چرا این سؤال مهم است؟
اگزما یک وضعیت پایدار است که باعث خشکی، ترک‌‌خوردگی، و خارش پوست می‌شود. افراد مبتلا به اگزمای خفیف، پچ‌های کوچکی از خشکی پوست دارند، و افراد مبتلا به اگزمای متوسط، مناطق بزرگ‌تر، قرمزتر، یا متورم‌تری را در پوست خود نشان می‌دهند. افراد دچار اگزمای شدید پوسته‌های قرمز-رنگ و پوست ترک‌‌خورده دارند (که ممکن است مایعی از آن‌ها ترشح شود) که سراسر بدن را درگیر می‌کند.
اگرچه در حال حاضر هیچ درمان قطعی برای اگزما وجود ندارد، درمان‌هایی که هدف آن‌ها تسکین نشانه‌های بیماری است، در دسترس قرار دارند. معمولا، اولین گزینه درمانی استعمال کرم‌ها، پمادها، یا مایعات روی پوست مبتلا به اگزما است. در صورت عدم-موفقیت این درمان‌ها، می‌توان از داروهای خوراکی یا تزریقی (سیستمیک) استفاده کرد که در سراسر بدن عمل می‌کنند.
داروهای سیستمیک زیادی برای اگزما وجود دارد. به منظور کمک به افراد در تصمیم‌گیری درباره اینکه کدام یک از درمان‌ها برای مدیریت نشانه‌های بیماری‌شان مناسب‌تر است، شواهد مربوط به مزایا و خطرات داروهای مختلف سیستمیک را برای افراد مبتلا به اگزمای متوسط یا شدید بررسی کردیم. ما به ویژه می‌خواستیم بدانیم:
• آیا برخی از داروها بیشتر از داروهای دیگر تاثیر مثبت و مهمی روی نشانه‌ها دارند (یعنی، حداقل 75% بهبودی در شاخص ناحیه مبتلا به اگزما و شدت آن (Eczema Area and Severity Index; EASI) یا بهبودی در معیار اگزمای بیمار-محور (Patient-Oriented Eczema Measure; POEM) - دو مقیاسی که توسط پزشکان برای ارزیابی تغییرات در نشانه‌های اگزما استفاده می‌شود)؛ و
• آیا برخی از داروها نسبت به دیگر داروها با حوادث ناخواسته جدی‌تر، از جمله عفونت، همراه هستند.
چگونه شواهد را شناسایی و ارزیابی کردیم
ابتدا، در منابع علمی پزشکی به جست‌وجوی مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده (مطالعاتی که در آن‌ها افراد به‌طور تصادفی به گروه‌های درمانی مختلف تقسیم می‌شوند) پرداختیم، زیرا این مطالعات قوی‌ترین شواهد را در مورد تاثیرات یک درمان ارائه می‌دهند. سپس نتایج مطالعه را با هم مقایسه کرده، و شواهد حاصل از همه مطالعات را خلاصه کردیم. در نهایت، ارزیابی کردیم که شواهد چقدر مطمئن بودند. برای این منظور، عواملی را از قبیل نحوه انجام مطالعات، حجم نمونه مطالعات، و سازگاری یافته‌ها در طول مطالعات در نظر گرفتیم. براساس ارزیابی‌های ما، قطعیت شواهد را در سطوح بسیار پائین، پائین، متوسط، یا بالا طبقه‌بندی کردیم.
آنچه ما یافتیم
تعداد 74 مطالعه را پیدا کردیم که در مجموع شامل 8177 فرد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید بودند. مطالعات بین 2 هفته و 60 ماه به طول انجامیدند. درمان‌های دریافت شده از تک-دوز (one-off dose) تا دوزهای هفتگی به مدت 60 ماه متغیر بودند. این مطالعات 29 داروی مختلف را در مقایسه با دارونما (placebo) (درمان جعلی) یا داروی دیگر، یا مقایسه دوزهای مختلف از یک دارو، ارزیابی کردند. دارویی که بیشتر از دیگر داروها بررسی شد، دوپیلوماب (dupilumab) بود (12 مطالعه)، یک نسخه تولید شده در آزمایشگاه از پروتئین، که بخشی را از سیستم ایمنی که در ابتلا به اگزما سهیم است، مسدود می‌کند.
