کدام درمان‌ها برای سرطان پیشرفته معده که به شیمی‌درمانی استاندارد پاسخ نداده‌اند، بهتر عمل می‌کنند؟

سرطان پیشرفته معده چیست؟

سرطان معده معمولا از سلول‌های تولید کننده موکوس لایه پوشاننده معده شروع می‌شود. سرطان محل اتصال مری به معده (oesophago-gastric junction; OGJ)، از جایی برمی‌خیزد که لوله انتقال غذا(مری) به معده می‌رسد. سرطان پیشرفته، سرطانی است که علیرغم درمان به بافت‌های مجاور یا قسمت‌های دیگری از بدن گسترش یافته است.

درمان‌های سرطان معده و OGJ شامل موارد زیر هستند:

• عمل جراحی برای برداشتن سرطان؛

• شیمی‌درمانی (داروهایی که سلول‌های سرطانی را می‌کشند)؛

• پرتودرمانی (استفاده از رادیاسیون برای کشتن سلول‌های سرطانی)؛ و

• درمان بیولوژیک (داروهایی که از پروتئین‌ها و مواد دیگری که به‌طور طبیعی در بدن وجود دارند، ساخته می‌شوند).

درمان‌های بیولوژیک عبارتند از ایمونوتراپی (داروهایی که به سیستم ایمنی کمک می‌کنند تا سلول‌های سرطانی را تشخیص داده و آن‌ها را بکشند) و درمان‌هایی که چیزی را در بافت سرطانی یا نواحی اطراف آن، مانند خون‌رسانی به بافت سرطانی، هدف قرار می‌دهند. در شیمی‌درمانی استاندارد معمولا دو دارو حاوی فلوروپیریمیدین (fluoropyrimidine) و پلاتینوم (platinum) با هم ترکیب می‌شوند.

هنگامی که شیمی‌درمانی استاندارد برای سرطان پیشرفته کارساز نباشد، از درمان بیشتری استفاده می‌شود تا رشد سرطان را کاهش داده و به افراد کمک ‌کنند تا عمر طولانی‌تری داشته باشند. درمان‌های بیشتر عبارتند از: سایر داروهای شیمی‌درمانی، درمان‌های بیولوژیک، و بهترین مراقبت‌های حمایتی (مراقبت‌هایی که به فرد کمک می‌کند تا با بیماری محدود کننده زندگی و درمان آن کنار بیاید).

چرا ما این مرور کاکرین را انجام دادیم؟

درمان سرطان معده و OGJ دشوار است. ما می‌خواستیم بدانیم در زمانی که شیمی‌درمانی استاندارد کارساز نیست، کدام درمان‌ها برای کنترل این سرطان‌ها و کمک به بیماران برای داشتن عمر طولانی‌تر، بهتر عمل می‌کنند.

‌ما‌‎ چه کاری را انجام دادیم؟

ما به دنبال مطالعاتی بودیم که استفاده از شیمی‌درمانی و/یا درمان‌های بیولوژیک را برای سرطان پیشرفته معده یا سرطان OGJ بررسی کردند که به شیمی‌درمانی استاندارد پاسخ نداده بودند. در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که در آن‌ها درمان‌ها به‌طور تصادفی برای هر فرد اختصاص یافت. این نوع مطالعات معمولا معتبرترین شواهد را در مورد تاثیرات درمان‌ها ارائه می‌دهند.

تاریخ جست‌و‌جو

شواهد منتشر شده را تا اکتبر 2020 وارد کردیم.

آنچه ما پیدا کردیم

ما 17 مطالعه را با مشارکت 5110 فرد مبتلا به سرطان پیشرفته معده یا OGJ پیدا کردیم. مطالعات، تجویز شیمی‌درمانی و/یا درمان‌های بیولوژیک بیشتر تجویز شده را به صورت خوراکی یا از طریق جریان خون (سیستمیک)، با درمان‌های زیر مقایسه کردند:

• شیمی‌درمانی سیستمیک و/یا درمان بیولوژیک دیگر؛

• دارونما (placebo) (درمان «ساختگی»)؛

• بهترین مراقبت‌های حمایتی؛ و

• عدم درمان.

مطالعات موارد زیر را بررسی کردند:

• طول عمر افراد چقدر بود؛

• بروز هرگونه تاثیرات جانبی (ناخواسته)؛ و

• کیفیت زندگی (بهزیستی well-being) افراد.

