعدگی (فاز لوتئال (luteal phase) یا الگوی کاتامنيال نوع 3). دلیل این افزایش خطر ممکن است مربوط به تغییرات سطح پروژسترون در حول‌وحوش زمان دوره قاعدگی و افزایش استروژن حول‌وحوش زمان تخمک‌گذاری باشد. مطالعات انجام شده روی حیوانات نشان داده‌اند که سطح پایین‌تر پروژسترون ممکن است نحوه واکنش مغز را به یک ماده شیمیایی در مغز به نام گاما-آمینوبوتیریک اسید (GABA؛ gamma-Aminobutyric acid) که برای جلوگیری از تشنج اهمیت دارد (حائز اهمیت است)، تحت تاثیر قرار دهد. ارتباط بین سطوح بالای استروژن و خطر تشنج هنوز هم نامشخص است.
در حال حاضر، صرع کاتامنیال بسته به اینکه یک زن دوره‌های قاعدگی منظم دارد یا نامنظم، درمان می‌شود. اگر یک زن دوره‌های قاعدگی منظمی داشته باشد، می‌تواند از درمان‌های هورمونی (به عنوان مثال مکمل پروژسترون) و غیرهورمونی (به عنوان مثال کلوبازام (clobazam) یا استازولامید (acetazolamide)) قبل و در طول دوره قاعدگی استفاده کند. گزینه‌های درمانی در زنانی که دوره‌های قاعدگی منظمی ندارند و به همین دلیل نمی‌توانند روزهای قاعدگی خود را پیش‌بینی کنند، شامل متوقف کردن دوره‌های قاعدگی با استفاده از هورمون‌های مصنوعی (به عنوان مثال، مدروکسی‌پروژسترون (medroxyprogesterone) (دپو-پروورا (Depo-Provera)) یا آنالوگ‌های هورمون آزادکننده گنادوتروفین (GnRH) (تریپتورلین (triptorelin) و گوسرلین (goserelin)) است.
صرع کاتامنیال در زنان مبتلا به صرع شایع است و ممکن است تاثیر منفی قابل توجهی بر کیفیت زندگی آنها داشته باشد. زنان ممکن است درمان مناسبی را برای تشنج‌های کاتامنیال خود دریافت نکنند. در مورد این موضوع که کدام درمان بهتر عمل می‌کند و اینکه این درمان‌ها در چه زمانی از چرخه قاعدگی باید مصرف شوند، قطعیتی وجود ندارد. همچنین نگرانی‌هایی در مورد تاثیر احتمالی آن بر باروری، چرخه قاعدگی، سلامت استخوان، و سلامت قلبی‌عروقی وجود دارد. این مرور با هدف پرداختن به این مسائل به منظور آگاهی از روش بالینی و تحقیقات آینده انجام شد.
اهداف
هدف از این مرور، بررسی اثربخشی درمان‌های هورمونی و غیرهورمونی در توقف تشنج در زنان مبتلا به صرع کاتامنیال است.
روش‌های مطالعه
آخرین جست‌وجوی ما برای یافتن کارآزمایی‌ها در ژانویه 2019 بود. برای پیدا کردن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه-تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (RCTs) (مطالعاتی که در آنها شرکت‌کنندگان با استفاده از یک روش تصادفی به یکی از دو یا چند گروه درمانی اختصاص داده می‌شوند) که در آنها درمان به مدت حداقل 12 هفته طول کشید، به جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی پرداختیم. پیامدهای مورد علاقه ما عبارت بودند: میانگین تغییر در تشنج‌ها، درصد زنانی که تشنج در آنها حداقل 50% کاهش داشت، و درصد زنانی از تشنج رهایی یافتند. ما همچنین دلایل اینکه چرا زنان از مطالعات انصراف دادند و عوارض جانبی گزارش شده را بررسی کردیم.
