پیام‌های کلیدی
- به نظر می‌رسد پس از شش ماه درمان، داروهایی تحت عنوان «بیولوژیکی» برای پاک کردن لکه‌های پسوریازیس روی پوست بهترین کارآیی را از خود نشان می‌دهند.
- برای ارزیابی فواید و مضرات بالقوه درمان طولانی-مدت‌تر با داروهای خوراکی یا تزریقی درمان پسوریازیس، انجام مطالعات طولانی-مدت‌تر مورد نیاز است.
- انجام مطالعات بیشتری برای مقایسه مستقیم این نوع داروها در مقابل یکدیگر ضروری است.
پسوریازیس چیست؟
پسوریازیس یک وضعیت ایمنی است که پوست، و گاهی، مفاصل را تحت تاثیر قرار می‌دهد. در این بیماری تولید سلول‌های جدید پوستی تسریع می‌شود، به‌طوری که لکه‌های برجسته‌ای به نام «پلاک» روی پوست ایجاد می‌شوند. پلاک‌ها همچنین می‌توانند فلس-مانند، پوسته‌پوسته، خارش‌دار بوده و به رنگ قرمز روی پوست سفید، و به صورت لکه‌های تیره‌تر روی پوست‌های تیره‌تر ظاهر شوند. پلاک پسوریازیس شایع‌ترین شکل پسوریازیس محسوب می‌شود.
پسوریازیس چگونه درمان می‌شود؟
درمان پسوریازیس بستگی دارد به شدت نشانه‌های آن. حدود 10% تا 20% از افراد مبتلا به پسوریازیس با شدت متوسط یا شدید برای کمک به کنترل پسوریازیس خود باید از داروهایی استفاده کنند که بر سیستم ایمنی آنها تاثیر می‌گذارد. این داروها را درمان‌های سیستمیک می‌نامند، چرا که کل بدن را متاثر می‌کنند. آنها معمولا به صورت خوراکی یا تزریقی تجویز می‌شوند.
چرا این مرور کاکرین را انجام دادیم؟
سه نوع داروی سیستمیک مختلف برای درمان پسوریازیس وجود دارد:
- «بیولوژیک‌ها» - پروتئین‌هایی، مانند آنتی‌بادی‌ها، که بر اینترلوکین‌ها و سیتوکین‌ها (بخش‌هایی از سیستم ایمنی که نحوه رفتار سلول‌ها را تعیین می‌کنند) تاثیر می‌گذارند.
- مولکول‌های کوچک - ترکیبات آلی که سلول‌های ایمنی را متاثر می‌کنند؛ نمونه‌های آن شامل اپریمیلاست (apremilast) است؛ و
- داروهای غیر-بیولوژیکی - داروهایی که به مدت طولانی برای درمان پسوریازیس تجویز می‌شوند، مانند متوتروکسات، سیکلوسپورین و رتینوئیدها.
هدف آن بود که اطلاعاتی را در مورد فواید و مضرات احتمالی مصرف داروهای سیستمیک برای درمان پسوریازیس کسب کنیم، و ببینیم برخی از داروها بهتر از دیگر عوامل عمل می‌کنند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال مطالعاتی بودیم که داروهای سیستمیک را برای درمان پلاک پسوریازیس تست کردند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد منتشر شده را تا اکتبر 2021 وارد کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 167 مطالعه را، شامل 19 مطالعه جدید، از زمان آخرین جست‌وجوی خود (اکتبر 2021) یافتیم. این مطالعات 20 داروی مختلف را آزمایش کردند، که 58,912 بزرگسال مبتلا به پسوریازیس (میانگین سنی 44.5 سال) را تحت پوشش قرار داده و از دو تا شش ماه طول کشیدند. از 137 مطالعه‌ای که منبع تامین مالی خود را گزارش کردند، یک شرکت داروسازی بودجه 127 مطالعه را تامین کرده و 10 مطالعه توسط سازمان‌های غیر-تجاری یا موسسات دانشگاهی حمایت مالی شدند.
بیشتر مطالعات، داروی سیستمیک را در مقابل دارونما (placebo) (درمان ساختگی که حاوی هیچ ماده دارویی نیست اما شبیه به داروی مورد آزمایش به نظر می‌رسد) مقایسه کردند. آنها از یک مقیاس اندازه‌گیری رایج به نام PASI (شاخص ناحیه و شدت پسوریازیس (psoriasis area and severity index)) برای مقایسه میزان پاک‌سازی پلاک‌های پسوریازیس از روی پوست توسط هر دارو استفاده کرده، و به دنبال بهبودی 90% بودند (موسوم به «PASI 90»). مطالعات اندکی بهزیستی (well-being) شرکت‌کنندگان را گزارش کردند.
