چرا این سؤال مهم است؟
اگزما یک وضعیت پایدار است که باعث خشکی، ترک خوردگی و خارش پوست می‌شود. افراد مبتلا به اگزمای خفیف، پچ‌های کوچکی از خشکی پوست دارند، و افراد مبتلا به اگزمای متوسط، مناطق بزرگ‌تر، قرمزتر یا متورم‌تری را در پوست خود نشان می‌دهند. افرادی که دچار اگزمای شدید هستند، پوسته‌های قرمز رنگ و پوست ترک خورده دارند (ممکن است مایعی از آنها ترشح شود) که سراسر بدن را درگیر می‌کند.
اگرچه در حال حاضر هیچ درمانی برای اگزما وجود ندارد، درمان‌هایی که هدف آنها تسکین نشانه‌های بیماری است، در دسترس قرار دارند. معمولا، اولین گزینه درمانی استعمال کرم‌ها، پمادها، یا مایعات روی پوست مبتلا به اگزما است. در صورت عدم موفقیت این درمان‌ها، می‌توان از داروهای خوراکی یا تزریقی (سیستمیک) استفاده کرد که در سراسر بدن عمل می‌کنند.
داروهای سیستمیک زیادی برای اگزما وجود دارد. به منظور کمک به افراد در تصمیم‌گیری درباره اینکه کدام یک از درمان‌ها برای مدیریت نشانه‌های بیماری‌شان مناسب‌تر است، شواهد مربوط به مزایا و خطرات داروهای مختلف سیستمیک را برای افراد مبتلا به اگزمای متوسط یا شدید بررسی کردیم. ما به ویژه می‌خواستیم بدانیم:
• آیا برخی از داروها بیشتر از داروهای دیگر تاثیر مثبت و مهمی روی نشانه‌ها دارند (یعنی، حداقل 75% بهبودی در شاخص ناحیه مبتلا به اگزما و شدت آن (Eczema Area and Severity Index; EASI) یا بهبودی در معیار اگزمای بیمار-محور (Patient-Oriented Eczema Measure; POEM) - دو مقیاسی که توسط پزشکان برای ارزیابی تغییرات در نشانه‌های اگزما استفاده می‌شود)؛ و
• آیا برخی از داروها نسبت به سایر داروها با حوادث ناخواسته جدی‌تر، از جمله عفونت همراه هستند.
ما چگونه شواهد را شناسایی و ارزیابی کردیم
ابتدا، در منابع علمی پزشکی به جست‌وجوی مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده (مطالعاتی که در آنها افراد به‌طور تصادفی به گروه‌های درمانی مختلف تقسیم می‌شوند) پرداختیم، زیرا این مطالعات قوی‌ترین شواهد را در مورد تاثیرات یک درمان ارائه می‌دهند. سپس نتایج مطالعه را با هم مقایسه کرده، و شواهد حاصل از همه مطالعات را خلاصه کردیم. در نهایت، ارزیابی کردیم که شواهد چقدر مطمئن بودند. برای این منظور، عواملی را از قبیل نحوه انجام مطالعات، حجم نمونه مطالعات، و سازگاری یافته‌ها را در طول مطالعات در نظر گرفتیم. براساس ارزیابی‌های ما، قطعیت شواهد را در سطوح بسیار پائین، پائین، متوسط، یا بالا طبقه‌بندی کردیم.
آنچه ما پیدا کردیم
ما 74 مطالعه را پیدا کردیم که در مجموع شامل 8177 فرد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید بودند. مطالعات بین دو هفته و شش ماه به طول انجامیدند. درمان‌های دریافت شده از تک دوز (one-off dose) تا دوزهای هفتگی به مدت 60 ماه متغیر بودند. این مطالعات 29 داروی مختلف را در مقایسه با دارونما (placebo) (درمان جعلی) یا داروی دیگر، یا مقایسه دوزهای مختلف از یک دارو، ارزیابی کردند. دارویی که بیشتر از سایر داروها بررسی شد، دوپیلوماب (dupilumab) بود (12 مطالعه)، یک نسخه تولید شده در آزمایشگاه از پروتئین، که بخشی را از سیستم ایمنی که در ابتلا به اگزما سهیم است، مسدود می‌کند.
