کدام یک از داروهای خوراکی یا تزریقی برای درمان یک بیماری پوستی به نام پلاک پسوریازیس بهتر عمل می‌کنند؟

پیام‌های کلیدی

- به نظر می‌رسد پس از شش ماه درمان، داروهایی تحت عنوان «بیولوژیکی» برای پاک کردن لکه‌های پسوریازیس روی پوست بهترین کارآیی را نشان می‌دهند.

- برای ارزیابی فواید و مضرات بالقوه درمان طولانی‌-مدت‌تر با داروهای خوراکی یا تزریقی درمان پسوریازیس، انجام مطالعات طولانی‌-مدت‌تر مورد نیاز است.

- انجام مطالعات بیشتری برای مقایسه مستقیم این نوع داروها در مقابل یکدیگر ضروری است.

پسوریازیس چیست؟

پسوریازیس یک وضعیت ایمنی است که پوست و گاهی مفاصل را تحت تاثیر قرار می‌دهد. در این بیماری تولید سلول‌های جدید پوستی تسریع می‌شود، به‌طوری که لکه‌های برجسته‌ای به نام «پلاک» روی پوست ایجاد می‌شوند. پلاک‌ها همچنین می‌توانند فلس‌-مانند، پوسته‌پوسته، خارش‌دار بوده و به رنگ قرمز روی پوست سفید، و به صورت لکه‌های تیره‌تر روی پوست‌های تیره‌تر ظاهر شوند. پلاک پسوریازیس شایع‌ترین شکل پسوریازیس است.

پسوریازیس چگونه درمان می‌شود؟

درمان پسوریازیس به شدت نشانه‌های آن بستگی دارد. حدود 10% تا 20% از افراد مبتلا به پسوریازیس با شدت متوسط یا شدید برای کمک به کنترل پسوریازیس خود باید از داروهایی استفاده کنند که بر سیستم ایمنی آنها تاثیر می‌گذارد. این داروها را درمان‌های سیستمیک می‌نامند، زیرا کل بدن را متاثر می‌کنند. اینها معمولا به صورت خوراکی یا تزریقی مصرف می‌شوند.

چرا این مرور کاکرین را انجام دادیم؟

سه نوع داروی سیستمیک مختلف برای درمان پسوریازیس وجود دارد:

- «بیولوژیک‌ها» - پروتئین‌هایی، مانند آنتی‌بادی‌ها، که بر اهداف بیولوژیکی به نام اینترلوکین‌ها و سیتوکین‌ها (بخش‌هایی از سیستم ایمنی که نحوه رفتار سلول‌ها را تعیین می‌کنند) تاثیر می‌گذارند.
- مولکول‌های کوچک - ترکیبات آلی که سلول‌های ایمنی را متاثر می‌کنند؛ نمونه‌های آن شامل اپریمیلاست (apremilast) و توفاسیتینیب (tofacitinib) است؛ و
- داروهای غیر-بیولوژیکی - داروهایی که به مدت طولانی برای درمان پسوریازیس تجویز می‌شوند، مانند متوتروکسات، سیکلوسپورین و رتینوئیدها.

ما می‌خواستیم اطلاعاتی را در مورد فواید و مضرات احتمالی مصرف داروهای سیستمیک برای درمان پسوریازیس کسب کنیم، و ببینیم برخی از داروها بهتر از دیگر عوامل عمل می‌کنند یا خیر.

چه مراحلی انجام شد؟

به دنبال مطالعاتی بودیم که داروهای سیستمیک را برای درمان پلاک پسوریازیس تست کردند.

این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟

شواهد را تا سپتامبر 2020 وارد کردیم.

ما به چه نتایجی رسیدیم؟

ما 158 مطالعه را، از جمله 18 مطالعه جدید، از آخرین جست‌وجوی خود یافتیم. این مطالعات 20 داروی مختلف را آزمایش کردند، که 57,831 فرد مبتلا به پسوریازیس (میانگین سنی 45 سال) را تحت پوشش قرار داده و از 2 تا 6 ماه طول کشیدند. از 132 مطالعه‌ای که منبع تامین مالی خود را گزارش کردند، یک شرکت داروسازی بودجه 123 مطالعه را تامین کرده و نه مطالعه توسط سازمان‌های غیر-تجاری یا موسسات دانشگاهی حمایت مالی شدند.