دوپیلوماب در برابر دارونما
شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهد که، دوپیلوماب در مقایسه با دارونما یا دیگر پروتئین‌های تولید شده در آزمایشگاه، نشانه‌های افراد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید را در کوتاه-مدت (طی 16 هفته درمان) بهبود می‌بخشد. مشخص نیست که این میزان بهبودی پس از 16 هفته هم‌چنان پایدار می‌ماند یا خیر، زیرا هیچ مطالعه‌ای به بررسی تغییرات ایجاد شده در نمرات POEM پس از آن زمان نپرداخته، و اینکه شواهد به‌دست آمده از مطالعاتی که نمرات EASI را اندازه‌گیری کردند، از قطعیت بسیار پائینی برخوردار بودند. دوپیلوماب ممکن است با حوادث ناخواسته جدی کمتری نسبت به دارونما همراه باشد (شواهد با قطعیت پائین).
دیگر داروهای سیستمیک در برابر دارونما
شواهد در مورد مزایا و خطرات دیگر داروهای سیستمیک در مقایسه با دارونما محدود است زیرا هیچ مطالعه‌ای تاثیرات آن‌ها را در بهبود نشانه‌ها یا عوارض جدی ناخواسته آن‌ها را اندازه‌گیری نکرده، یا ممکن است به این دلیل باشد که قطعیت شواهد پائین یا بسیار پائین است.
مقایسه داروهای سیستمیک مختلف با یکدیگر
برای تعیین اینکه چه درمانی برای افراد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید بهتر است، نویسندگان مرور مطالعات بسیار کمی را در رابطه با مقایسه داروهای سیستمیک مختلف با یکدیگر یافتند.
این به چه معنی است
شواهد نشان می‌دهد که، دوپیلوماب در مقایسه با دارونما، نشانه‌های افراد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید را طی 16 هفته درمان بهبود می‌بخشد و ممکن است با عوارض ناخواسته جدی کمتری همراه باشد.
نویسندگان مرور برای نتیجه‌گیری در مورد اینکه دوپیلوماب نشانه‌های بیماری را پس از 16 هفته بهبود می‌بخشد، یا اینکه این دارو بهتر از داروهای سیستمیک قدیمی عمل می‌کند یا خیر، مطالعات قوی بسیار کمی را پیدا کردند. مطالعات آینده باید درمان‌های سیستمیک مختلف را برای افراد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید در مدت زمان بیش از 16 هفته مقایسه کنند.
این مرور تا چه تاریخی به‌روز است؟
شواهد در این مرور کاکرین تا آگوست 2019 به‌روز است.
یافته‌های ما نشان می‌دهند که دوپیلوماب موثرترین درمان بیولوژیکی برای اگزما است. دوپیلوماب در مقایسه با دارونما، علائم و نشانه‌های اگزما را در افراد مبتلا به اگزمای آتوپیک متوسط تا شدید در کوتاه-مدت کاهش می‌دهد. پیامدهای کوتاه-مدت بی‌خطری در کارآزمایی‌های بالینی نگرانی‌های جدیدی را در مورد ایمنی دوپیلوماب نشان ندادند. به‌طور کلی، شواهد مربوط به اثربخشی اغلب دیگر درمان‌های سرکوبکننده سیستم ایمنی برای اگزمای آتوپیک متوسط تا شدید از قطعیت پائین یا بسیار پائینی برخوردار است.
با توجه به کمبود داده‌ها برای مقایسه درمان‌های مرسوم با درمان‌های بیولوژیکی جدیدتر از نظر پیامدهای اولیه، عدم-قطعیت بالایی برای رتبه‌بندی اثربخشی و بی‌خطری مصرف درمان‌های مرسوم مانند سیکلوسپورین و درمان‌های بیولوژیکی مانند دوپیلوماب وجود دارد.
بیشتر مطالعات، کنترل شده با دارونما بودند و اثربخشی عوامل سرکوبکننده سیستم ایمنی را فقط در کوتاه-مدت ارزیابی کردند. علاوه بر این، RCTهای سر-به-سر بیشتری با قدرت کافی باید اثربخشی و بی‌خطری مقایسه‌ای درمان‌های موجود را برای اگزمای متوسط تا شدید در طولانی-مدت ارزیابی کنند.
اگزما (eczema) یک اختلال پوستی شایع و مزمن، عودکننده و التهابی است. این وضعیت تاثیرات جدی بر کیفیت زندگی و پیامدهای اقتصادی، به‌ویژه برای افراد مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید، می‌گذارد. درمان‌های مختلف امکان کنترل پایدار بیماری را فراهم می‌کنند؛ با این حال، به دلیل محدود بودن تعداد کارآزمایی‌هایی که به‌طور مستقیم به مقایسه درمان‌ها پرداختند، مزیت نسبی آن‌ها هم‌چنان نامشخص باقی مانده است.