دوپیلوماب در برابر دارونما
شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهد که دوپیلوماب در مقایسه با دارونما یا سایر پروتئین‌های تولید شده در آزمایشگاه، نشانه‌های افراد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید را در کوتاه‌مدت (طی 16 هفته درمان) بهبود می‌بخشد. مشخص نیست که این میزان بهبودی پس از 16 هفته هم‌چنان پایدار می‌ماند یا خیر، زیرا هیچ مطالعه‌ای به بررسی تغییرات ایجاد شده در نمرات POEM پس از آن زمان نپرداخته، و اینکه شواهد به‌دست آمده از مطالعاتی که نمرات EASI را اندازه‌گیری کردند، از قطعیت بسیار پائینی برخوردار بودند. دوپیلوماب ممکن است با حوادث ناخواسته جدی کمتری نسبت به دارونما همراه باشد (شواهد با قطعیت پائین).
سایر داروهای سیستمیک در برابر دارونما
شواهد در مورد مزایا و خطرات سایر داروهای سیستمیک در مقایسه با دارونما محدود است زیرا هیچ مطالعه‌ای تاثیرات آنها را در بهبود نشانه‌ها یا عوارض جدی ناخواسته آنها را اندازه‌گیری نکرده، یا ممکن است به این دلیل باشد که قطعیت شواهد پائین یا بسیار پائین است.
مقایسه داروهای سیستمیک مختلف با یکدیگر
برای تعیین اینکه کدام روش برای افراد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید بهتر است، نویسندگان مرور مطالعات بسیار کمی را در رابطه با مقایسه داروهای سیستمیک مختلف با یکدیگر یافتند.
این به چه معنی است
شواهد نشان می‌دهد که، دوپیلوماب در مقایسه با دارونما، نشانه‌های افراد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید را طی 16 هفته درمان بهبود می‌بخشد و ممکن است با عوارض ناخواسته جدی کمتری همراه باشد.
نویسندگان مرور برای نتیجه‌گیری در مورد اینکه دوپیلوماب نشانه‌های بیماری را پس از 16 هفته بهبود می‌بخشد، یا اینکه این دارو بهتر از داروهای سیستمیک قدیمی عمل می‌کند یا خیر، مطالعات قوی بسیار کمی را پیدا کردند. مطالعات آینده باید درمان‌های سیستمیک مختلف را برای افراد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید در مدت زمان بیش از 16 هفته مقایسه کنند.
این مرور تا چه تاریخی به‌روز است؟
شواهد در این مرور کاکرین تا آگوست 2019 به‌روز است.
یافته‌های ما نشان می‌دهد که دوپیلوماب موثرترین درمان بیولوژیکی برای اگزما است. دوپیلوماب در مقایسه با دارونما، علائم و نشانه‌های اگزما را در افراد مبتلا به اگزمای آتوپیک متوسط تا شدید در کوتاه‌مدت کاهش می‌دهد. پیامدهای کوتاه‌مدت ایمنی در کارآزمایی‌های بالینی نگرانی‌های جدیدی را در مورد ایمنی دوپیلوماب نشان ندادند. به‌طور کلی، شواهد مربوط به اثربخشی اغلب دیگر درمان‌های سرکوب کننده سیستم ایمنی برای اگزمای آتوپیک متوسط تا شدید از قطعیت پائین یا بسیار پائینی برخوردار است.
با توجه به کمبود داده برای مقایسه درمان‌های مرسوم با درمان‌های بیولوژیکی جدیدتر از نظر پیامدهای اولیه، عدم قطعیت بالایی برای رتبه‌بندی اثربخشی و ایمنی درمان‌های مرسوم مانند سیکلوسپورین و درمان‌های بیولوژیکی مانند دوپیلوماب وجود دارد.
بیشتر مطالعات، کنترل شده با دارونما بودند و اثربخشی عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی را فقط در کوتاه‌مدت ارزیابی کردند. علاوه بر این، RCTهای سر-به-سر بیشتری با قدرت کافی باید اثربخشی و ایمنی مقایسه‌ای درمان‌های موجود را برای اگزمای متوسط تا شدید در طولانی‌مدت ارزیابی کنند.
اگزما (eczema) یک اختلال پوستی شایع و مزمن، عودکننده و التهابی است. این وضعیت تاثیرات جدی بر کیفیت زندگی و پیامدهای اقتصادی، به‌ویژه برای افراد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید، می‌گذارد. درمان‌های مختلف امکان کنترل پایدار بیماری را فراهم می‌کنند؛ با این حال، به دلیل محدود بودن تعداد کارآزمایی‌هایی که به‌طور مستقیم به مقایسه درمان‌ها پرداختند، مزیت نسبی آنها هم‌چنان نامشخص است.
