Agents modificateurs du métabolisme osseux pour les hommes atteints de cancer de la prostate avec métastases osseuses

Problématique de la revue

Dans cette revue systématique, nous avons voulu comparer différents traitements préventifs des complications squelettiques chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate avec métastases osseuses et fournir un classement d’efficacité de ces options de traitement. Différents critères d’évaluation ont été examinés, tels que la réduction de la douleur, la prévention de différents événements squelettiques, l'apparition d'événements indésirables et la qualité de vie. Nous souhaitions identifier l’agent modificateur du métabolisme osseux le plus efficace et provoquant le moins d'effets indésirables lorsque celui-ci est administré en tant que traitement de confort chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate avec métastases osseuses.

Contexte

La prostate est une glande du système reproducteur masculin. Le cancer de la prostate peut se propager à d'autres parties du corps (appelées métastases), y compris les os. Les métastases osseuses chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate pourraient entraîner des complications squelettiques comme des fractures ou des douleurs. Différents agents modificateurs du métabolisme osseux sont utilisés comme traitement de confort pour prévenir ces complications squelettiques, par la formation d’une nouvelle masse osseuse. Jusqu'à présent, aucune recommandation claire ne pouvait être donnée quant aux agents les plus efficaces et entrainant le moins d’événements indésirables possibles. Sur la base des informations disponibles dans la littérature, nous avons appliqué des méthodes statistiques pour comparer entre eux l’ensemble des agents existant.

Caractéristiques des études

Nous avons effectué une recherche rigoureuse d’articles publiés jusqu'au 23 mars 2020 dans différentes bases de données bibliographiques. Nous avons inclus 25 études comparant différents agents modificateurs du métabolisme osseux entre eux ou par rapport à l’absence de traitement ou par rapport à un traitement placebo (traitement factice) chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate avec métastases osseuses.

Principaux résultats

Vingt et une des vingt-cinq études incluses reportaient des données concernant nos critères d’évaluation prédéfinis pertinents pour le patient. Au total, sept agents différents ont été inclus, six bisphosphonates (acide zolédronique, risédronate, pamidronate, alendronate, étidronate et clodronate) et un autre agent, le dénosumab. Seules des analyses réalisées séparément pour chaque variable d’intérêt n’étaient possibles. Si l'on considère les événements liés au squelette, l'acide zolédronique et le dénosumab semblent être les plus efficaces, mais ils semblent également être à l'origine des événements indésirables les plus nombreux et les plus graves (comme l'insuffisance rénale pour le traitement à l'acide zolédronique et l'ostéonécrose de la mâchoire pour le dénosumab). La plupart des études ne reportaient toutefois pas de données sur la qualité de vie ou le reportaient de manière médiocre de telle sorte que nous n’avons donc pas pu combiner les résultats des différentes études sur ce critère d’évaluation. Les résultats ont donc été décrits uniquement de manière narrative.

Niveau de confiance des données probantes

Le niveau de confiance des données probantes a été jugé d’élevé à modéré pour les différents agents thérapeutiques et les critère d’évaluation d’intérêt. L'une des limites de cette revue est qu'il n’a pas été possible d'établir un classement global des traitements en tenant compte de l’ensemble des critères d’évaluation. Afin de prendre une décision éclairée sur les options de traitement à utiliser il faudra examiner tous les critères de jugement d’intérêt en prenant en considération les bénéfices et les risques de chaque option thérapeutique.

Conclusions des auteurs: 

Lorsque l'on considère les agents modificateurs du métabolisme osseux comme un traitement de soutien, il faut trouver un équilibre entre efficacité et acceptabilité. Les résultats suggèrent que l'acide zolédronique augmente probablement à la fois la proportion de participants ayant une réponse à la douleur et la proportion de participants sujet à des événements indésirables. Cependant, davantage d'essais avec des comparaisons directes incluant tous les agents potentiels sont nécessaires pour dresser un tableau complet et prouver les résultats de cette analyse.

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Contexte: 

Différents agents modificateurs du métabolisme osseux comme les bisphosphonates et les inhibiteurs du ligand du récepteur activateur du facteur nucléaire kappa B (RANKL) sont utilisés comme traitement de confort chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate avec métastases osseuses pour prévenir les événements liés au squelette. Les événements liés au squelette tels que les fractures pathologiques, la compression de la moelle épinière, la chirurgie et la radiothérapie des os, et l'hypercalcémie entraînent une morbidité, un mauvais état de performance et une qualité de vie altérée. L'efficacité et l'acceptabilité de la thérapie ciblée sur les os sont donc d'une grande pertinence. Jusqu'à présent, les recommandations figurant dans les directives sur les agents modificateurs des os à utiliser sont rares et incohérentes.

Objectifs: 

Évaluer les effets des bisphosphonates et des inhibiteurs du RANKL en tant que traitement de soutien pour les patients atteints d'un cancer de la prostate avec métastases osseuses et générer un classement cliniquement significatif des traitements en fonction de leur tolérance et de leur efficacité en utilisant une méta-analyse en réseau.

Stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons identifié les études en effectuant une recherche électronique dans les bases de données bibliographiques du Registre Cochran des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE et Embase jusqu'au 23 mars 2020. Nous avons effectué des recherches dans la bibliothèque Cochrane et dans divers registres d’études, et nous avons examiné les résumés de conférences et les références bibliographiques des essais identifiés.

Critères de sélection: 

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés comparant différents bisphosphonates et inhibiteurs du RANKL entre eux ou par rapport à l’absence de traitement ou à un placebo pour les hommes atteints de cancer de la prostate avec métastases osseuses. Nous avons inclus les hommes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration et sensible à la castration et avons effectué des analyses de sous-groupes selon ce critère.

Recueil et analyse des données: 

Deux auteurs ont extrait les données et évalué la qualité des essais de façon indépendante. Nous avons défini la proportion de participants présentant une réponse à la douleur et les événements indésirables, insuffisance rénale et ostéonécrose de la mâchoire (ONM), comme étant les principaux critères de jugement. Les critères de jugement secondaires étaient les événements liés au squelette totaux et individuels (voir ci-dessus), la mortalité, la qualité de vie et d'autres événements indésirables tels que les événements indésirables de grade 3 à 4, l'hypocalcémie, la fatigue, la diarrhée et les nausées. Nous avons effectué une méta-analyse en réseau et généré un classement des traitements pour tous les critères de jugement, à l'exception de la qualité de vie en raison de l'insuffisance des rapports sur ce critère de jugement. Nous avons compilé des graphiques de classement pour comparer les critères de jugement individuels d'efficacité avec les critères de jugement d'acceptabilité des agents modificateurs du métabolisme osseux. Nous avons évalué le niveau de confiance des données probante pour les principaux critères de jugement en utilisant l'approche GRADE.

Résultats principaux: 

Vingt-cinq essais satisfaisaient nos critères d'inclusion. Vingt et un essais ont pu être pris en compte dans l'analyse quantitative, dont six bisphosphonates (acide zolédronique, risédronate, pamidronate, alendronate, étidronate ou clodronate) ont été comparés entre eux, avec l’inhibiteur du ligant de RANK, le dénosumab, ou encore par rapport à l’absence de traitement ou à un placebo. En effectuant une méta-analyse en réseau, nous avons pu comparer tous ces agents rapportés directement et/ou indirectement au sein du réseau pour chaque critère de jugement. Dans le résumé, seules les comparaisons de l'acide zolédronique et du dénosumab par rapport au comparateur principal (absence de traitement/placebo) sont décrites pour les critères de jugement qui ont été prédéfinis comme les plus pertinents et qui figurent également dans le tableau récapitulatif des résultats. D'autres résultats, ainsi que les résultats des analyses de sous-groupes concernant le statut de castration des participants, sont décrits dans la section « Résultats » du texte intégral.

Le traitement à l'acide zolédronique ne réduit ni n'augmente probablement la proportion de participants ayant une réponse à la douleur par rapport à l'absence de traitement ou à un placebo (risque relatif (RR) 1,46, intervalle de confiance à 95 % (IC) de 0,93 à 2,32; pour 1000 participants 121 de plus (19 de moins à 349 de plus); données probantes d’un niveau de confiance modéré ; réseau basé sur 4 essais comprenant 1013 participants). Pour ce critère de jugement, aucun des essais n'a rapporté de résultats pour la comparaison avec le denosumab.

L'évènement indésirable, insuffisance rénale, est probablement plus fréquente lors du traitement à l'acide zolédronique par rapport au placebo ou à l’absence de traitement (RR 1,63, IC à 95 % de 1,08 à 2,45; pour 1000 participants, 78 de plus (10 de plus à 180 de plus) ; données probantes d’un niveau de confiance modéré ; réseau basé sur 6 essais comprenant 1769 participants). Les résultats pour le denosumab n'ont pas pu être inclus pour ce critère de jugement, car la méta-analyse en réseau ne peut pas prendre en compte les essais sans événement, donc cela n'apparaît pas dans le classement.

Le traitement par le denosumab entraîne une augmentation de la fréquence de l'effet indésirable ONM (RR 3,45, IC à 95 % de 1,06 à 11,24; pour 1000 participants, 30 de plus (1 de plus à 125 de plus); données probantes d’un niveau de confiance élevé; 4 essais, 3006 participants) par rapport à l'absence de traitement ou au placebo. Lorsque l'on compare l'acide zolédronique à l'absence de traitement ou au placebo, les intervalles de confiance incluent la possibilité de bénéfice ou de risque, donc le traitement à l'acide zolédronique ne réduit probablement pas ou n'augmente pas l'ONM (RR 1,88, IC à 95 % de 0,73 à 4,87; pour 1000 participants 11 de plus (3 de moins à 47 de plus); données probantes d’un niveau de confiance modéré; réseau basé sur 4 essais incluant 3006 participants).

Par rapport à l'absence de traitement ou au placebo, le traitement à l'acide zolédronique (RR 0,84, IC à 95 % de 0,72 à 0,97) et au dénosumab (RR 0,72, IC à 95 % de 0,54 à 0,96) pourrait entraîner une réduction du nombre total d'événements liés au squelette (pour 1000 participants, 75 de moins (131 de moins à 14 de moins) et 131 de moins (215 de moins à 19 de moins); données probantes d’un niveau de confiance faible pour les deux comparaisons; 12 essais, 5240 participants).

Par rapport à l’absence de traitement ou au placebo, il est probable que le traitement à l'acide zolédronique et au dénosumab ne réduise ni n'augmente la mortalité (acide zolédronique RR 0,90, IC à 95 % de 0,80 à 1,01; pour 1000 participants 48 de moins (97 de moins à 5 de plus); dénosumab RR 0,93, IC à 95 % de 0,77 à 1,11; pour 1000 participants 34 de moins (111 de moins à 54 de plus); données probantes d’un niveau de confiance modéré pour les deux comparaisons; 13 essais, 5494 participants).

En raison de l'insuffisance des rapports, aucune méta-analyse en réseau n'a pu être effectuée sur la qualité de vie. Une étude menée auprès de 1904 participants comparant l'acide zolédronique et le dénosumab a montré que les participants traités à l'acide zolédronique étaient plus nombreux que ceux traités au dénosumab à connaître une diminution supérieure ou égale à cinq points des scores totaux de l'évaluation fonctionnelle de la thérapie anticancéreuse sur une période de 18 mois (différence relative moyenne = 6,8 %, fourchette de -9,4 % à 14,6 %) ou une détérioration de la qualité de vie liée au cancer.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Charlotte Beaudart et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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