سوال مطالعه مروری
در این مرور سیستماتیک، هدف ما مقایسه عوامل مختلف درمانی برای پیشگیری از بروز عوارض اسکلتی در مردان مبتلا به سرطان پروستات و متاستازهای استخوانی و رتبه‌بندی این گزینه‌های درمانی بود. پیامدهای مختلفی را مانند کاهش درد، پیشگیری از بروز حوادث مختلف اسکلتی، وقوع عوارض جانبی، و کیفیت زندگی، بررسی کردیم. ما می‌خواستیم بدانیم که کدام عامل دارویی اصلاح کننده استخوان (bone-modifying agent) در نقش درمان حمایتی بیشترین اثربخشی را دارد، در عین حال که کمترین عوارض جانبی را در مردان تحت درمان سرطان پروستات و متاستازهای استخوانی ایجاد کند.
پیشینه
پروستات غده‌ای است در سیستم تولید مثل مردان. سرطان پروستات می‌تواند به دیگر قسمت‌های بدن از جمله استخوان‌ها گسترش یابد (به نام متاستاز). متاستازهای استخوانی در مردان مبتلا به سرطان پروستات ممکن است منجر به عوارض اسکلتی مانند شکستگی‌ها یا درد استخوانی شوند. عوامل دارویی مختلف اصلاح کننده استخوان به عنوان درمان حمایتی برای پیشگیری از بروز عوارض اسکلتی از طریق تشکیل توده استخوانی جدید، به کار گرفته می‌شوند. تاکنون هیچ توصیه روشنی در مورد عوامل دارویی که هم بیشترین اثربخشی و هم کمترین عوارض جانبی را داشته باشند، ارائه نشده است. ما از روش‌های آماری برای مقایسه همه عوامل دارویی با یکدیگر بر اساس اطلاعات موجود استفاده کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
تا 23 مارچ 2020، جست‌وجوهای کاملی را در بانک‌های اطلاعاتی مختلف انجام دادیم. ما 25 مطالعه را وارد کردیم که عوامل دارویی مختلف اصلاح کننده استخوان را با یکدیگر یا در مقابل عدم درمان یا دارونما (placebo) (درمان ساختگی) در مردان مبتلا به سرطان پروستات و متاستازهای استخوانی مقایسه کردند.
نتایج کلیدی
بیست‌ویک مورد از 25 مطالعه وارد شده، داده‌هایی را برای پیامدهای از پیش تعریف شده مرتبط با بیمار گزارش کردند. در مجموع هفت عامل دارویی مختلف وارد شدند، شش بیس‌فسفونات (bisphosphonate) (اسید زولدرونیک (zoledronic acid)، ریزدرونات (risedronate)، پامیدرونات (pamidronate)، آلندرونات (alendronate)، اتیدرونات (etidronate)، و کلودرونات (clodronate)) و یک عامل دیگر، دنوزوماب (denosumab). تجزیهوتحلیل برای هر پیامد مورد نظر، فقط به صورت جداگانه امکان‌پذیر بود. از نظر عوارض اسکلتی، به نظر می‌رسید که زولدرونیک اسید و دنوزوماب موثرترین عوامل دارویی هستند، اما منجر به بروز بیشترین و بدترین عوارض جانبی (مانند اختلال کلیوی در درمان با زولدرونیک اسید و استئونکروز فک برای دنوزوماب) نیز می‌شوند. اغلب مطالعات وارد شده داده‌های مربوط به کیفیت زندگی را ارائه نکرده یا آنها را بسیار ضعیف گزارش کردند، بنابراین نمی‌توانیم این پیامد را با ترکیب اطلاعات حاصل از مطالعات مختلف تجزیهوتحلیل کنیم. از این رو، نتایج در قالب کلمات توصیف شدند.
قطعیت شواهد
قطعیت شواهد را برای عوامل دارویی و پیامدهای مختلف از سطح بالا تا پائین ارزیابی کردیم. محدودیت این مرور آن است که ارائه یک رتبه‌بندی کلی با در نظر گرفتن همه پیامدها به‌طور همزمان امکان‌پذیر نیست. برای تصمیم‌گیری آگاهانه در مورد اینکه از کدام گزینه درمانی استفاده شود، باید همه پیامدهای مورد نظر را بررسی کرد و دو روی سکه مزایا و آسیب‌های هر گزینه درمانی را در برابر هم سنجید.
زمانی که عوامل دارویی اصلاح کننده استخوان به عنوان درمان حمایتی در نظر گرفته می‌شوند، باید تعادل بین اثربخشی و مقبولیت آنها برقرار شود. نتایج نشان می‌دهد که اسید زولدرونیک احتمالا هم نسبت افراد با پاسخ درد را افزایش می‌دهد، و هم نسبتی را از شرکت‌کنندگان که دچار عوارض جانبی می‌شوند، با این حال، برای ترسیم تصویر کلی و اثبات نتایج این آنالیز، به انجام کارآزمایی‌های بیشتری با مقایسه‌های سر-به-سر و شامل همه عوامل بالقوه، نیاز است.