ارزیابی مقایسه‌ای اثربخشی و ایمنی انواع مختلف درمان‌های سیستمیک سرکوب کننده سیستم ایمنی برای اگزمای متوسط تا شدید با استفاده از متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) و رتبه‌بندی درمان‌های سیستمیک سرکوب کننده سیستم ایمنی موجود برای مدیریت اگزما با توجه به اثربخشی و ایمنی آنها.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا آگوست 2019 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ و Embase.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با محوریت عوامل سیستمیک سرکوب کننده سیستم ایمنی برای اگزمای آتوپیک متوسط تا شدید در مقایسه با دارونما (placebo) یا هر درمان واجد شرایط دیگر برای اگزما.
برای مقایسه درمان‌ها و رتبه‌بندی آنها با توجه به اثربخشی‌شان، داده‌ها را با استفاده از تجزیه‌وتحلیل جفتی (pair-wise analysis) و NMA سنتز کردیم.
اثربخشی مداخله در درجه اول با تعیین نسبتی از شرکت‌کنندگان ارزیابی شد که به حداقل 75% بهبودی در شاخص ناحیه مبتلا به اگزما و شدت آن (Eczema Area and Severity Index; EASI75) و بهبودی در معیار اگزمای بیمار-محور (Patient-Oriented Eczema Measure; POEM) دست یافتند. ایمنی در درجه اول با در نظر گرفتن نسبتی از شرکت‌کنندگان بررسی شد که دچار حوادث جانبی جدی (serious adverse event; SAE) و عفونت شدند.
پیگیری کوتاه‌مدت را به صورت ≤ 16 هفته و پیگیری طولانی‌مدت را > 16 هفته در نظر گرفتیم.
قطعیت بدنه شواهد به دست آمده را از NMA برای این پیامدهای اولیه با استفاده از شش دامنه درجه‌بندی CiNEMA ارزیابی کردیم.
در کل 74 مطالعه را با 8177 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده وارد کردیم. تقریبا 55% از شرکت‌کنندگان مرد، با میانگین سنی 32 سال، بودند (بین 2 و 84 سال)، اگرچه سن و جنسیت به ترتیب برای 419 و 902 شرکت‌کننده گزارش نشد. بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده، کنترل شده با دارونما بودند (65%)، 34% مطالعات سر-به-سر (head-to-head)؛ (15% آنها تاثیرات دوزهای مختلف یک دارو را ارزیابی کردند)، و 1% مطالعات چند-بازویی با یک مقایسه کننده فعال و یک دارونما بودند.
همه کارآزمایی‌ها شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید بودند، اما 62% از مطالعات داده‌ها را از نظر شدت اگزما جدا نکردند؛ 38% از مطالعات فقط اگزمای شدید را ارزیابی کردند. کل مدت زمان انجام کارآزمایی‌های وارد شده از 2 هفته تا 60 ماه متغیر بود، در حالی که دوره درمان از یک تک دوز (CIM331؛ KPL-716) تا 60 ماه (متوتروکسات (methotrexate; MTX)) متغیر بود.
هفتاد مطالعه برای سنتز کمّی (quantitative synthesis) در دسترس بود؛ در این مرور 29 عامل سرکوب کننده سیستم ایمنی در سه گروه از مداخلات ارزیابی شدند. این گروه‌ها عبارت بودند از (1) درمان‌های مرسوم، با سیکلوسپورین (ciclosporin) که بیشتر از همه ارزیابی شد؛ (2) درمان‌های مولکول کوچک، از جمله مهار کننده‌های فسفودی‌استراز (phosphodiesterase; PDE)-4، مهار کننده‌های تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitors)، و مهار کننده‌های جانوس کیناز (Janus kinase; JAK)؛ و (3) درمان‌های بیولوژیکی، از جمله گیرنده‌های آنتی-CD31، آنتی-اینترلوکین (IL)-22؛ anti-IL-31؛ anti-IL-13؛ anti-IL-12/23p40؛ anti-OX40؛ anti-TSLP؛ anti-CRTH2؛ و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد-ایمونوگلوبولین E یا IgE، اما درمان در اغلب موارد دوپیلوماب (dupilumab) بود.