تمامی داروها را با استفاده از یک روش ریاضی به نام متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis)، با یکدیگر مقايسه کردیم.
نتایج اصلی مرور ما چه هستند؟
همه داروهای آزمایش شده، برای درمان پسوریازیس بهتر از دارونما عمل کردند (که به صورت بهبودی 90% در PASI اندازه‌گیری شد).
داروهای بیولوژیکی (که اینترلوکین‌های 17، 23 و 12/23، و سیتوکین TNF-alpha را هدف قرار می‌دهند) پسوریازیس را بهتر از داروهای غیر-بیولوژیکی درمان می‌کنند.
چهار داروی بیولوژیکی در مقایسه با دارونما، بهترین عملکرد را برای درمان پسوریازیس داشتند، با تفاوت کمی بین آنها:
- اینفلیکسیماب (TNF-alpha را هدف قرار می‌دهد)؛
- ایکسیکیزوماب و بیمکیزوماب (اینترلوکین-17 را هدف قرار می‌دهد)؛ و
- ریسانکیزوماب (اینترلوکین-23 را هدف قرار می‌دهد).
هیچ تفاوت قابل‌توجهی را در تعداد عوارض ناخواسته جدی برای همه داروهای سیستمیک آزمایش شده در مقایسه با دارونما نیافتیم. با این حال، مطالعات به‌طور هم‌سو و سازگار نتایج مربوط به بی‌خطری (safety) مصرف دارو را، مانند عوارض ناخواسته جدی، گزارش نکردند. بنابراین نتوانستیم یک پروفایل خطر قابل اعتمادی را برای داروهای سیستمیک ایجاد کنیم.
محدودیت‌های شواهد
به نتایج خود در مورد چهار داروی بیولوژیک (اینفلیکسیماب، ایوکیزوماب، بیمکیزوماب و ریسانکیزوماب) که بهترین عملکرد را برای درمان پسوریازیس داشتند، اطمینان داریم. به دلیل تعداد اندک عوارض ناخواسته جدی گزارش شده، به نتایج به دست آمده در مورد آنها اعتماد کمتری داریم.
همچنین به دلیل نگرانی در مورد نحوه انجام برخی از مطالعات، به نتایج مربوط به داروهای غیر-بیولوژیکی اعتماد چندانی نداریم. انجام پژوهش‌های بیشتر به احتمال زیاد این نتایج را تغییر خواهند داد.
مطالعات زیادی را برای برخی از 20 داروی موجود در مرور خود پیدا نکردیم. شرکت‌کنندگان در مطالعات اغلب در ابتدای مطالعه مبتلا به پسوریازیس شدید بودند، بنابراین ممکن است نتایج ما برای افرادی که پسوریازیس آنها شدت کمتری دارد، مفید نباشند. یافته‌های به دست آمده فقط به درمان با داروهای سیستمیک حداکثر تا شش ماه مربوط می‌شوند.
یادداشت سردبیری: این یک مرور سیستماتیک پویا (living systematic review) است. مرورهای سیستماتیک پویا، یک رویکرد جدید برای به‌روزرسانی مرور است، که در آن مطالعه مروری به‌طور مستمر به‌روز شده، و شواهد مرتبط جدید به محض در دسترس قرار گرفتن، در آن ادغام می‌شوند. لطفا برای بررسی وضعیت فعلی این مرور به بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین مراجعه کنید.
بر اساس شواهدی با قطعیت متوسط تا بالا، مرور ما نشان می‌دهد که داروهای بیولوژیکی اینفلیکسیماب، بیمکیزوماب، ایکسیکیزوماب، و ریسانکیزوماب در مقایسه با دارونما، بهترین گزینه‌های درمانی برای دستیابی به PASI 90 در افراد مبتلا به پسوریازیس با شدت متوسط تا شدید بودند.
شواهد حاصل از NMA محدود به درمان القایی بوده (پیامدها از 8 تا 24 هفته پس از تصادفی‌سازی کردن بیماران اندازه‌گیری شدند)، و برای ارزیابی پیامدهای طولانی-مدت‌تر در این بیماری مزمن کافی نیستند. علاوه بر این، مطالعات اندکی را برای برخی از مداخلات یافتیم، و سن جوان (میانگین سنی 44.5 سال) و سطح بالای شدت بیماری (PASI 20.4 در ابتدای مطالعه) ممکن است نماینده بیمارانی نباشد که در طبابت بالینی روزانه ویزیت می‌شوند.
از نظر بروز SAEها، تفاوت معنی‌داری را میان مداخلات ارزیابی شده و دارونما مشاهده نکردیم، و شواهد بی‌خطری مصرف داروها برای اکثر مداخلات با کیفیت پائین تا متوسط بود.
انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده بیشتری برای مقایسه مستقیم عوامل فعال مورد نیاز است، و آنها باید شامل آنالیزهای زیر-گروه سیستماتیک (جنس، سن، قومیت، بیماری‌های همراه، آرتریت پسوریاتیک) باشند. به منظور فراهم کردن اطلاعات طولانی-مدت در مورد بی‌خطری درمان‌های موجود در این مرور، نیاز به ارزیابی مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده و گزارش‌های منتشر شده از دوره پس از ورود دارو به بازار از سوی سازمان‌های نظارتی نیز وجود دارد.
یادداشت سردبیری: این یک مرور سیستماتیک پویا (living systematic review) است. مرورهای سیستماتیک پویا، یک رویکرد جدید برای به‌روزرسانی مرور است، که در آن مطالعه مروری به‌طور مستمر به‌روز شده، و شواهد مرتبط جدید به محض در دسترس قرار گرفتن، در آن ادغام می‌شوند. لطفا برای بررسی وضعیت فعلی این مرور به بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین مراجعه کنید.
پسوریازیس عبارت است از نوعی بیماری با واسطه ایمنی و با تظاهرات پوستی یا مفصلی، یا هر دو، که تاثیر زیادی بر کیفیت زندگی بیمار بر جای می‌گذارد. اگرچه در حال حاضر درمان قطعی برای آن وجود ندارد، استراتژی‌های مختلف درمانی امکان کنترل پایدار علائم و نشانه‌های بیماری را فراهم می‌کنند. به دلیل تعداد محدود کارآزمایی‌هایی که این درمان‌ها را مستقیما به صورت سر-به-سر مقایسه می‌کنند، مزیت نسبی آنها ناشناخته باقی مانده، به همین دلیل تصمیم به انجام یک متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis) گرفتیم.
مقایسه اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف عوامل سیستمیک غیر-بیولوژیکی، مولکول‌های کوچک، و بیولوژیک‌ها در درمان مبتلایان به پسوریازیس با شدت متوسط تا شدید با استفاده از یک متاآنالیز شبکه‌ای، و ارائه رتبه‌بندی از این درمان‌ها با توجه به کارآیی و بی‌خطری مصرف آنها.
برای به‌روز کردن این مرور سیستماتیک پویا و زنده، جست‌وجوهای خود را در بانک‌های اطلاعاتی زیر به صورت ماهانه تا اکتبر 2021 به‌روز کردیم: پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ و Embase.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) از درمان‌های سیستمیک در بزرگسالان بالای 18 سال مبتلا به پلاک پسوریازیس با شدت متوسط تا شدید، در هر مرحله‌ای از درمان، در مقایسه با دارونما (placebo) یا هر عامل فعال دیگر. پیامدهای اولیه این مرور عبارت بودند از: نسبتی از شرکت‌کنندگان که به پوستی پاک‌شده از پلاک یا تقریبا پاک‌شده از پلاک دست یافتند، یعنی، رسیدن به عدد حداقل 90 در شاخص منطقه و شدت پسوریازیس (Psoriasis Area and Severity Index; PASI)؛ نسبتی از شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی جدی (serious adverse event; SAE) در فاز القا (8 تا 24 هفته پس از تصادفی‌سازی).
روند انتخاب مطالعه، ارزیابی «خطر سوگیری (bias)» ،استخراج داده‌ها و آنالیزها را دو مرتبه انجام دادیم. برای مقایسه درمان‌ها و رتبه‌بندی آنها بر اساس اثربخشی (نمره PASI 90) و قابلیت پذیرش درمان (معکوس SAE)، داده‌ها را با استفاده از متاآنالیز زوجی (pairwise) و شبکه‌ای (NMA) سنتز کردیم.
قطعیت شواهد به دست آمده را از NMA برای دو پیامد اولیه و برای همه مقایسه‌ها، با استفاده از CINeMA، در سطوح بسیار پائین، پائین، متوسط، یا بالا، ارزیابی کردیم. زمانی که اطلاعات نامشخص بوده یا در دسترس قرار نداشتند، با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم.
از سطح زیر منحنی رتبه‌بندی تجمعی (urface under the cumulative ranking curve; SUCRA) برای نتیجه‌گیری پیرامون سلسله-مراتب درمان، از 0% (بدترین برای اثربخشی یا بی‌خطری) تا 100% (بهترین برای اثربخشی یا بی‌خطری) استفاده کردیم.
