对标准化疗无效的晚期胃癌,哪种治疗方法最有效?

什么是晚期胃癌?

胃癌通常始于胃部的粘液生成细胞。食管-胃交界处(Oesophago-gastric junction, OGJ)癌始于食物管道(食管)与胃部连接处。晚期癌症是指,即便进行了治疗仍会扩散到邻近组织或身体其它部位的癌症。

胃癌与OGJ癌的治疗方法包括:

•清除癌组织的手术;

•化学疗法(使用药物杀死癌细胞);

•放射疗法(使用放射线杀死癌细胞);以及

•生物疗法(使用由蛋白质和其他体内天然存在的物质制成的药物)

生物疗法包括免疫疗法(药物帮助免疫系统识别并杀死癌细胞),以及靶向癌组织内部或周围的一些靶点(如癌组织的血供)的疗法。标准化疗通常将氟嘧啶类药物和铂类药物联合用药。

当晚期胃癌的标准化疗无效时,采用进一步治疗旨在减缓癌组织的生长,以帮助病人延长生命。进一步的治疗包括:其他化疗药物、生物疗法以及最佳支持性护理(帮助病人应对影响生命的疾病及其治疗)。

我们为什么进行这项Cochrane系统综述

胃癌和OGJ癌的治疗很困难。我们希望找出当标准化疗无效时,哪些治疗方法能最有效地控制住这些癌症并帮助人们延长生命。

我们做了什么?

我们检索了针对标准化疗无效的晚期胃癌或者OGJ癌的化疗和/或生物疗法的研究。我们检索的研究中,每个受试者接受的治疗方案是随机决定的。这些研究通常可以提供关于治疗方案效果评价的最可靠证据。

检索日期

我们纳入了截至2020年10月发表的研究证据。

我们的发现

我们发现了17项晚期胃癌或OGJ癌的研究,共涉及5110名受试者。这些研究将以口服或血液系统(即全身性的)给药的方式,进一步化疗和/或生物疗法,与下列治疗方案做比较:

•另一种全身性化疗和/或生物疗法;

•安慰剂(“虚拟”治疗);

•最佳支持性护理;以及

•未经治疗。

这些研究关注:

•患者的存活时间;

•任何不良反应(非预期的);以及

•患者的生命质量(生活舒适度)。

本系统综述的研究结果是什么?

与接受安慰剂或最佳支持性护理的患者比较,接受进一步化疗(伊立替康或曲氟尿苷加三氟胸苷)的患者生存期更长。但化疗可能增加严重的不良反应,包括:腹泻、发热以及红细胞和白细胞数量减少。

患者接受伊立替康化疗与接受紫杉醇化疗的生存时间相同。在多烯紫杉醇化疗基础上增加另一种化疗药物(奥沙利铂或顺铂)对患者生存期没有影响。

与安慰剂比较,生物疗法(纳武利尤单抗、阿帕替尼或瑞戈非尼)延长患者生存期。我们没有找到足够的证据证明生物疗法是否增加不良反应。

接受免疫疗法(派姆单抗)的患者,生存期与接受化疗(紫杉醇)的患者相同,但不良反应没有化疗多。

比起单纯采用化疗,化疗与生物疗法联合并不能将生存期延长,并且我们不确定是否该联合会增加不良反应。

这些研究结果的可信度如何?

与安慰剂或最佳支持性护理比较,化疗可以帮助病人延长生存期,对此我们有中等程度的信心。我们确信,接受生物疗法的患者比接受安慰剂的患者生存时间更长。我们认为即使有更多的证据也不太可能改变这个结果。

我们对于不良反应的结果较无信心。一些研究数据缺失或者没有对此方面进行报道;还有一些研究中,患者和他们的医生知道进行的哪种治疗方法,这可能影响研究结果。当有更多证据时,这些结果可能会被改变。

结论

如果晚期胃癌或OGJ癌使用标准化疗无效,那么与安慰剂、最佳支持性护理或未经治疗组相比,进一步的化疗或生物疗法可以帮助患者延长生存期。但是,与生物疗法比较,化疗与不良反应的关联更明确。

我们不确定生物疗法是否比化疗更有效,不过它们引起的不良反应可能更少。将化疗和生物疗法联用可能造成更多的不良反应,但并不带来额外的治疗效益。

作者结论: 

晚期胃癌和OGJ腺癌患者在接受氟嘧啶和含铂药物的一线化疗方案后仍然发生疾病进展,可以通过追加进一步的化疗和生物疗法改善生存结局。尤其是生物疗法,不但改善了生存结局,且没有显著增加严重不良事件或降低生命质量。目前尚不清楚生物疗法是否优于化疗,尽管免疫疗法可能与更少的严重不良事件有关,仍然没有证据表明两种疗法总生存期结局有差异。在化疗和综合化疗基础上增加生物疗法并没有显著的生存益处,且频繁出现治疗相关毒性。

阅读摘要全文……
研究背景: 

解救性全身治疗已经成为经氟嘧啶和含铂药物一线化疗方案治疗后,病情仍在进展的晚期胃癌和食管-胃交界处(oesophago-gastric junction, OGJ)腺癌患者的新治疗标准。在这种情况下被证明有效的药物同时包括了化疗和生物疗法,但是,最佳解救性全身疗法的方案尚未达成共识。

