چرا این مرور مهم است؟
ضعف استخوانی در افراد مبتلا به فلج مغزی (cerebral palsy; CP) شایع است. علل آن عبارتند از: کاهش انجام فعالیت‌های تحمل کننده وزن که باعث تقویت استخوان می‌شوند، مانند راه رفتن یا دویدن، به ویژه در افرادی که به وسایل کمکی برای تحرک نیاز دارند؛ کاهش مصرف ویتامین‌ها و مواد معدنی که باعث افزایش استحکام استخوان می‌شوند، از جمله کلسیم و ویتامین D؛ و افزایش استفاده از داروهایی که از تشکیل استخوان پیشگیری می‌کنند، مانند داروهای ضد-تشنج. این امر به خطر بالای شکستگی استخوان می‌انجامد، حتی در صورت ترومای بسیار خفیف. کودکان مبتلا به CP که قادر به راه رفتن نیستند، در معرض خطر بالای ضعف استخوان و شکستگی در استخوان ساق قرار دارند. بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonates) گروهی از داروها هستند که برای تقویت استحکام استخوان استفاده می‌شوند. این داروها معمولا در بزرگسالان مبتلا به ضعف استخوان مصرف می‌شوند. با این حال، شواهدی برای استفاده از آنها در کودکان وجود ندارد.
این مرور قصد دارد به چه سوالاتی پاسخ دهد؟
نخست، تاثیر بیس‌فسفونات در مقایسه با دارونما (placebo) (قرص ساختگی) یا عدم-درمان بر معیارهای مختلف استحکام استخوان در کودکان تا 18 سال مبتلا به CP چیست؟ این معیارها عبارتند از مارکرهای خونی سلامت استخوان، فراوانی شکستگی، درد استخوان، و کیفیت زندگی.
دوم، آیا عوارض جانبی منفی دارند؟
چه مطالعاتی وارد این مرور شدند؟
شواهد موجود را تا سپتامبر 2020 برای استفاده از درمان بیس‌فسفونات در کودکان مبتلا به CP بررسی کردیم. دو کارآزمایی را به دست آوردیم که استفاده از بیس‌فسفونات را با دارونما یا عدم-درمان برای بهبود استحکام استخوان در کودکان مبتلا به CP مقایسه کردند. این دو کارآزمایی در کل شامل 34 شرکت‌کننده مبتلا به CP با شدت مشابه بودند. شرکت‌کنندگان هر دو مطالعه 16 سال یا کمتر سن داشته و نسبت پسران و دختران در هر کارآزمایی مساوی بود. هر دو کارآزمایی شامل کودکانی بودند که قادر به راه رفتن نبودند. در دو کارآزمایی از انواع مختلف درمان‌های بیس‌فسفونات استفاده شد که در یک مطالعه به مدت شش ماه و در مطالعه دیگر 12 ماه طول کشید. به دلیل فقدان اطلاعات منتشر شده در یک کارآزمایی، مقایسه بیشتر این درمان‌ها امکان‌پذیر نبود.
یک کارآزمایی توسط بنیادهای پژوهشی، دانشگاهی و بیمارستانی پشتیبانی شد و شرکت‌های دارویی مواد لازم را برای مکمل‌های کلسیم و ویتامین اهدا کردند. مطالعه دیگر منابع مالی خود را گزارش نکرد.
شواهد حاصل از این مرور چه یافته‌ای را نشان می‌دهند؟
نتایج حاصل از هر دو کارآزمایی شواهدی را ارائه می‌دهند که تجویز درمان بیس‌فسفونات برای کودکان مبتلا به CP به مدت حداقل شش ماه، ممکن است استحکام استخوان آنها را بهبود بخشد. قدرت این تاثیر را فقط می‌توان در یک کارآزمایی با 12 شرکت‌کننده اندازه‌گیری کرد. این نشان می‌دهد میانگین بهبودی در قدرت استخوانی 18% است، که با تراکم مواد معدنی استخوان (bone mineral density; BMD) اندازه‌گیری شد. با این حال، به دلیل تعداد بسیار اندک شرکت‌کنندگان در هر دو کارآزمایی، تنوع گسترده در نتایج، و برخی مشکلات در نحوه انجام کارآزمایی‌ها، این نتیجه‌گیری نامطمئن است.