ارزیابی مقایسه‌ای اثربخشی و بی‌خطری (safety) انواع مختلف درمان‌های سیستمیک سرکوبکننده سیستم ایمنی برای مدیریت بالینی اگزمای متوسط تا شدید با استفاده از متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) و رتبه‌بندی درمان‌های سیستمیک سرکوبکننده سیستم ایمنی موجود برای مدیریت اگزما با توجه به اثربخشی و ایمنی آن‌ها.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا آگوست 2019 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ و Embase.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با محوریت مصرف عوامل سیستمیک سرکوبکننده سیستم ایمنی در مدیریت بالینی اگزمای آتوپیک متوسط تا شدید در مقایسه با دارونما (placebo) یا هر درمان واجد شرایط دیگر برای اگزما.
برای مقایسه درمان‌ها و رتبه‌بندی آن‌ها با توجه به اثربخشی‌شان، داده‌ها را با استفاده از تجزیه‌وتحلیل جفتی (pair-wise analysis) و NMA سنتز کردیم.
اثربخشی مداخله در درجه اول با تعیین نسبتی از شرکت‌کنندگان ارزیابی شد که به حداقل 75% بهبودی در شاخص ناحیه مبتلا به اگزما و شدت آن (Eczema Area and Severity Index; EASI75) و بهبودی در معیار اگزمای بیمار-محور (Patient-Oriented Eczema Measure; POEM) دست یافتند. بی‌خطری مداخله عمدتا با در نظر گرفتن نسبتی از شرکت‌کنندگان بررسی شد که دچار حوادث جانبی جدی (serious adverse event; SAE) و عفونت شدند.
پیگیری کوتاه-مدت را به صورت ≤ 16 هفته و پیگیری طولانی-مدت را > 16 هفته در نظر گرفتیم.
قطعیت مجموعه شواهد به دست آمده را از NMA برای این پیامدهای اولیه با استفاده از شش دامنه‌های درجه‌بندی CiNEMA ارزیابی کردیم.
در کل 74 مطالعه را با 8177 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده وارد کردیم. تقریبا 55% از شرکت‌کنندگان مرد، با میانگین سنی 32 سال، بودند (بین 2 و 84 سال)، اگرچه سن و جنسیت به ترتیب برای 419 و 902 شرکت‌کننده گزارش نشد. بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده، کنترل‌شده با دارونما بودند (65%)، 34% مطالعات سر-به-سر (head-to-head)؛ (15% آن‌ها تاثیرات دوزهای مختلف یک دارو را ارزیابی کردند)، و 1% مطالعات چند-بازویی با یک مقایسه‌‌کننده فعال و یک دارونما بودند.
همه کارآزمایی‌ها شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به اگزمای متوسط تا شدید بودند، اما 62% از مطالعات داده‌ها را از نظر شدت اگزما جدا نکردند؛ 38% از مطالعات فقط اگزمای شدید را ارزیابی کردند. کل مدت زمان انجام کارآزمایی‌های وارد شده از 2 هفته تا 60 ماه متغیر بود، در حالی که دوره درمان از یک تک-دوز (CIM331؛ KPL-716) تا 60 ماه (متوتروکسات (methotrexate; MTX)) متغیر بود.
هفتاد مطالعه برای سنتز کمّی (quantitative synthesis) در دسترس بودند؛ در این مرور 29 عامل سرکوبکننده سیستم ایمنی در سه گروه از مداخلات ارزیابی شدند. این گروه‌ها عبارت بودند از (1) درمان‌های مرسوم، با سیکلوسپورین (ciclosporin) که بیشتر از همه ارزیابی شد؛ (2) درمان‌های مولکول کوچک، از جمله مهارکننده‌های فسفودی‌استراز (phosphodiesterase; PDE)-4، مهارکننده‌های تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitors)، و مهارکننده‌های جانوس کیناز (Janus kinase; JAK)؛ و (3) درمان‌های بیولوژیکی، از جمله گیرنده‌های آنتی-CD31، آنتی-اینترلوکین (IL)-22؛ anti-IL-31؛ anti-IL-13؛ anti-IL-12/23p40؛ anti-OX40؛ anti-TSLP؛ anti-CRTH2؛ و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد-ایمونوگلوبولین E یا IgE، اما درمان در اغلب موارد دوپیلوماب (dupilumab) بود.