عوامل مختلف اصلاح کننده استخوان ( bone-modifying agents) مانند بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonate) و مهار کننده‌های لیگاند فعال كننده گیرنده فاکتور هسته‌ای-کاپا B یا RANKL به عنوان درمان حمایتی در مردان مبتلا به سرطان پروستات و متاستازهای استخوانی، به منظور پیشگیری از عوارض اسکلتی (skeletal-related event; SRE)، تجویز می‌شوند. SREها مانند شکستگی‌های پاتولوژیک، تحت فشار قرار گرفتن طناب نخاعی، جراحی و رادیوتراپی استخوان، و هیپرکلسمی، منجر به بروز موربیدیتی، وضعیت ضعیف عملکردی، و اختلال در کیفیت زندگی بیمار می‌شود. بنابراین اثربخشی و مقبولیت درمان‌هایی که استخوان را هدف قرار می‌دهند، از اهمیت بالایی برخوردار است. تا به امروز، ارائه توصیه‌ها در گایدلاین‌ها در مورد اینکه کدام یک از عوامل اصلاح کننده استخوانی باید استفاده شوند، نادر و متناقض بوده است.
ارزیابی اثرات بیس‌فسفونات‌ها و مهارکننده‌های RANKL به عنوان درمان حمایتی در بیماران مبتلا به سرطان پروستات با متاستازهای استخوانی و ایجاد یک رتبه‌بندی درمانی دارای اهمیت بالینی با توجه به ایمنی و کارآیی آنها با استفاده از یک متاآنالیز شبکه‌ای.
با جست‌وجوی الکترونیکی در بانک‌های اطلاعاتی کتاب‌شناختی، شامل پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، MEDLINE، و Embase تا 23 مارچ 2020، مطالعات مورد نظر را شناسایی کردیم. کتابخانه کاکرین و پایگاه‌های مختلف ثبت کارآزمایی را جست‌وجو کرده و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها و فهرست منابع کارآزمایی‌های شناسایی شده را غربالگری کردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که بیس‌فسفونات‌ها و مهار کننده‌های RANKL مختلف را با یکدیگر یا در مقابل عدم درمان یا دارونما (placebo) در مردان مبتلا به سرطان پروستات و متاستازهای استخوانی مقایسه کردند. مردان مبتلا به سرطان پروستات مقاوم در برابر اختگی (castration-restrictive) و حساس در برابر اختگی (castration-sensitive) را در نظر گرفته و تجزیه‌وتحلیل‌های زیرگروه را با توجه به این معیار انجام دادیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و کیفیت کارآزمایی‌ها را ارزیابی کردند. نسبتی از شرکت‌کنندگان با پاسخ درد به درمان و عوارض جانبی نارسایی کلیه و استئونکروز فک (osteonecrosis of the jaw; ONJ)، به عنوان پیامدهای اولیه تعریف شدند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از SREها در مجموع و هر یک به‌طور جداگانه (نگاه کنید به بالا)، مورتالیتی، کیفیت زندگی، و دیگر عوارض جانبی مانند عوارض جانبی درجه 3 تا 4، هیپوکلسمی، خستگی، اسهال، و حالت تهوع. ما متاآنالیز شبکه‌ای را انجام داده و برای همه پیامدها رتبه‌بندی درمانی را ایجاد کردیم، به جز کیفیت زندگی که دلیل آن، نبود گزارش‌های کافی از این پیامد بود. نمودارهای رتبه‌بندی را برای مقایسه پیامدهای تکی اثربخشی در برابر پیامدهای مقبولیت عوامل دارویی اصلاح کننده استخوان گردآوری کردیم. قطعیت شواهد برای پیامدها اصلی، با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی شدند.
بیست‌وپنج کارآزمایی معیارهای ورود ما را داشتند. بیست‌ویک کارآزمایی توانستند وارد تجزیهوتحلیل کمّی (quantitative) شوند، که شش عامل بیس‌فسفونات (اسید زولدرونیک (zoledronic acid)، ریزدرونات (risedronate)، پامیدرونات (pamidronate)، آلندرونات (alendronate)، اتیدرونات (etidronate)، یا کلودرونات (clodronate)) با یکدیگر، مهار کننده RANKL دنوزوماب (denosumab)، یا با عدم درمان/دارونما، مقایسه شدند. با انجام متاآنالیز شبکه‌ای، قادر به مقایسه همه این عوامل دارویی گزارش شده به صورت مستقیم و/یا غیر-مستقیم درون شبکه برای هر پیامد هستیم. در چکیده مقاله، فقط مقایسه‌های اسید زولدرونیک و دنوزوماب با مقایسه کننده اصلی (عدم درمان/دارونما) برای پیامدهایی توصیف می‌شوند که از قبل به عنوان مرتبط ترین موارد تعریف شدند و همچنین در جدول «خلاصه یافته‌ها» آمدند. سایر نتایج، همچنین نتایج آنالیزهای زیرگروه در مورد وضعیت اختگی شرکت‌کنندگان، در بخش نتایج متن کامل مقاله نمایش داده می‌شوند.