بیشتر مطالعات، داروی سیستمیک را با دارونما (placebo) (درمان ساختگی که حاوی هیچ ماده دارویی نیست اما شبیه به داروی مورد آزمایش به نظر می‌رسد) مقایسه کردند. آنها از یک مقیاس اندازه‌گیری رایج به نام PASI (شاخص ناحیه و شدت پسوریازیس (psoriasis area and severity index)) برای مقایسه میزان پاک‌سازی پلاک‌های پسوریازیس از روی پوست توسط هر دارو استفاده کرده، و به دنبال بهبودی 90% بودند (موسوم به «PASI 90»). مطالعات اندکی بهزیستی (well-being) شرکت‌کنندگان را گزارش کردند.

تمامی داروها را با استفاده از یک روش ریاضی به نام متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis)، با یکدیگر مقايسه کردیم.

نتایج اصلی مرور ما چه هستند؟

همه داروهای آزمایش شده، برای درمان پسوریازیس بهتر از دارونما عمل کردند (که به صورت بهبود 90% در PASI اندازه‌گیری شد).

داروهای بیولوژیکی (که اینترلوکین‌های 17، 23 و 12/23، و سیتوکین TNF-alpha را هدف قرار می‌دهند) پسوریازیس را بهتر از داروهای مولکولی کوچک و غیر-بیولوژیکی درمان می‌کنند.

هفت داروی بیولوژیکی در مقایسه با دارونما، بهترین عملکرد را برای درمان پسوریازیس داشتند، با تفاوت کمی بین آنها:

- اینفلیکسیماب (TNF-alpha را هدف قرار می‌دهد)؛

- ایکسیکیزوماب، بیمکیزوماب، سکوکینوماب و برودالوماب (اینترلوکین-17 را هدف قرار می‌دهند)؛ و

- ریسانکیزوماب و گوسلکوماب (اینترلوکین- 23 را هدف قرار می‌دهد).

هیچ تفاوت قابل توجهی را در تعداد اثرات ناخواسته جدی برای همه داروهای سیستمیک آزمایش شده در مقایسه با دارونما پیدا نکردیم. با این حال، مطالعات به‌طور مداوم نتایج مربوط به بی‌خطری (safety) را، مانند اثرات ناخواسته جدی، گزارش نکردند. بنابراین نتوانستیم یک پروفایل خطر قابل اعتمادی را برای داروهای سیستمیک ایجاد کنیم.

محدودیت‌های شواهد

ما به نتایج خود برای هفت داروی بیولوژیکی که بهترین اثربخشی را برای درمان پسوریازیس داشتند، مطمئن هستیم. به دلیل تعداد اندک اثرات ناخواسته گزارش شده، به نتایج به دست آمده در مورد اثرات ناخواسته جدی اعتماد کمتری داریم.

همچنین به دلیل نگرانی در مورد نحوه انجام برخی از مطالعات، به نتایج مربوط به داروهای غیر-بیولوژیکی اعتماد چندانی نداریم. انجام پژوهش‌های بیشتر به احتمال زیاد این نتایج را تغییر خواهند داد.

مطالعات زیادی را برای برخی از 20 داروی موجود در مرور خود پیدا نکردیم. شرکت کنندگان در مطالعات اغلب در ابتدای مطالعه مبتلا به پسوریازیس شدید بودند، بنابراین ممکن است نتایج ما برای افرادی که پسوریازیس آنها شدت کمتری دارد، مفید نباشند. یافته‌های به دست آمده فقط به درمان با داروهای سیستمیک حداکثر تا شش ماه مربوط می‌شوند.