نتایج
از 62 رکوردی که در جست‌وجوهای ما به دست آمد، ما توانستیم فقط چهار RCT مربوط به درمان‌های هورمونی را وارد کنیم: دو کارآزمایی به ارزیابی پروژسترون، و دو کارآزمایی به ارزیابی نورتیسترون (norethisterone) پرداختند. در تمام این RCTها، درمان با دارونما (placebo) (یک قرص قند بی ضرر) مقایسه شد. ما هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردیم که درمان‌های غیرهورمونی یا زنان را با دوره‌های قاعدگی نامنظم مورد بررسی قرار داده باشد. این چهار RCT شامل 192 شرکت‌کننده بین 13 و 45 ساله و مبتلا به صرع کاتامنیال بودند. این RCTها هیچ تفاوت معنی‌داری را در مقایسه پروژسترون یا نورتیسترون با دارونما برای پیامدهای تشنج نشان ندادند. RCTها اطلاعات محدودی را درباره عوارض جانبی گزارش کردند، اما احتمال انصراف از مطالعه در زنان مصرف کننده پروژسترون نسبت به زنانی که دارونما مصرف کردند، بیشتر نبود.
قطعیت شواهد
از آنجایی که RCTها اطلاعات نامشخصی را در مورد روش‌های کورسازی ارائه کردند، شرکت‌کنندگان کمی را به کار گرفتند، و در گزارش‌دهی پیامدهای درمان سازگار نبودند، ما قطعیت شواهد به دست آمده را از این مرور، بسیار پایین تا متوسط در نظر گرفتیم.
نتیجه‌گیری‌ها
ما شواهدی بسیار محدود و اغلب با قطعیت پایین را در مورد عدم تفاوت در پیامدهای تشنج برای نورتیسترون و پروژسترون در مقابل دارونما در زنان مبتلا به صرع کاتامنیال پیدا کردیم. مرور ما فقدان کلی اطلاعات مربوط به اثربخشی طیف وسیعی را از دیگر درمان‌های هورمونی و غیرهورمونی که در حال حاضر مورد استفاده قرار می‌گیرند، برجسته می‌کند. مطالعات بالینی بیشتری در این زمینه مورد نیاز است.
این مرور شواهدی را با قطعیت بسیار پایین مبنی بر عدم تفاوت درمانی بین نورتیسترون و دارونما، و شواهدی را با قطعیت متوسط تا پایین مبنی بر عدم تفاوت درمانی بین پروژسترون و دارونما برای صرع کاتامنیال ارائه کرد. با این حال، از آنجایی که تمام مطالعات وارد شده توان کافی نداشتند، نمی‌توان بر اساس آنها اثرات بالینی مهم را رد کرد.
مرور ما کمبود کلی را در منابع علمی پایه درباره اثربخشی طیف گسترده‌ای از مداخلات هورمونی و غیرهورمونی دیگری که در حال حاضر در بالین استفاده می‌شود، به خصوص برای آن دسته از بیمارانی که قاعدگی منظم ندارد، برجسته می‌کند. کارآزمایی‌های بالینی بیشتری در این زمینه مورد نیاز است.
صرع کاتامنیال (catamenial epilepsy) وخیم‌تر شدن تشنج‌ها در ارتباط با سیکل قاعدگی است و ممکن است حدود 40% از زنان مبتلا به صرع را تحت تاثیر قرار دهد. روزهای آسیب‌پذیر چرخه قاعدگی برای تشنج‌ها عبارتند از روزهای حول‌وحوش قاعدگی (الگوی C1)، هنگام تخمک‌گذاری (الگوی C2)، و در طول فاز لوتئال (الگوی C3). کاهش سطوح پروژسترون قبل از قاعدگی و کاهش ترشح آن حین فاز لوتئال در الگوهای C1 و C3 کاتامنیال دخیل هستند. در مطالعات پیش‌بالینی نشان داده شده که کاهش پروژسترون حساسیت را به نوروترانسمیترهای مهاری کاهش می‌دهد، و از این رو خطر تشنج افزایش می‌یابد. افزایش ناگهانی استروژن پیش از تخمک‌گذاری در الگوی C2 تشدید تشنج دخیل بوده، اگرچه مکانیسم دقیقی که این افزایش خطر را تسریع می‌کند، نامشخص است. شیوه‌های درمانی فعلی عبارتند از: استفاده از پالس هورمونی (به عنوان مثال پروژسترون) و درمان‌های غیرهورمونی (به عنوان مثال کلوبازام (clobazam) یا استازولامید (acetazolamide)) در زنان با قاعدگی‌های منظم، و قطع کامل قاعدگی با استفاده از هورمون‌های مصنوعی (به عنوان مثال آنالوگ‌های مدروکسی‌پروژسترون (medroxyprogesterone) (دپو-پروورا (Depo-Provera)) یا آنالوگ‌های هورمون آزادکننده گنادوتروفین (GnRH) (تریپتورلین (triptorelin) و گوسرلین (goserelin)) در زنان با قاعدگی‌های نامنظم.