بیشتر کارآزمایی‌ها (73) پیامدها را در یک دوره کوتاه‌مدت بین 2 تا 16 هفته ارزیابی کردند، در حالی که 33 کارآزمایی به ارزیابی طولانی‌مدت پیامدها، از 5 تا 60 ماه، پرداختند. همه شرکت‌کنندگان از بیمارستان انتخاب شدند. پنجاه‌ودو مطالعه منبع تامین بودجه خود را اعلام كردند، منبع تامین 88% از این مطالعات، شركت‌های دارویی بودند. ما 37 مطالعه را با خطر بالا؛ 21 مطالعه را با خطر نامشخص، و 16 مطالعه را با خطر پائین سوگیری (bias) ارزیابی کردیم، با مطالعاتی که معمولا در معرض خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition) بودند.
متاآنالیز شبکه‌ای نشان می‌دهد که دوپیلوماب در مقایسه با سایر درمان‌های بیولوژیکی، رتبه اول اثربخشی را دارد. دوپیلوماب در دستیابی به EASI75 (خطر نسبی (RR): 3.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.51 تا 3.69) و بهبود نمره POEM (تفاوت میانگین: 7.30؛ 95% CI؛ 6.61 تا 8.00) موثرتر از دارونما در پیگیری کوتاه‌مدت است (شواهد با قطعیت بالا).
شواهدی با قطعیت بسیار پائین به این معنی است که از تاثیرات دوپیلوماب در مقایسه با دارونما بر نسبتی از شرکت‌کنندگان که در پیگیری طولانی‌مدت به EASI75 دست یافتند، نامطمئن هستیم (RR: 2.59؛ 95% CI؛ 1.87 تا 3.60).
شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که ترالوکینوماب (tralokinumab) ممکن است در دستیابی به EASI75 کوتاه‌مدت موثرتر از دارونما باشد (RR: 2.54؛ 95% CI؛ 1.21 تا 5.34)، اما هیچ شواهدی درباره ترالوکینوماب وجود نداشت که امکان ارزیابی POEM را در پیگیری کوتاه‌مدت یا ارزیابی EASI75 را در پیگیری طولانی‌مدت فراهم کند.
ما از تاثیر یوستکینوماب (ustekinumab) در مقایسه با دارونما در دستیابی به EASI75 مطمئن نیستیم (پیگیری طولانی‌مدت: RR: 1.17؛ 95% CI؛ 0.40 تا 3.45؛ پیگیری کوتاه‌مدت: RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.28 تا 2.97؛ هر دو دارای قطعیت بسیار پائین). هیچ شواهدی را در مورد تاثیر یوستکینوماب بر پیامد POEM پیدا نکردیم.
با توجه به شواهدی با قطعیت پائین یا بسیار پائین، مطمئن نیستیم که سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی که پیامدهای کلیدی ما را هدف قرار دادند، در مقایسه با دارونما تاثیری بر دستیابی به EASI75 کوتاه‌مدت دارند یا خیر.
دوپیلوماب و یوستکینوماب تنها عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی بودند که برای دستیابی به EASI75 طولانی‌مدت ارزیابی شدند. دوپیلوماب تنها عاملی بود که برای بهبودی در POEM در طول پیگیری کوتاه‌مدت ارزیابی شد.
شواهدی با قطعیت پائین تا متوسط نشان می‌دهد که نسبت کمتری از شرکت‌کنندگان پس از درمان با QAW039 و دوپیلوماب در مقایسه با دارونما در پیگیری کوتاه‌مدت دچار SAEها شدند، اما شواهدی با قطعیت پائین تا بسیار پائین هیچ تفاوتی را در میزان SAEهای ناشی از سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی در مقایسه با دارونما در پیگیری کوتاه‌مدت نشان ندادند.
شواهد مربوط به تاثیرات عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی بر خطر ابتلا به هرگونه عفونت در طول پیگیری کوتاه‌مدت و SAEها در طول پیگیری طولانی‌مدت در مقایسه با دارونما قطعیت پائین یا بسیار پائینی داشتند اما تفاوتی را نشان ندادند.
ما تفاوتی را در سایر حوادث جانبی (adverse event; AE) مشاهده نکردیم، اما دوپیلوماب با AEهای خاصی همراه است، از جمله التهاب چشم و ائوزینوفیلی (eosinophilia).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.