نتایج مرور ما چه هستند؟

بیماران پس از دریافت شیمی‌درمانی بیشتر (با ایرینوتکان (irinotecan) یا تری‌فلوریدین (trifluridine) به همراه تیپیراسیل (tipiracil)) احتمالا طولانی‌تر از درمان با دارونما یا بهترین مراقبت‌های حمایتی عمر می‌کنند. اما شیمی‌درمانی امکان دارد تاثیرات جدی ناخواسته را از جمله اسهال و تب افزایش داده و تعداد گلبول‌های قرمز و سفید خون را کاهش دهد.

بیماران ممکن است پس از شیمی‌درمانی با ایرینوتکان و پس از شیمی‌درمانی با پاکلیتاکسل (paclitaxel) به یک اندازه عمر کنند. افزودن داروی شیمی‌درمانی دیگر (اگزالی‌پلاتین (oxaliplatin) یا سیس‌پلاتین (cisplatin)) به دوستاکسل ممکن است تاثیری بر طول عمر افراد نداشته باشد.

بیماران پس از دریافت درمان بیولوژیک (نیولوماب (nivolumab)، آپاتینیب (apatinib) یا رگورافنیب (regorafenib)) طولانی‌تر از درمان با دارونما عمر می‌کنند. ما شواهد کافی را در مورد اینکه درمان بیولوژیک تاثیرات ناخواسته را افزایش می‌دهد یا خیر، پیدا نکردیم.

بیمارانی که برای آن‌ها ایمونوتراپی (پمبرولیزوماب (pembrolizumab)) تجویز شد، احتمالا به اندازه افراد تحت درمان با شیمی‌درمانی (پاکلیتاکسل) عمر می‌کنند، اما ممکن است بیشتر از افراد تحت شیمی‌درمانی دچار تاثیرات ناخواسته نشوند.

ترکیب شیمی‌درمانی با درمان بیولوژیک در مقایسه با شیمی‌درمانی به‌تنهایی، به افزایش طول عمر افراد کمک نمی‌کند، و ما مطمئن نیستیم که این ترکیب باعث افزایش تاثیرات ناخواسته می‌شود یا خیر.

این نتایج تا چه حد قابل‌ اطمینان هستند؟

ما نسبتا مطمئن هستیم كه شیمی‌درمانی احتمالا به بیماران کمک می‌کند تا نسبت به استفاده از درمان دارونما یا بهترین مراقبت‌های حمایتی، عمر طولانی‌تری داشته باشند. ما مطمئن هستیم که افراد با درمان بیولوژیک طولانی‌تر از درمان با دارونما عمر می‌کنند. بعید است که شواهد بیشتر این نتیجه را تغییر دهند.

میزان اطمینان ما به نتایج مربوط به تاثیرات ناخواسته کمتر است. داده‌ها در برخی از مطالعات ازدست‌رفته بود یا این موارد گزارش نشده بودند؛ و در برخی مطالعات افراد و پزشکان آن‌ها می‌دانستند که چه درمانی به آن‌ها داده می‌شود، که این امر می‌توانست بر نتایج مطالعه تاثیر بگذارد. در صورت در دسترس قرار گرفتن شواهد بیشتر، ممکن است این نتایج تغییر کنند.

نتیجه‌گیری‌‌ها

اگر سرطان پیشرفته معده یا OGJ به شیمی‌درمانی استاندارد پاسخ ندهند، تجویز شیمی‌درمانی یا درمان بیولوژیک بیشتر به افراد کمک می‌کنند تا عمر طولانی‌تری نسبت به درمان دارونما (placebo)، بهترین مراقبت‌های حمایتی، یا عدم درمان داشته باشند. با این حال، شیمی‌درمانی به وضوح بیشتر از درمان بیولوژیک با تاثیرات ناخواسته همراه است.

ما مطمئن نیستیم که درمان‌های بیولوژیک بهتر از شیمی‌درمانی عمل می‌کنند، اما ممکن است تاثیرات ناخواسته کمتری ایجاد کنند. ترکیب شیمی‌درمانی و درمان‌های بیولوژیک می‌تواند بدون ایجاد هیچ مزیت اضافه‌ای، تاثیرات ناخواسته بیشتری ایجاد کند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