صرع کاتامنیال و تشدید تشنج در زنان مبتلا به صرع شایع است و ممکن است تاثیر منفی قابل توجهی بر کیفیت زندگی آنها داشته باشد. زنان ممکن است به دلیل عدم قطعیت در مورد اینکه کدام درمان بهتر عمل می‌کند و در چه زمانی از چرخه قاعدگی باید درمان انجام شود، و همچنین به دلیل تاثیر احتمالی آن بر باروری، چرخه قاعدگی، سلامت استخوان، و سلامت قلبی‌عروقی، درمان مناسبی را برای تشنج خود دریافت نکنند. این مرور با هدف پرداختن به این مسائل به منظور آگاهی از روش بالینی و تحقیقات آینده انجام شد.
بررسی اثر بخشی و تحمل‌پذیری درمان‌های هورمونی و غیرهورمونی برای تشنج‌های تشدید شده در سیکل قاعدگی در زنان با قاعدگی منظم یا نامنظم. ما شواهد به دست آمده را از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده درباره درمان‌های هورمونی و غیرهورمونی در زنان مبتلا به صرع کاتامنیال با هر الگویی ترکیب کردیم.
ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا 10 ژانویه 2019 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web؛ شامل پایگاه ثبت تخصصی گروه صرع در کاکرین و پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL؛ Cochrane Central Register of Controlled Trials)؛ MEDLINE؛ (Ovid: از 1946 تا ژانویه 2019)؛ ClinicalTrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO). ما هیچ‌گونه محدودیتی را از نظر زبان اعمال نکردیم. ما فهرست منابع مطالعات بازیابی شده را برای گزارش‌های بیشتر از مطالعات مرتبط بررسی کردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه-تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCTs) کورسازی شده یا با طراحی برچسب باز (opeṉ-label) را وارد کردیم که شرکت‌کنندگان را به صورت انفرادی تصادفی‌سازی کردند (یعنی کارآزمایی‌های خوشه‌ای-تصادفی‌سازی شده از مرور خارج شدند). ما کارآزمایی‌های متقاطعی را وارد کردیم که در آنها هر دوره درمان حداقل 12 هفته ادامه داشته و یک دوره فاصله (wash-out period) مناسب داشتند. انواع مداخلات عبارت بودند از: زنان مبتلا به هر الگویی از صرع کاتامنیال که یک مداخله دارویی هورمونی یا غیرهورمونی را علاوه بر رژیم دارویی ضدصرع موجود به مدت حداقل 12 هفته درمان دریافت کردند.
ما داده‌های مربوط به عوامل طراحی مطالعه و دموگرافیک شرکت‌کنندگان را برای مطالعات وارد شده استخراج کردیم. پیامدهای اولیه مورد نظر عبارت بودند از: نسبت بدون تشنج، نسبت پاسخ‌دهندگان به درمان (حداقل 50% کاهش در فراوانی تشنج نسبت به خط پایه)، و میانگین تغییر در فراوانی تشنج. پیامدهای ثانویه شامل: تعداد موارد خروج از مطالعه، تعداد زنانی که دچار عوارض جانبی مورد نظر شدند (تشدید تشنج، عوارض قلبی، عوارض ترومبوآمبولیک، پوکی استخوان و سلامت استخوان، اختلالات خلقی، آرام‌بخشی، اختلالات چرخه قاعدگی، و مسائل باروری) و کیفیت زندگی بودند.