یادداشت سردبیری: این یک مرور سیستماتیک پویا و زنده (living systematic review) است. مرورهای سیستماتیک پویا، یک رویکرد جدید برای به‌روزرسانی مرور است، که در آن مطالعه مروری به‌طور مستمر به‌روز شده، و شواهد مرتبط جدید به محض در دسترس قرار گرفتن، در آن ادغام می‌شوند. لطفا برای آگاهی از آخرین وضعیت این مطالعه مروری به بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین مراجعه کنید.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

مرور ما نشان می‌دهد که براساس شواهدی با قطعیت متوسط تا بالا، داروهای بیولوژیکی اینفلیکسیماب، ایکسیکیزوماب، ریسانکیزوماب، بیمکیزوماب، گوسلکوماب، سکوکینوماب و برودالوماب، در مقایسه با دارونما، بهترین گزینه‌های درمانی برای دستیابی به PASI 90 در افراد مبتلا به پسوریازیس با شدت متوسط تا شدید بودند. این شواهد حاصل از NMA محدود به درمان القایی بوده (پیامدها در 8 تا 24 هفته پس از تصادفی‌سازی شدن بیماران اندازه‌گیری شدند) و برای ارزیابی پیامدهای طولانی‌-مدت‌تر در این بیماری مزمن کافی نیستند. علاوه بر این، مطالعات اندکی را برای برخی از مداخلات پیدا کردیم، و سن جوان (میانگین سنی 45 سال) و سطح بالای شدت بیماری (PASI 20 در ابتدای مطالعه) ممکن است نماینده بیمارانی نباشد که در طبابت بالینی روزانه ویزیت می‌شوند.

نگرانی عمده دیگر، آن است که کارآزمایی‌های کوتاه‌-مدت، داده‌هایی اندک و گاهی ضعیف از نظر گزارش‌دهی را از پیامد بی‌خطری درمان گزارش کردند و بنابراین شواهد مفیدی را برای ایجاد یک پروفایل خطر قابل اعتماد از درمان ارائه نمی‌دهند. از نظر بروز SAEها، تفاوت معنی‌داری را میان مداخلات ارزیابی شده و دارونما مشاهده نکردیم، اما شواهد مربوط به همه مداخلات از نظر کیفیت، در سطح پائین تا متوسط قرار داشت. به منظور فراهم کردن اطلاعات طولانی-مدت در مورد بی‌خطری درمان‌های موجود در این مرور، نیاز به ارزیابی مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده و گزارش‌های منتشر شده از دوره پس از ورود دارو به بازار از سوی سازمان‌های نظارتی نیز وجود دارد.

از نظر تحقیقات آینده، انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای ضروری است که پس از ایجاد شواهدی با کیفیت بالا در مورد سودمندی داروها در برابر دارونما، به مقایسه مستقیم عوامل فعال بپردازند، از جمله کارآزمایی‌های سر-به-سر میان و بین درمان‌های سیستمیک غیر-بیولوژیکی و مولکول‌های کوچک، و بین عوامل بیولوژیکی (anti-IL17 در مقابل anti-IL23؛ anti-IL23 در مقابل anti-IL12/23؛ anti-TNF alpha در مقابل anti-IL12/23). کارآزمایی‌های آینده همچنین باید آنالیزهای سیستماتیک زیر-گروهی را انجام دهند (به عنوان مثال ارزیابی شرکت‌کنندگانی که داروهای بیولوژیکی را دریافت نکرده‌اند (biological-naïve)، شدت پسوریازیس در ابتدای مطالعه، وجود آرتریت پسوریاتیک، و غیره). در نهایت، یکسان‌سازی معیار پیامد در کارآزمایی‌های پسوریازیس مورد نیاز است، و محققان باید به مزایای میان‌-مدت و طولانی‌-مدت مداخلات و بی‌خطری مداخلات و بی‌خطری مقایسه‌ای عوامل مختلف توجه کنند.