بیشتر کارآزمایی‌ها (73) پیامدها را در یک دوره کوتاه-مدت بین 2 تا 16 هفته ارزیابی کردند، در حالی که 33 کارآزمایی به ارزیابی طولانی-مدت پیامدها، از 5 تا 60 ماه، پرداختند. همه شرکت‌کنندگان از بیمارستان انتخاب شدند. پنجاه-دو مطالعه منبع تامین بودجه خود را اعلام كردند، منبع تامین 88% از این مطالعات، شركت‌های دارویی بودند. تعداد 37 مطالعه را با خطر بالا؛ 21 مطالعه را با خطر نامشخص، و 16 مطالعه را با خطر پائین سوگیری (bias) ارزیابی کردیم، با مطالعاتی که اغلب در معرض خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition) قرار داشتند.
متاآنالیز شبکه‌ای نشان می‌دهد که دوپیلوماب در مقایسه با دیگر درمان‌های بیولوژیکی، رتبه اول اثربخشی را دارد. دوپیلوماب در دستیابی به EASI75 (خطر نسبی (RR): 3.04؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.51 تا 3.69) و بهبود نمره POEM (تفاوت میانگین: 7.30؛ 95% CI؛ 6.61 تا 8.00) موثرتر از دارونما در پیگیری کوتاه-مدت است (شواهد با قطعیت بالا).
شواهدی با قطعیت بسیار پائین به این معنی است که از تاثیرات دوپیلوماب در مقایسه با دارونما بر نسبتی از شرکت‌کنندگان که در پیگیری طولانی-مدت به EASI75 دست یافتند، نامطمئن هستیم (RR: 2.59؛ 95% CI؛ 1.87 تا 3.60).
شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که ترالوکینوماب (tralokinumab) ممکن است در دستیابی به EASI75 کوتاه-مدت موثرتر از دارونما باشد (RR: 2.54؛ 95% CI؛ 1.21 تا 5.34)، اما هیچ شواهدی درباره ترالوکینوماب وجود نداشت که امکان ارزیابی POEM را در پیگیری کوتاه-مدت یا ارزیابی EASI75 را در پیگیری طولانی-مدت فراهم کند.
از تاثیر یوستکینوماب (ustekinumab) در مقایسه با دارونما در دستیابی به EASI75 مطمئن نیستیم (پیگیری طولانی-مدت: RR: 1.17؛ 95% CI؛ 0.40 تا 3.45؛ پیگیری کوتاه-مدت: RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.28 تا 2.97؛ هر دو دارای قطعیت بسیار پائین). هیچ شواهدی را در مورد تاثیر یوستکینوماب بر پیامد POEM نیافتیم.
با توجه به وجود شواهدی با قطعیت پائین یا بسیار پائین، مطمئن نیستیم که دیگر عوامل سرکوبکننده سیستم ایمنی که پیامدهای کلیدی ما را هدف قرار دادند، در مقایسه با دارونما تاثیری بر دستیابی به EASI75 کوتاه-مدت داشته باشند.
دوپیلوماب و یوستکینوماب تنها عوامل سرکوبکننده سیستم ایمنی بودند که برای دستیابی به EASI75 طولانی-مدت ارزیابی شدند. دوپیلوماب تنها عاملی بود که برای بهبودی در POEM در طول پیگیری کوتاه-مدت ارزیابی شد.
شواهدی با قطعیت پائین تا متوسط نشان می‌دهد که نسبت کمتری از شرکت‌کنندگان پس از درمان با QAW039 و دوپیلوماب در مقایسه با دارونما در پیگیری کوتاه-مدت دچار SAEها شدند، اما شواهدی با قطعیت پائین تا بسیار پائین هیچ تفاوتی را در میزان SAEهای ناشی از دیگر عوامل سرکوبکننده سیستم ایمنی در مقایسه با دارونما در پیگیری کوتاه-مدت نشان ندادند.
شواهد مربوط به تاثیرات عوامل سرکوبکننده سیستم ایمنی بر خطر ابتلا به هرگونه عفونت در طول پیگیری کوتاه-مدت و SAEها در طول پیگیری طولانی-مدت در مقایسه با دارونما قطعیت پائین یا بسیار پائینی داشته اما تفاوتی را نشان ندادند.
تفاوتی را در دیگر حوادث جانبی (adverse event; AE) مشاهده نکردیم، اما دوپیلوماب با AEهای خاصی همراه است، از جمله التهاب چشم و ائوزینوفیلی (eosinophilia).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.