پیامد بقای بیماران مبتلا به آدنوکارسینومای پیشرفته معده و OGJ که بیماری آن‌ها با شیمی‌درمانی خط اول حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتینوم پیشرفت کرده، می‌تواند با شیمی‌درمانی و درمان بیولوژیک بهبود یابد. درمان بیولوژیک، به ‌ویژه، بدون افزایش آشکار SAEها یا اختلال در QoL به این مهم دست می‌یابد. هنوز مشخص نیست درمان بیولوژیک نسبت به شیمی‌درمانی ارجحیت دارد یا خیر، و هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در پیامد OS وجود ندارد، اگرچه ممکن است ایمونوتراپی با SAEهای کمتری همراه باشد. افزودن درمان بیولوژیک به شیمی‌درمانی و پلی-‌شیمی‌درمانی با سمیت مکرر مرتبط با درمان، بدون مزیت آشکار بقا در ارتباط است.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

به دنبال پیشرفت بیماری با شیمی‌درمانی خط اول حاوی فلوروپیریمیدین (fluoropyrimidine) و پلاتینوم (platinum)، درمان سیستمیک نجات دهنده به استاندارد جدید مراقبت از بیماران مبتلا به آدنوکارسینومای پیشرفته معده و محل اتصال مری به معده (oesophago-gastric junction; OGJ) تبدیل شده است. عوامل دارویی که اثربخشی آن‌ها در این شرایط به اثبات رسیده عبارتند از شیمی‌درمانی و درمان بیولوژیک، با این حال، در مورد بهترین درمان سیستمیک نجات دهنده هیچ توافقی حاصل نشده است.

اهداف: 

ارزیابی تاثیرات شیمی‌درمانی سیستمیک و درمان بیولوژیک، به‌تنهایی یا به‌صورت ترکیبی، بر بقای کلی (overall survival; OS) و بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS) در بیماران مبتلا به آدنوکارسینومای پیشرفته معده و OGJ، که بیماری آن‌ها پیشرفت کرده یا پس از شیمی‌درمانی خط اول حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتینوم عود کرده است. علاوه بر این، حوادث جانبی (adverse events; AEs)، میزان پاسخ تومور (tumour response rate; TRR) و کیفیت زندگی (quality of life; QoL) مرتبط با شیمی‌درمانی سیستمیک و/یا درمان بیولوژیک مورد ارزیابی قرار گرفتند.

روش‌های جست‌وجو: 

پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ پایگاه‌های ثبت کارآزمایی و مجموعه مقالات کنفرانس‌های اصلی مربوط به انکولوژی را تا اکتبر 2020 جست‌وجو کردیم. علاوه بر این، فهرست منابع مطالعات را به صورت دستی جست‌وجو کردیم. هیچ‌گونه محدودیت زبانی اعمال نشد.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به مقایسه درمان سیستمیک نجات دهنده (شیمی‌درمانی و/یا درمان بیولوژیک) با نوع دیگری از درمان سیستمیک نجات دهنده، دارونما (placebo)، بهترین مراقبت‌های حمایتی (best supportive care; BSC) یا عدم درمان در بیماران مبتلا به آدنوکارسینومای معده و OGJ مقاوم به شیمی‌درمانی خط اول حاوی فلوروپیریمیدین و پلاتینوم پرداختند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به انتخاب مطالعات واجد شرایط پرداختند و نویسنده اصلی، ویژگی‌های مطالعه و داده‌های مربوط به پیامد را از مطالعات وارد شده استخراج کرد. کیفیت و خطر سوگیری (bias) مطالعات واجد شرایط را مطابق با کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای سیستماتیک مداخلات ارزیابی کردیم. برای بیان تخمین‌های تجمعی تاثیر درمان از نسبت خطر (HR) محاسبه شده بر اساس واریانس معکوس مدل اثرات تصادفی برای داده‌های مربوط به زمان سپری شده تا وقوع حادثه، و خطر نسبی (RR) محاسبه شده با استفاده از مدل اثرات تصادفی منتل-هنزل (Mantel-Haenszel) برای داده‌های دو حالتی استفاده کردیم. قطعیت شواهد با استفاده از GRADEpro درجه‌‏بندی شد.

نتایج اصلی: 

ما 17 RCT را با 5110 شرکت‌کننده برای ورود به این مرور شناسایی کردیم. بیست‌ونه مطالعه در حال انجام و بیست مطالعه در انتظار طبقه‌بندی هستند. هیچ مطالعه‌ای مقایسه‌های زیر را بررسی نکرد: شیمی‌درمانی در ترکیب با درمان بیولوژیک در برابر دارونما، BSC یا عدم درمان، شیمی‌درمانی در ترکیب با درمان بیولوژیک در برابر درمان بیولوژیک، درمان بیولوژیک در برابر درمان بیولوژیک و شیمی‌درمانی در ترکیب با درمان بیولوژیک در برابر شیمی‌درمانی در ترکیب با درمان بیولوژیک.