یادداشت سردبیری: این یک مرور سیستماتیک پویا و زنده (living systematic review) است. مرورهای سیستماتیک پویا، یک رویکرد جدید برای به‌روزرسانی مرور است، که در آن مطالعه مروری به‌طور مستمر به‌روز شده، و شواهد مرتبط جدید به محض در دسترس قرار گرفتن، در آن ادغام می‌شوند. لطفا برای آگاهی از آخرین وضعیت این مطالعه مروری به بانک اطلاعاتی مرورهای سیستماتیک کاکرین مراجعه کنید.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

پسوریازیس (psoriasis) نوعی بیماری با واسطه ایمنی است که در برخی از افراد دارای استعداد ژنتیکی رخ می‌دهد. این وضعیت با اثرات التهابی روی پوست یا مفاصل، یا هر دو، تظاهر می‌یابد، و تاثیر عمده‌ای بر کیفیت زندگی بیمار می‌گذارد. اگرچه در حال حاضر درمان قطعی برای آن وجود ندارد، استراتژی‌های مختلف درمانی امکان کنترل پایدار علائم و نشانه‌های بیماری را فراهم می‌کنند. چندین کارآزمایی‌ تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، اثربخشی درمان‌های مختلف سیستمیک را در مقابل دارونما (placebo) در درمان پسوریازیس مقایسه کرده‌اند. با این حال، به دلیل تعداد محدود کارآزمایی‌هایی که این درمان‌ها را مستقیما به صورت سر-به-سر مقایسه می‌کنند، مزیت نسبی آنها ناشناخته باقی مانده، به همین دلیل تصمیم به انجام یک متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis) گرفتیم.

اهداف: 

مقایسه اثربخشی و بی‌خطری (safety) عوامل سیستمیک غیر-بیولوژیکی، مولکول‌های کوچک، و بیولوژیک‌ها در درمان مبتلایان به پسوریازیس با شدت متوسط تا شدید، و ارائه یک رتبه‌بندی از این درمان‌ها با توجه به کارآیی و بی‌خطری آنها.

روش‌های جست‌وجو: 

برای این مرور سیستماتیک پویا و زنده، جست‌وجوهای خود را در بانک‌های اطلاعاتی زیر به صورت ماهانه تا سپتامبر 2020 به‌روز کردیم: پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ و Embase. دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها را نیز تا آن زمان جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مطالعات وارد شده و مرورهای سیستماتیک مرتبط را برای یافتن منابع بیش‌تر از RCTهای مرتبط بررسی کردیم.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده از درمان‌های سیستمیک در بزرگسالان (بالای 18 سال) مبتلا به پلاک پسوریازیس با شدت متوسط تا شدید یا آرتریت پسوریاتیک که پوست آنها از نظر بالینی درگیر پسوریازیس متوسط تا شدید بوده، در هر مرحله‌ای از درمان، در مقایسه با دارونما (placebo) یا یک عامل فعال دیگر. پیامدهای اولیه این مرور عبارت بودند از: نسبتی از شرکت‏‌کنندگان که به پوستی پاک شده از پلاک یا تقریبا پاک شده از پلاک دست یافتند، یعنی، رسیدن به عدد حداقل 90 در شاخص منطقه و شدت پسوریازیس (Psoriasis Area and Severity Index; PASI) در فاز القا (induction phase) (از 8 تا 24 هفته پس از تصادفی‌سازی کردن بیماران)، و نسبتی از شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی جدی (serious adverse event; SAE) در فاز القا. تفاوت‌ها را در عوارض جانبی خاص ارزیابی نکردیم.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

چندین گروه دو نفره از نویسندگان مرور به‌طور مستقل از هم انتخاب مطالعه، استخراج داده‌ها، ارزیابی «خطر سوگیری (bias)»، و آنالیزها را انجام دادند. داده‌ها را با استفاده از متاآنالیز جفتی (pair-wise) و متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) سنتز کردیم تا درمان‌های مورد نظر را مقایسه کرده و آنها را با توجه به اثربخشی (اندازه‌گیری شده با نمره PASI 90) و مقبولیت درمان (معکوس عوارض جانبی جدی) طبقه‌بندی کنیم.