درمان با زولدرونیک اسید، در مقایسه با عدم درمان/دارونما، احتمالا نسبت شرکت‌کنندگان را با پاسخ درد، نه کاهش می‌دهد و نه افزایش (خطر نسبی (RR): 1.46؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.93 تا 2.32؛ 121 مورد بیشتر (19 مورد کمتر تا 349 مورد بیشتر) در هر 1000 شرکت‌کننده)؛ شواهد با قطعیت متوسط؛ متاآنالیز شبکه‌ای با داده‌های 4 کارآزمایی از جمله 1013 شرکت‌کننده انجام شد). برای این پیامد، هیچ یک از کارآزمایی‌ها نتیجه‌ای را برای مقایسه با دنوزوماب گزارش نکردند.
عارضه جانبی نارسایی کلیوی احتمالا با درمان زولدرونیک اسید در مقایسه با عدم درمان/دارونما بیشتر رخ می‌دهد (RR: 1.63؛ 95% CI؛ 1.08 تا 2.45؛ 78 مورد بیشتر (10 مورد بیشتر تا 180 مورد بیشتر) در هر 1000 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط؛ متاآنالیز شبکه‌ای با 6 کارآزمایی شامل 1769 شرکت‌کننده انجام شد). نتایج مربوط به دنوزوماب برای این پیامد قابل گنجاندن نبودند، زیرا تعداد صفر مورد عارضه جانبی را نمی‌توان در متاآنالیز شبکه‌ای در نظر گرفت، بنابراین در رتبه‌بندی ظاهر نمی‌شود.
درمان با دنوزوماب در مقایسه با عدم درمان/دارونما، منجر به افزایش وقوع عارضه جانبی ONJ (RR: 3.45؛ 95% CI؛ 1.06 تا 11.24؛ 30 مورد بیشتر (1 مورد بیشتر تا 125 مورد بیشتر) در هر 1000 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا؛ 4 کارآزمایی، 3006 شرکت‌کننده) شد. در مقایسه میان زولدرونیک اسید و عدم درمان/دارونما، فواصل اطمینان دربرگیرنده احتمال مزیت یا آسیب بود، بنابراین درمان با آن ممکن است خطر بروز ONJ را نه افزایش دهد و نه کاهش (RR: 1.88؛ 95% CI؛ 0.73 تا 4.87؛ 11 مورد بیشتر (3 مورد کمتر تا 47 مورد بیشتر) در هر 1000 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط؛ متاآنالیز شبکه‌ای با داده‌های 4 کارآزمایی شامل 3006 شرکت‌کننده انجام شد).
در مقایسه با عدم درمان/دارونما، درمان با زولدرونیک اسید (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.72 تا 0.97) و دنوزوماب (RR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.96) ممکن است منجر به کاهش تعداد کل SREها شود (75 مورد کمتر (131 مورد کمتر تا 14 مورد کمتر) و 131 مورد کمتر (215 مورد کمتر تا 19 مورد کمتر) در هر 1000 شرکت‌کننده؛ هر دو شواهد با قطعیت پائین؛ 12 کارآزمایی، 5240 شرکت‌کننده).
درمان با زولدرونیک اسید و دنوزوماب در مقایسه با عدم درمان/دارونما احتمالا نه مورتالیتی را کاهش می‌دهد و نه افزایش (اسید زولدرونیک RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.01؛ 48 مورد کمتر (97 مورد کمتر تا 5 مورد بیشتر) در هر 1000 شرکت‌کننده؛ دنوزوماب RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.11؛ 34 مورد کمتر (111 مورد کمتر تا 54 مورد بیشتر) در هر 1000 شرکت‌کننده؛ هر دو شواهد با قطعیت متوسط؛ 13 کارآزمایی، 5494 شرکت‌کننده).
به دلیل عدم وجود گزارش کافی از پیامد کیفیت زندگی، انجام متاآنالیز شبکه‌ای برای آن ممکن نبود. یک مطالعه با استفاده از 1904 شرکت‌کننده، با مقایسه زولدرونیک اسید و دونوزوماب نشان داد که تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان تحت درمان با زولدرونیک اسید نسبت به بیماران درمان شده با دونوزوماب، دچار کاهش بیشتر یا مساوی پنج امتیاز در کل نمرات ارزیابی عملکرد درمان سرطان-عمومی (Functional Assessment of Cancer Therapy-General) در طول یک دوره 18 ماه (میانگین تفاوت نسبی (average relative difference) = %6.8، دامنه = 9.4-% to تا 14.6%) یا بدتر شدن کیفیت زندگی مرتبط با سرطان شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.