经期性癫痫发作的治疗

研究背景

经期性癫痫是与月经周期有关的恶化性癫痫发作,其影响约40%的女性癫痫患者。以下这些特殊的月经周期时间段是女性发作的高风险时期:在月经前期或者月经期(月经前期或月经带型1型),在排卵期(月经带型2型)和在月经周期的后半段(黄体期或月经带型3型)。风险增加的原因可能与月经期前后孕激素水平的变化和排卵期雌激素激增有关。通过对动物的研究表明,低黄体酮可能会影响大脑对大脑化学伽马-氨基丁酸(GABA)的反应,而后者对预防癫痫发作非常重要。高雌激素水平与癫痫发作风险之间的关系尚不清楚。

目前,经期性癫痫的治疗取决于妇女是否有规律或不规则的月经期。如果妇女的月经周期规律,激素(如孕酮补充剂)和非激素(如氯巴扎姆或乙酰氨酰胺)在月经前期及月经期都可以使用。对于月经周期不规律的妇女,因无法预测其月经周期的天数,在非经期使用合成激素(如麦曲波-普罗韦拉)或促性腺激素释放激素(GnRH)类似物(三头肌和戈塞林)是其治疗方案。

月经期癫痫在女性癫痫患者中很常见,它对女性的生活质量有明显的负面影响。女性可能没有接受适合月经期癫痫的治疗。现在无法确定哪种治疗效果是最好的以及在月经周期中何时应进行治疗。对于这些治疗要考虑对患者生育能力、月经周期、骨骼健康和心血管健康可能产生的影响。本综述旨在解决这些问题,以便为临床实践和未来的研究提供信息。

目的

本综述的目的是检验激素和非激素治疗在治疗妇女月经性癫痫发作方面的有效性。

方法

最后一次我们最新的试验检索是在2019年1月。我们通过检索电子数据库寻找相关的随机和类随机对照试验(RCTs)(研究使用随机方法将受试者分配到两个或两个以上治疗组中),治疗时间持续至少12周。我们感兴趣的结局是:癫痫的平均发作次数,发作频率下降到原来的50%以下的女性患者的比例以及不再发作的女性患者的比例。我们还研究了女性退出研究的原因和报告的副作用。

结局

在检索发现的62条记录中,我们纳入4项使用激素治疗的随机对照实验:两项评价孕激素的试验,以及两项评价诺雷西酮。这些所有的类随机对照试验中,治疗方案会与安慰剂(一种无害的糖丸)相对比。我们没有发现任何研究检验有关非激素治疗或有关不规律月经期妇女的相关研究。这四项随机对照试验共纳入192名年龄在13岁至45岁之间患有经期性癫痫的受试者。当比较孕酮或诺瑞司琼与安慰剂对癫痫发作的影响时,随机对照试验未显示出任何显著差异。RCT报告的副作用信息有限,但服用孕酮的女性因副作用退出研究的可能性并不比服用安慰剂的女性大。

证据的质量

我们认为本综述的证据质量为非常低到中等,因为随机对照实验提供的关于设盲方法的信息不明确,纳入的受试者数量少,并且报告的治疗结局不一致。

结论

我们发现是很有限的,绝大多数低质量证据表明治疗患经期性癫痫的女性时,使用诺雷酮和孕酮与安慰剂在癫痫发作结果上没有区别。本综述强调,目前广泛使用的其他激素和非激素治疗的有效性信息的整体缺乏。在这个领域需要进一步的临床研究。

作者结论: 

本综述提供了极低质量证据,证明诺雷酮和安慰剂之间没有治疗差异,并且有中到低质量证据表明,孕酮和安慰剂之间在治疗经期性癫痫的没有差异。然而,由于所有纳入的研究都不够有力,不能排除重要的临床效果。

我们的综述强调了目前在实践中广泛使用的其他激素和非激素干预措施的有效性的总体不足,尤其是对于没有规律月经周期的患者而言。这个领域需要更进一步的临床试验。

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研究背景: 

经期性癫痫是与月经周期有关的恶化性癫痫发作,其影响约40%的女性癫痫患者。癫痫发作易受月经周期的影响的时间段为经前期(C1期)、排卵期(C2期)和黄体期(C3期)。经前期及黄体期孕激素分泌水平下降与月经周期的C1期和C3期有关。在临床前研究中,已经证明孕激素的减少可以降低对抑制性神经递质的敏感性,从而增加癫痫发作的风险。雌激素的预兆激增与癫痫发作加剧与月经周期的C2期有关,尽管这种激增风险的确切机制尚不明确。目前的治疗做法包括使用激素冲击疗法(例如, 孕酮)和非激素治疗(如氯巴扎姆或乙酰氨酰胺)对月经周期规律的妇女,并完全停止月经使用合成激素(如麦羟丙酮(Depo-Provera)或促性腺激素释放激素(GnRH)类似物(三头肌和戈塞林)用于月经周期不规律的女性。