این به‌روزرسانی شامل 19 مطالعه بیشتر است، که تعداد کل مطالعات وارد شده را به 167 مورد، و تعداد شرکت‌کنندگان تصادفی‌سازی شده را به 58,912 (67.2% مرد) می‌رساند، و عمدتا از بیمارستان‌ها وارد شدند. میانگین سن بیماران 44.5 سال، میانگین نمره PASI بیماران در ابتدای ورود به مطالعه معادل 20.4 (دامنه: 9.5 تا 39) گزارش شد. اغلب مطالعات (57%) کنترل‌شده با دارونما (placebo) بودند. در مجموع 20 درمان را ارزیابی کردیم. بیشتر (140) کارآزمایی‌ها به صورت چند-مرکزی انجام شدند (دو تا 231 مرکز). یک-سوم مطالعات (57/167) خطر بالای سوگیری داشتند؛ 23 مورد با خطر نامشخص، و بیشتر (87) با خطر پائین سوگیری بودند. اکثر مطالعات (127/167) بودجه خود را از شرکت‌های داروسازی دریافت کرده، و 24 مطالعه منبع تامین مالی خود را گزارش نکردند.
نتایج متاآنالیز شبکه‌ای در سطح کلاس دارویی نشان دادند که همه مداخلات (عوامل سیستمیک غیر-بیولوژیکی، مولکول‌های کوچک، و درمان‌های بیولوژیکی) از نظر دستیابی بیماران به PASI 90 موثرتر از دارونما بودند. درمان Anti-IL17 در مقایسه با تمام مداخلات، به جز ضد IL23، نسبت بیشتری را از بیماران به PASI 90 رساند. درمان‌های بیولوژیکی anti-IL17؛ anti-IL12/23؛ anti-IL23 و آنتی-TNF در مقایسه با عوامل سیستمیک غیر-بیولوژیکی، به نسبت بیشتری از بیماران کمک کردند تا به PASI 90 دست یابند.
برای رسیدن به PASI 90، موثرترین داروها در مقایسه با دارونما (ترتیب رتبه‌بندی SUCRA، همه شواهد با قطعیت بالا) عبارت بودند از: اینفلیکسیماب (خطر نسبی (RR): 50.19؛ 95% CI؛ 20.92 تا 120.45)، بیمکیزوماب (RR: 30.27؛ 95% CI؛ 25.45 تا 36.01)، ایکسیکیزوماب (RR: 30.19؛ 95% CI؛ 25.38 تا 35.93)، ریسانکیزوماب (RR: 28.75؛ 95% CI؛ 24.03 تا 34.39). اثربخشی بالینی این داروها در مقایسه با یکدیگر مشابه بود. بیمکیزوماب، ایکسیکیزوماب و ریسانکیزوماب نسبت به دیگر داروهای anti-IL17 (سکوکینوماب و برودالوماب) و گوسلکوماب، نسبت بیشتری را از بیماران به PASI 90 رساند. اینفلیکسیماب، داروهای anti-IL17 (بیمکیزوماب، ایکسیکیزوماب، سکوکینوماب و برودالوماب) و داروهای anti-IL23 (ریسانکیزوماب و گوسلکوماب) به جز تیلدراکیزوماب، در مقایسه با یوستکینوماب و سه anti-TNF alpha (آدالیموماب، سرتولیزوماب و اتانرسپت)، به نسبت بیشتری از بیماران کمک کردند که به PASI 90 دست یابند. یوستکینوماب برتر از سرتولیزوماب بود؛ آدالیموماب و یوستکینوماب نسبت به اتانرسپت برتر بودند. تفاوت معنی‌داری بین اپریمیلاست و دو داروی غیر-بیولوژیکی سیکلوسپورین و متوتروکسات مشاهده نشد.
تفاوت معناداری را بین هیچ یک از مداخلات و دارونما برای خطر بروز SAEها پیدا نکردیم. خطر بروز SAE برای شرکت‌کنندگان تحت درمان با متوتروکسات در مقایسه با اکثر مداخلات، به‌طور قابل‌توجهی کمتر بود. با این وجود، آنالیزهای SAE بر اساس تعداد بسیار اندک حوادث با قطعیت پائین تا متوسط برای همه مقایسه‌ها (به جز متوتروکسات در برابر دارونما، که قطعیت بالایی داشتند) انجام شدند. بنابراین، یافته‌ها باید با احتیاط مورد بررسی قرار گیرند.
برای دیگر پیامدهای اثربخشی (PASI 75 و ارزیابی کلی پزشک (Physician Global Assessment; PGA) 0/1)) نتایج بسیار مشابه با نتایج PASI 90 گزارش شدند. اطلاعات در مورد کیفیت زندگی غالبا به‌طور ضعیفی گزارش شده و برای چندین مداخله اصلا وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.