研究目的: 

本研究旨在评价全身化疗及生物疗法(单用或者联用)对于经氟嘧啶和含铂药物一线化疗方案治疗后,疾病进展或复发的晚期胃癌和OGJ腺癌患者总生存期(overall survival, OS)和无进展生存期(progression-fress survival, PFS)的影响。还评价了与全身化疗和/或生物疗法相关的不良事件(adverse events, AEs)、肿瘤缓解率(tumour response rate, TRR)和生命质量(quality of life, QoL)。

检索策略: 

我们检索了截至2020年10月发表于Cochrane 对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、MEDLINE数据库、EMBASE数据库、试验注册数据库以及主要肿瘤学会议记录的相关资料记录。 我们额外手工检索了所有相关研究的参考文献列表。我们没有设定语言限制。

纳入排除标准: 

我们纳入了随机对照试验(randomised controlled trials, RCTs),比较了解救性全身疗法(化疗和/或生物疗法)与另一种解救性全身疗法、安慰剂、最佳支持性护理(best supportive care, BSC)或未经治疗的其中任何一种方案对于一线氟嘧啶和含铂化疗方案无效的胃癌和OGJ腺癌患者的疗效。

资料收集与分析: 

两位系统综述作者独立按照筛选标准进行资料选择,主要作者提取了已纳入研究的研究特征和结局资料。根据Cochrane干预性系统综述手册(Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions)评估符合纳入条件的研究的质量和偏倚风险。我们使用时间-事件数据的逆方差随机效应模型计算的风险比(hazard ratio, HR),二元数据使用Mantel-Haenszel随机效应模型计算的危险比(risk ratio, RR)来表示效应的合并估计。证据质量通过GRADEpro进行评级。

主要结果: 

我们在本综述中纳入了17项随机对照试验,涉及5110名受试者。29项研究正在进行中,20项研究正等待分类。没有研究对以下对照进行试验:化疗联合生物疗法与安慰剂、最佳支持性护理或未经治疗组的对比,化疗联合生物疗法与生物疗法的对比,生物疗法之间的对比以及化疗联合生物疗法之间的对比。

化疗对比安慰剂、最佳支持护理或未经治疗

化疗与安慰剂和最佳支持性护理相比,两项涉及547名受试者的研究表明,化疗可能改善总生存期(HR = 0.66, 95% CI [0.52, 0.83],中等质量证据);并且,另一项涉及507名受试者的研究表明,化疗可改善无进展生存期(HR = 0.57, 95% CI [0.47, 0.69] ,高质量证据)。根据一项涉及503名受试者的研究,化疗可能会增加严重不良事件(serious adverse events, SAEs)的发生(RR = 1.38, 95% CI [1.20, 1.59],中等质量证据)。

生物疗法对比安慰剂、最佳支持护理或未经治疗

基于三项涉及781名受试者的研究结果,生物疗法与安慰剂比较,可改善总生存期(HR = 0.55, 95% CI [0.41, 0.73],高质量证据)并且可改善无进展生存期(HR = 0.33, 95% CI [0.19, 0.57] ,中等质量证据)。根据两项涉及638名受试者的研究,目前尚无足够证据证明生物疗法可增加严重不良事件(RR = 1.14, 95% CI [0.95, 1.37],低质量证据)。

化疗对比生物疗法

该比较仅考虑免疫疗法。基于一项涉及395名受试者的研究结果,可能没有证据表明化疗和免疫疗法之间的总生存期有差异(HR = 0.82, 95% CI [0.66, 1.02],中等质量证据),此外,免疫疗法可能会降低无进展生存期(HR = 1.27, 95% CI [1.03, 1.57] ,中等质量证据)。与化疗比较,免疫疗法可能较少发生严重不良事件(RR = 0.41, 95% CI [0.30, 0.57],低质量证据)。

化疗联合生物疗法对比化疗

在七项涉及2743名受试者的研究中,结果表明化疗附加生物疗法并没有改善总生存期(HR = 0.93, 95% CI [0.83, 1.04],中等质量证据),并且我们无法确定是否会改善无进展生存期(HR = 0.87, 95% CI [0.74, 1.02],极低质量证据)。基于涉及1618名受试者的四项研究,我们同样不确定化疗联合生物疗法是否会增加严重不良事件(RR = 1.17, 95% CI [0.95, 1.44],极低质量证据)。

化疗相互对比

一项涉及219名受试者的研究结果说明,没有证据表明伊立替康和紫杉醇之间的总生存期和无进展生存期有差异(HR = 1.13, 95% CI [0.86, 1.48],总生存期的低质量证据;HR = 1.14, 95% CI [0.88, 1.48],无进展生存期的低质量证据)。同样,基于两项涉及121名受试者的研究结果,没有证据表明多西紫杉醇再加另一种化疗可改善总生存期和无进展生存期(HR = 1.05, 95% CI [0.72, 1.54],总生存期的低质量证据; HR = 0.75,95% CI [0.52, 1.09],无进展生存期的低质量证据)。除了多烯紫杉醇联合S1及EOX方案化疗,其他单药化疗和综合化疗均频繁出现中性粒细胞减少度≥3级。

翻译备注: 

译者:李晓芸(上海中医药大学),审校:张晓雯(北京中医药大学循证医学中心)。2021年5月

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