هر مطالعه نتایج تغییرات را در مارکرهای خونی استحکام استخوان به روش متفاوتی گزارش کرد، بدین معنا که شواهد قطعی را در اختیار نداریم و نمی‌توانیم در مورد تاثیرات درمان با بیس‌فسفونات نتیجه‌گیری کنیم.
هیچ یک از کارآزمایی‌ها خطرات قابل توجه یا پیامدهای جانبی جدی را بین کودکان تحت درمان با بیس‌فسفونات گزارش نکردند.
هیچ یک از کارآزمایی‌ها به بررسی این سوال نپرداختند که درمان با بیس‌فسفونات تاثیری بر تغییر در تراکم واقعی استخوان، یا نرخ شکستگی در کودکان مبتلا به CP دارد یا خیر.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
در مورد اینکه درمان با بیس‌فسفونات ممکن است سلامت استخوان را در کودکان مبتلا به CP بهبود ببخشد یا خیر، اطمینان محدودی داریم.
انجام مطالعات بیشتری برای ارزیابی مزایا و خطرات درمان با بیس‌فسفونات در کودکان مبتلا به CP مورد نیاز است. مطالعات آینده بیس‌فسفونات باید تاثیرات آن را در ترکیب با دیگر گزینه‌های درمانی جدید مورد بررسی قرار دهند.
بر اساس شواهد موجود، شواهدی با قطعیت بسیار پائین وجود دارد که درمان با بیس‌فسفونات ممکن است سلامت استخوان را در کودکان مبتلا به فلج مغزی بهبود بخشد. ما فقط توانستیم یک مطالعه را با 14 شرکت‌کننده در ارزیابی اندازه تاثیرگذاری مداخله وارد کنیم؛ بنابراین، دقت تخمین اثرگذاری کم است. فقط توانستیم یک پیامد اولیه برنامه‌ریزی شده را ارزیابی کنیم، زیرا جزئیات کافی در مطالعات مرتبط گزارش نشدند.
انجام پژوهش بیشتر از RCTها در مورد تاثیر و بی‌خطری تجویز بیس‌فسفونات در بهبودی سلامت استخوان در کودکان مبتلا به فلج مغزی مورد نیاز است. این مطالعات باید درمان استاندارد مطلوب را در مورد تمرینات تحمل وزن، مصرف مکمل ویتامین D و کلسیم به وضوح بیان کرده و فراوانی شکستگی را به عنوان یک پیامد اولیه وارد کنند.
فلج مغزی (cerebral palsy; CP) یک گروه ناهمگون از اختلالات غیر-پیشرونده وضعیتی یا حرکتی است، که در اثر ضایعه در مغز در حال رشد ایجاد می‌شود. استئوپوروز (osteoporosis) در کودکان مبتلا به فلج مغزی، به ویژه در کودکان با کاهش عملکرد حرکتی درشت شایع است، و منجر به افزایش خطر شکستگی می‌شود. عملکرد حرکتی درشت را در کودکان مبتلا به CP می‌توان با استفاده از ابزاری به نام سیستم طبقه‌بندی عملکرد حرکتی درشت (Gross Motor Function Classification System; GMFCS) طبقه‌بندی کرد. بیس‌فسفونات (bisphosphonate) باعث افزایش تراکم مواد معدنی استخوان (bone mineral density; BMD) و کاهش نرخ شکستگی می‌شود. این دارو به‌طور گسترده‌ای در درمان استئوپوروز بزرگسالان استفاده می‌شود. با این حال، به دلیل کمبود شواهد و فقدان کارآزمایی‌های جدید برای بررسی اثربخشی و بی‌خطری (safety) استفاده از بیس‌فسفونات در کودکان مبتلا به CP، استفاده از آن هم‌چنان بحث‌برانگیز است.
بررسی اثربخشی و بی‌خطری درمان با بیس‌فسفونات در درمان BMD پائین یا استئوپوروز ثانویه (یا هر دو) در کودکان مبتلا به فلج مغزی (GMFCS سطح III تا V) که زیر 18 سال سن دارند.