ما 62 رکورد را از بانک‌های اطلاعاتی و راهبردهای جست‌وجو شناسایی کردیم. پس از غربالگری عناوین، چکیده، و تمام متن، ما هشت مقاله را با گزارش تمام متن در مورد چهار RCT دوسوکور کنترل‌شده با دارونما (placebo) وارد کردیم. ما دو RCT متقاطع را درباره نورتیسترون پالسی و دو RCT موازی را درباره پروژسترون پالسی وارد کردیم که در مجموع 192 زن بین 13 و 45 ساله و مبتلا به صرع کاتامنیال را به کار گرفتند. ما هیچ RCTای را برای درمان‌های غیرهورمونی صرع کاتامنیال یا برای زنان با قاعدگی نامنظم پیدا نکردیم.
انجام متاآنالیز برای پیامدهای اولیه امکان‌پذیر نبود، بنابراین ما یک سنتز روایتی را انجام دادیم. دو RCTs که نورتیسترون را در مقابل دارونما ارزیابی کردند (24 شرکت‌کننده)، هیچ تفاوت‌های درمانی گزارش شده‌ای را برای میانگین تغییر در فراوانی تشنج نشان ندادند. برای نسبت بدون تشنج و پاسخ‌دهندگان با کاهش 50%، پیامدی گزارش نشد. برای RCTهایی که پروژسترون را در مقابل دارونما ارزیابی کردند (168 شرکت‌کننده)، مطالعات نتایج متناقضی را برای پیامدهای اولیه گزارش کردند. یک RCT درباره پروژسترون، تفاوت معنی‌داری را بین مصرف پروژسترون 600 میلی‌گرم در روز، از روز 14 تا 28 و دارونما، از نظر پاسخ‌دهندگان دارای کاهش 50%، میزان بدون تشنج، و تغییر در فراوانی تشنج برای هر نوع تشنج گزارش نکرد. RCT دیگری درباره پروژسترون گزارش داد که کاهش در فراوانی تشنج نسبت به خط پایه در گروه پروژسترون به طور معنی‌داری بالاتر از کاهش در فراوانی تشنج نسبت به خط پایه در گروه دارونما بود.
نتایج مربوط به پیامدهای اثربخشی ثانویه، تفاوت معنی‌داری را در میزان خروج از مطالعه به هر علتی (خطر نسبی (RR) تجمعی: 1.56؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.81 تا 3.00؛ 0.18 = P؛ I2 = 0%) یا خروج از درمان به علت عوارض جانبی (RR تجمعی: 2.91؛ 95% CI؛ 0.53 تا 16.17؛ 0.22 = P؛ I2 = 0%) در RCTهای تجمعی از پروژسترون در مقایسه با دارونما نشان نداد. هیچ موردی از خروج از درمان در RCTهای نورتیسترون گزارش نشد. RCTها اطلاعات محدودی را درباره عوارض جانبی گزارش کردند، هرچند یک RCT درباره پروژسترون تفاوت معنی‌داری را در تعداد زنانی که دچار عوارض جانبی (اسهال، سوء‌هاضمه، حالت تهوع، استفراغ، خستگی، نازوفارنژیت، سرگیجه، سردرد، و افسردگی) شدند، گزارش نکرد. هیچ یک از مطالعات کیفیت زندگی را گزارش نکردند.
ما قطعیت شواهد به دست آمده را از RCTهای وارد شده درباره پروژسترون، به دلیل خطر سوگیری (bias)، پایین تا متوسط و قطعیت شواهد به دست آمده را از RCTهای وارد شده درباره نورتیسترون، به دلیل عدم دقت جدی و خطر سوگیری، بسیار پایین قضاوت کردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.