شیمی‌درمانی در برابر دارونما، بهترین مراقبت‌های حمایتی یا عدم درمان

بر اساس یافته‌های دو مطالعه شامل 547 شرکت‌کننده، شیمی‌درمانی در مقایسه با دارونما و BSC باعث بهبود OS می‌شود (HR = 0.66؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.83، شواهد با قطعیت متوسط)، و بر اساس نتایج یک مطالعه شامل 507 شرکت‌کننده، منجر به بهبود PFS می‌شود (HR = 0.57؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.69، شواهد با قطعیت بالا). بر اساس یافته‌های یک مطالعه با 503 شرکت‌کننده، شیمی‌درمانی احتمالا AEهای جدی (serious AEs; SAEs) را افزایش می‌دهد (RR = 1.38؛ 95% CI؛ 1.20 تا 1.59، شواهد با قطعیت متوسط).

درمان بیولوژیک در برابر دارونما، بهترین مراقبت‌های حمایتی یا عدم درمان

بر اساس نتایج سه مطالعه با 781 شرکت‌کننده، درمان بیولوژیک نسبت به دارونما باعث بهبود OS (HR = 0.55؛ 95% CI؛ 0.41 تا 0.73، شواهد با قطعیت بالا) و احتمالا بهبود PFS (HR = 0.33؛ 95% CI؛ 0.19 تا 0.57، شواهد با قطعیت متوسط) می‌شود. در حال حاضر، بر اساس نتایج دو مطالعه شامل 638 شرکت‌کننده، شواهد کافی در مورد افزایش SAEها با درمان بیولوژیک وجود ندارد (RR = 1.14؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.37، شواهد با قطعیت پائین).

شیمی‌درمانی در برابر درمان بیولوژیک

این مقایسه فقط ایمونوتراپی را در نظر گرفت. بر اساس یافته‌های یک مطالعه شامل 395 شرکت‌کننده، احتمالا هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در OS بین شیمی‌درمانی و ایمونوتراپی وجود ندارد (HR = 0.82؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.02، شواهد با قطعیت متوسط)، و ایمونوتراپی شاید PFS را کاهش ‌دهد (HR = 1.27؛ 95% CI؛ 1.03 تا 1.57، شواهد با قطعیت متوسط). SAEها ممکن است با ایمونوتراپی کمتر از شیمی‌درمانی رخ دهد (RR = 0.41؛ 95% CI؛ 0.30 تا 0.57، شواهد با قطعیت پائین).

شیمی‌درمانی در ترکیب با درمان بیولوژیک در برابر شیمی‌درمانی

بر اساس نتایج هفت مطالعه شامل 2743 شرکت‌کننده، افزودن درمان بیولوژیک به شیمی‌درمانی احتمالا باعث بهبود OS نمی‌شود (HR = 0.93؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.04، شواهد با قطعیت متوسط) و مطمئن نیستیم که این ترکیب PFS را بهبود می‌بخشد یا خیر (HR = 0.87؛ 95% CI؛ 0.74 تا 1.02، شواهد با قطعیت بسیار پائین). هم‌چنین بر اساس نتایج چهار مطالعه با 1618 شرکت‌کننده، مطمئن نیستیم که ترکیب شیمی‌درمانی و درمان بیولوژیک منجر به افزایش SAEها می‌شود یا خیر (RR = 1.17؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.44، شواهد با قطعیت بسیار پائین).

شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی

بر اساس یافته‌های یک مطالعه با 219 شرکت‌کننده، هیچ شواهدی حاکی از تفاوت در OS و PFS بین ایرینوتکان و پاکلیتاکسل وجود ندارد (HR = 1.13؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.48، شواهد با قطعیت پائین برای OS؛ HR = 1.14؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.48، شواهد با قطعیت پائین برای PFS). به همین ترتیب، براساس دو مطالعه شامل 121 شرکت‌کننده، هیچ شواهدی دال بر بهبود OS و PFS با افزودن شیمی‌درمانی دیگر به دوستاکسل وجود ندارد (HR = 1.05؛ 95% CI؛ 0.72 تا 1.54، شواهد با قطعیت پائین برای OS؛ HR = 0.75؛ 95% CI؛ 0.52 تا 1.09، شواهد با قطعیت پائین برای PFS). نوتروپنی درجه ≥ 3 معمولا با هر دو روش مونو-شیمی‌درمانی و پلی-‌شیمی‌درمانی به جز شیمی‌درمانی با دوستاکسل-S1 و EOX رخ داد.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری