Agentes modificadores del hueso para hombres con cáncer de próstata y metástasis óseas

Pregunta de la revisión

En esta revisión sistemática se intentó comparar diferentes agentes para prevenir las complicaciones esqueléticas en hombres con cáncer de próstata y metástasis óseas y proporcionar una clasificación de estas opciones de tratamiento. Se analizaron diferentes desenlaces como la reducción del dolor, la prevención de diferentes episodios relacionados con el esqueleto, la aparición de episodios adversos y la calidad de vida. Se quería determinar qué agente modificador del hueso es más eficaz y causa menos efectos adversos cuando se administra como tratamiento de apoyo a hombres con cáncer de próstata y metástasis óseas.

Antecedentes

La próstata es una glándula en el sistema reproductivo masculino. El cáncer de próstata se puede diseminar a otras partes del cuerpo (a lo que se le llama metástasis) incluidos los huesos. Las metástasis óseas de los hombres con cáncer de próstata pueden provocar complicaciones esqueléticas como fracturas o dolor. Se utilizan diferentes agentes modificadores del hueso como tratamiento de apoyo para prevenir las complicaciones esqueléticas mediante la formación de nueva masa ósea. Hasta ahora no se han podido dar recomendaciones claras sobre qué agentes son los más eficaces y al mismo tiempo causan menos efectos adversos. Se utilizaron métodos estadísticos para comparar todos los agentes entre sí sobre la base de la información disponible.

Características de los estudios

Se realizaron búsquedas exhaustivas en varias bases de datos hasta el 23 de marzo de 2020. Se incluyeron 25 estudios que compararon diferentes agentes modificadores del hueso entre sí o con ningún tratamiento adicional o un tratamiento placebo (tratamiento simulado) en hombres con cáncer de próstata y metástasis óseas.

Resultados clave

Veintiún de los 25 estudios incluidos informaron datos de los desenlaces predeterminados relevantes para el paciente. Se incluyeron siete agentes diferentes, seis bifosfonatos (ácido zoledrónico, ácido risedrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido etidrónico y ácido clodrónico) y otro agente, el denosumab. El análisis sólo fue posible para cada desenlace de interés por separado. Al considerar los episodios relacionados con el esqueleto, el ácido zoledrónico y el denosumab parecieron ser los más efectivos, pero también parecieron causar la mayoría y los peores episodios adversos (como la insuficiencia renal en el caso del tratamiento con ácido zoledrónico y la osteonecrosis de la mandíbula con el denosumab). La mayoría de los estudios incluidos no informaron datos sobre la calidad de vida o los informaron de manera muy deficiente, por lo que no fue posible analizar este desenlace combinando la información de diferentes estudios. Por lo tanto, los resultados se describieron con palabras.

Certeza de la evidencia

La certeza de la evidencia se consideró de alta a baja para los diferentes agentes y desenlaces. Una limitación de esta revisión es que no es posible hacer una clasificación general que considere todos los desenlaces al mismo tiempo. Por consiguiente, para tomar una decisión informada sobre la opción de tratamiento que se debe utilizar, hay que examinar todos los desenlaces de interés y equilibrar las ventajas y desventajas de cada opción.

Conclusiones de los autores: 

Cuando se consideran los agentes modificadores del hueso como tratamiento de apoyo, hay que equilibrar la eficacia y la aceptabilidad. Los resultados indican que el ácido zoledrónico probablemente aumenta la proporción de participantes con respuesta al dolor y la proporción de participantes que presentan eventos adversos. Sin embargo, se necesitan más ensayos con comparaciones directas que incluyan todos los agentes potenciales para evaluar la situación en su conjunto y probar los resultados de este análisis.

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Antecedentes: 

Diferentes agentes modificadores del hueso como los bifosfonatos y los inhibidores del ligando del receptor activador para el factor nuclear kappa B (RANKL) se utilizan como tratamiento de apoyo en los hombres con cáncer de próstata y metástasis óseas para prevenir los eventos relacionados con el esqueleto. Los eventos relacionados con el esqueleto como las fracturas patológicas, la compresión de la médula espinal, la cirugía y la radioterapia en el hueso, así como la hipercalcemia, conducen a morbilidad, estado funcional deficiente y deterioro de la calidad de vida. Por consiguiente, la eficacia y la aceptabilidad del tratamiento dirigido a los huesos es de gran relevancia. Hasta ahora, las recomendaciones de las guías sobre los agentes modificadores del hueso que se deben utilizar son poco frecuentes e inconsistentes.

Objetivos: 

Evaluar los efectos de los bifosfonatos y los inhibidores del RANKL como tratamiento de apoyo para los pacientes con cáncer de próstata con metástasis óseas y generar una clasificación clínicamente significativa del tratamiento según su seguridad y eficacia mediante un metanálisis en red.

Métodos de búsqueda: 

Los estudios se identificaron mediante búsquedas electrónicas en las bases de datos bibliográficas Registro Cochrane de ensayos controlados (Cochrane Controlled Register of Trials, CENTRAL), MEDLINE y Embase hasta el 23 de marzo de 2020. Se realizaron búsquedas en la Biblioteca Cochrane y en varios registros de ensayos y se examinaron los resúmenes de las actas de conferencias y las listas de referencias de los ensayos identificados.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados que compararon diferentes bifosfonatos e inhibidores del RANKL entre sí o contra ningún tratamiento adicional o placebo en hombres con cáncer de próstata y metástasis óseas. Se incluyeron los hombres con cáncer de próstata resistente a la castración y sensible a la castración y se realizaron análisis de subgrupos de acuerdo con este criterio.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos de forma independiente. Se definió la proporción de participantes con respuesta al dolor y los eventos adversos insuficiencia renal y osteonecrosis de la mandíbula (ONM) como los desenlaces principales. Los desenlaces secundarios fueron: eventos relacionados con el esqueleto en total y cada uno por separado (véase más arriba), mortalidad, calidad de vida y otros eventos adversos como los eventos adversos grado 3 a 4, la hipocalcemia, la fatiga, la diarrea y las náuseas. Se realizó un metanálisis en red y se generaron clasificaciones de tratamiento para todos los desenlaces, excepto la calidad de vida debido a la insuficiente información sobre este desenlace. Se compilaron gráficos de clasificación para comparar los desenlaces individuales de la eficacia con los desenlaces de la aceptabilidad de los agentes modificadores del hueso. La certeza de la evidencia para los desenlaces principales se evaluó mediante el enfoque GRADE.

Resultados principales: 

Veinticinco ensayos cumplieron los criterios de inclusión. En el análisis cuantitativo se pudieron considerar 21 ensayos, de los cuales seis bifosfonatos (ácido zoledrónico, ácido risedrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido etidrónico y ácido clodrónico) se compararon entre sí, con el inhibidor del RANKL denosumab o con ningún tratamiento/placebo. Mediante la realización de un metanálisis en red fue posible comparar todos estos agentes de forma directa o indirecta dentro de la red para cada desenlace. En el resumen sólo se describen las comparaciones del ácido zoledrónico y el denosumab con el comparador principal (ningún tratamiento/placebo) para los desenlaces que se predeterminaron como más relevantes y que también aparecen en la tabla "Resumen de los hallazgos". Otros resultados, así como los resultados de los análisis de subgrupos relacionados con el estado de castración de los participantes, se muestran en la sección Resultados del texto completo.

El tratamiento con ácido zoledrónico probablemente no reduce ni aumenta la proporción de participantes con respuesta al dolor en comparación con ningún tratamiento/placebo (razón de riesgos [RR] 1,46; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,93 a 2,32; por 1000 participantes 121 más [19 menos a 349 más]; evidencia de certeza moderada; red basada en cuatro ensayos con 1013 participantes). Para este desenlace, ninguno de los ensayos informó resultados de la comparación con el denosumab.

La insuficiencia renal como evento adverso probablemente se produce con mayor frecuencia cuando se trata con ácido zoledrónico en comparación con ningún tratamiento/placebo (RR 1,63; IC del 95%: 1,08 a 2,45; por 1000 participantes 78 más [10 más a 180 más]; evidencia de certeza moderada; red basada en seis ensayos con 1769 participantes). Los resultados del denosumab no se pudieron incluir en este desenlace, ya que en el metanálisis en red no se pueden considerar los eventos cero, por lo que no aparece en la clasificación.

El tratamiento con denosumab da lugar a una mayor incidencia del evento adverso osteonecrosis de la mandíbula (ONM) (RR 3,45; IC del 95%: 1,06 a 11,24; por 1000 participantes 30 más [1 más a 125 más]; evidencia de certeza alta; cuatro ensayos, 3006 participantes) en comparación con ningún tratamiento/placebo. Cuando se compara el ácido zoledrónico con ningún tratamiento/placebo, los intervalos de confianza incluyen la posibilidad de efectos beneficiosos o perjudiciales, por lo tanto el tratamiento con ácido zoledrónico probablemente no reduce ni aumenta la ONM (RR 1,88; IC del 95%: 0,73 a 4,87; por 1000 participantes 11 más [3 menos a 47 más]; evidencia de certeza moderada; red basada en cuatro ensayos con 3006 participantes).

En comparación con ningún tratamiento/placebo, el tratamiento con ácido zoledrónico (RR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,97) y denosumab (RR 0,72; IC del 95%: 0,54 a 0,96) puede dar lugar a una reducción en el número total de eventos relacionados con el esqueleto (por cada 1000 participantes 75 menos [131 menos a 14 menos] y 131 menos [215 menos a 19 menos]; ambos con evidencia de certeza baja; 12 ensayos, 5240 participantes).

Es probable que el tratamiento con ácido zoledrónico y denosumab no reduzca ni aumente la mortalidad en comparación con ningún tratamiento/placebo (ácido zoledrónico RR 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,01; por 1000 participantes 48 menos [97 menos a 5 más]; denosumab RR 0,93; IC del 95%: 0,77 a 1,11; por 1000 participantes 34 menos [111 menos a 54 más]; ambos con evidencia de certeza moderada; 13 ensayos, 5494 participantes).

Debido a la insuficiencia en el informe, no fue posible realizar un metanálisis en red sobre el desenlace de calidad de vida. Un estudio con 1904 participantes que comparó el ácido zoledrónico y el denosumab mostró que más participantes tratados con ácido zoledrónico que con denosumab presentaron una disminución mayor o igual a 5 puntos en las puntuaciones totales de la Functional Assessment of Cancer Therapy-General durante un rango de 18 meses (diferencia relativa promedio = 6,8%; rango: -9,4% a 14,6%) o un empeoramiento de la calidad de vida relacionada con el cáncer.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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