经期性癫痫在女性癫痫患者中很常见,它对女性的生活质量有明显的负面影响。妇女可能无法接受适合其癫痫发作的治疗,因为不确定哪些治疗效果最好,在月经周期的什么时期治疗,以及其可能对生育能力,月经周期,骨骼健康和心血管健康的影响。本综述旨在解决这些问题,以便为临床实践和未来的研究提供信息。

研究目的: 

评价激素和非激素治疗对月经周期规律或不规律的妇女的月经期加剧癫痫发作的疗效和耐受性。我们综合了关于任何形式的月经性癫痫患者的激素和非激素治疗的随机对照试验证据。

检索策略: 

我们的检索截至2019年1月10日,包括以下数据库:我们检索了Cochrane研究注册库(CRS网;包括Cochrane 癫痫研究中心(the Cochrane Epilepsy Group Specialized Register)和Cochrane对照实验中心注册库(the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL))、Medline(Ovid:1946年至2019年1月9日,ClinicalTrials.gov网站和世界卫生组织(WTO)国际临床试验注册平台(ICTRP)。我们没有任何语言限制。我们检查了纳入研究的参考文献列表,以进一步寻找相关但未被纳入的试验。

纳入排除标准: 

我们纳入了采用盲法或开放标签设计随机对照试验的随机和类随机对照试验(RCTs),这些设计单独随机化受试者(即不包括整群随机试验)。我们纳入了交叉试验,每个治疗期至少为12周,并且试验有适当的洗脱期。干预类型包括:对于处在月经的任何时期的经期性癫痫女性,除现有的抗癫痫药物治疗外,接受激素或非激素药物干预,治疗期至少为12周。

资料收集与分析: 

我们提取了纳入研究的研究设计因素和受试者人口统计学的资料。我们感兴趣的主要结局是:无癫痫发作的比例、应答者的比例(癫痫发作频率较基线至少降低50%)和癫痫发作频率的平均变化。次要结局包括:退出试验的数量、发生不良事件(癫痫恶化、心脏事件、血栓栓塞事件、骨质疏松症和骨骼健康、情绪障碍、镇静、月经周期障碍和生育问题)的女性人数以及其生活质量。

主要结果: 

我们从数据库和检索策略中确定了 62 项研究。在标题、摘要和全文筛选之后,我们纳入了八篇文献,报告了四项双盲、安慰剂对照的随机对照试验。我们纳入了两项诺雷西酮冲击疗法的交叉随机对照实验和两项平行的脉冲黄体酮冲击疗法的随机对照试验,总共招募了192名年龄在13至45岁间的经期性癫痫女性。我们发现没有发现采用非激素治疗经期性癫痫或不规则月经期妇女的随机对照试验。

meta分析无法用于主要结局,因此我们进行了叙事综合。关于两项评价诺雷西酮与安慰剂的随机对照试验(共24名受试者),没有关于癫痫发作频率平均变化的治疗差异的报告。无癫痫发作比例和50%应答者的预后未见报道。在评价孕激素与安慰剂的随机对照试验(168名受试者)中,研究报告的主要结局相互矛盾。一项采用孕酮治疗的随机对照试验报告,在14日至28日服用孕酮600毫克/天与安慰剂相比,在50%发作者、癫痫自由发作的比例以及任何癫痫发作类型的癫痫发作频率方面没有显著差异。另一项孕酮的RCT报告,孕酮组癫痫发作频率较基线下降明显高于安慰剂组癫痫发作频率较基线下降。

次要结局显示,合并的孕酮疗法的RCT中,与安慰剂相比,在因任何原因退出治疗方面(合并风险比RR=1.56, 95% CI [0.81, 3.00], P=0.18, I2=0%)无显著统计学差异,因不良事件而退出治疗方面(合并风险比RR=2.91, 95% CI [0.53, 16.17], P=0.22, I2 =0%)无显著统计学差异。没有从诺雷酮治疗中退出治疗的随机对照试验的报告。随机对照试验报告了有限的不良事件信息,尽管一项采用孕酮治疗的随机对照试验报告了不良事件(腹泻、消化不良、恶心、呕吐、疲劳、鼻咽炎、头晕、头痛和抑郁)的女性数量没有显著差异。没有关于患者生活质量的研究报告。

由于存在偏倚风险,我们判断采用孕酮治疗的随机对照试验中得到的证据是低至中等质量的,而从纳入的诺雷酮治疗的随机对照试验中得到的证据是非常低质量的,因为存在严重的不精确性和偏倚风险。

翻译备注: 

译者:王超杰(黑龙江中医药大学志愿者),审校:朱思佳(北京中医药大学循证医学中心)。2020年04月19日。

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