در سپتامبر 2020، برای یافتن مطالعات مرتبط به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ شش بانک اطلاعاتی دیگر و دو پایگاه ثبت کارآزمایی پرداختیم. هم‌چنین فهرست منابع مرورهای سیستماتیک، کارآزمایی‌ها و مطالعات موردی مرتبط را که با جست‌وجو شناسایی شدند، جست‌وجو کردیم و در تلاش برای شناسایی منابع علمی منتشر نشده با نویسندگان مطالعات مرتبط تماس گرفتیم.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، و شبه-RCTهایی که به مقایسه حداقل یک بیس‌فسفونات (در هر دوز، به صورت خوراکی یا داخل وریدی) با دارونما (placebo) یا عدم استفاده از دارو، در درمان BMD پائین یا استئوپوروز در کودکان تا 18 سال سن، مبتلا به فلج مغزی (GMFCS سطح III تا V) پرداختند.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. به دلیل ناکافی بودن داده‌ها قادر به انجام متاآنالیز نبودیم، بنابراین ارزیابی روایت‌گونه (narrative) را از نتایج ارائه می‌دهیم.
دو RCT مرتبط (34 شرکت‌کننده) را پیدا کردیم. هر دو مطالعه شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به CP غیر-امبولاتوری (non-ambulatory CP) یا CP و استئوپوروز بودند. شرکت‌کنندگان هر دو مطالعه از نظر شدت CP، توزیع سنی و توزیع جنسیتی مشابه بودند. در دو کارآزمایی از داروهای مختلف بیس‌فسفونات و مدت زمان‌های متفاوت برای ارائه مداخله استفاده شد، اما به دلیل نبود داده‌های منتشرشده از یک کارآزمایی، مقایسه بیشتر مداخلات امکان‌پذیر نبود.
یک کارآزمایی بودجه و حمایت را از بنیادهای پژوهشی، دانشگاهی و بیمارستانی دریافت کرد و شرکت‌های دارویی مواد مکمل کلسیم و ویتامین را تامین کردند؛ کارآزمایی دیگر منابع مالی خود را گزارش نکرد. یک مطالعه را در معرض خطر کلی سوگیری (bias) بالا قضاوت کردیم؛ مطالعه دیگر دارای خطر کلی سوگیری نامشخص بود.
پیامد اولیه. هر دو مطالعه شواهدی را با قطعیت بسیار پائین در مورد بهبود BMD در مدت زمان حداقل چهار ماه پس از ارائه مداخله در کودکان تحت درمان با بیس‌فسفونات در مقایسه با دارونما یا عدم-درمان ارائه کردند. فقط یک مطالعه (12 شرکت‌کننده) جزئیات کافی را برای ارزیابی معیار این تاثیر ارائه داده، و بهبودی را طی شش ماه پس از ارائه مداخله در نمره-z مهره‌های کمری گزارش کرد (تفاوت میانگین (MD)؛ 18%؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 6.57 تا 29.43؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
پیامدهای ثانویه. شواهدی با قطعیت بسیار پائین از یک مطالعه نشان داد که بیس‌فسفونات سطح ان-تلوپپتیدهای (N-telopeptides; NTX) سرم را بیشتر از دارونما کاهش داد؛ مطالعه دیگر گزارش کرد که هم بیس‌فسفونات به علاوه آلفاکلسیدول (alfacalcidol) و هم آلفاکلسیدول به‌تنهایی، NTX را کاهش می‌دهند اما گروه‌ها را مقایسه نکردند.
یک مطالعه نتایج غیر-قطعی را بین گروه‌ها از نظر میزان آلکالن فسفاتاز مخصوص استخوان (bone-specific alkaline phosphatase; BAP) در سرم گزارش کرد. مطالعه دیگر گزارش داد که هم بیس‌فسفونات به علاوه آلفاکلسیدول و هم آلفاکلسیدول به‌تنهایی سطح BAP را کاهش دادند، اما گروه‌ها را مقایسه نکرد.
هیچ مطالعه‌ای داده‌ای را در رابطه با تاثیر درمان با بیس‌فسفونات بر تغییرات BMD حجمی در دیستال رادیوس یا تیبیا، تغییرات در فراوانی شکستگی، درد استخوانی، یا کیفیت زندگی گزارش نکرد. یک مطالعه گزارش داد که دو شرکت‌کننده در اولین برنامه دوز مصرفی خود دچار تب شدند، اما هیچ حادثه جانبی دیگری در هیچ یک از مطالعات مرتبط گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.