قطعیت مجموعه شواهد به دست آمده را از NMA برای دو پیامد اولیه و برای همه مقایسه‌ها، بر اساس CINeMA، در سطوح بسیار پائین، پائین، متوسط، یا بالا، ارزیابی کردیم. زمانی که اطلاعات نامشخص بوده یا در دسترس قرار نداشتند، با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم.

از سطح زیر منحنی رتبه‌بندی تجمعی (surface under the cumulative ranking curve; SUCRA) برای استنباط سلسله مراتب درمان استفاده کردیم: 0% (درمان از نظر اثربخشی یا بی‌خطری بدترین است) تا 100% (درمان برای اثربخشی یا ایمنی بهترین است).

نتایج اصلی: 

ما 158 مطالعه (18 مطالعه جدید برای این به‌روزرسانی) را وارد این مرور کردیم (57,831 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده، 67.2% مرد، که عمدتا از بیمارستان‌ها وارد شدند). میانگین کلی سن بیماران 45 سال بود؛ میانگین کلی نمره PASI بیماران در ابتدای ورود به مطالعه معادل 20 (دامنه: 9.5 تا 39) گزارش شد. بیشتر این مطالعات عبارت بودند از کنترل شده با دارونما (58%)، 30% مطالعات سر-به-سر، و 11% مطالعات چند-بازویی که هم مقایسه‌ کننده فعال داشتند و هم دارونما. در مجموع 20 درمان را ارزیابی کرده‌ایم. در کل، 133 کارآزمایی به صورت چند-مرکزی (دو تا 231 مرکز) انجام شدند. همه پیامدهای وارد شده در این مرور به جز دو مورد، محدود به فاز القا بودند (ارزیابی از 8 تا 24 هفته پس از تصادفی‌سازی کردن بیماران). بسیاری از مطالعات (53/158) را در معرض خطر بالای سوگیری؛ 25 مورد را با خطر نامشخص سوگیری، و 80 مورد را با خطر پائین سوگیری ارزیابی کردیم. بیشتر مطالعات (123/158) بودجه خود را از شرکت‌های داروسازی دریافت کرده، و 22 مورد منبع تامین مالی خود را گزارش نکردند.

نتایج متاآنالیز شبکه‌ای در سطح کلاس دارویی نشان داد که همه مداخلات (عوامل سیستمیک غیر-بیولوژیکی، مولکول‌های کوچک، و درمان‌های بیولوژیکی) از نظر دستیابی به PASI 90 به‌طور معنی‌داری موثرتر از دارونما بودند.

در سطح کلاس دارویی، درمان‌های بیولوژیکی anti-IL17؛ anti-IL12/23؛ anti-IL23؛ و anti-TNF alpha از نظر رسیدن به PASI 90، به‌طور قابل توجهی موثرتر از مولکول‌های کوچک و عوامل سیستمیک غیر-بیولوژیکی عمل کردند.

در سطح دارویی، اینفلیکسیماب (infliximab)، ایکسیکیزوماب (ixekizumab)، سکوکینوماب (secukinumab)، برودالوماب (brodalumab)، ریسانکیزوماب (risankizumab) و گوسلکوماب (guselkumab) در مقایسه با یوستکینوماب (ustekinumab) و سه عامل anti-TNF alpha: آدالیموماب (adalimumab)، سرتولیزوماب (certolizumab) و اتانرسپت (atanercept) به‌طور قابل توجهی در رسیدن به PASI 90 موثرتر بودند. یوستکینوماب و آدالیموماب به‌طور قابل توجهی موثرتر از اتانرسپت در رسیدن به PASI 90 عمل کردند؛ یوستکینوماب موثرتر از سرتولیزوماب بوده و اثربخشی بالینی یوستکینوماب و آدالیموماب مشابه هم گزارش شد. تفاوت قابل توجهی را بین توفاسیتینیب (tofacitinib) یا اپریمیلاست (apremilast) و بین سه داروی غیر-بیولوژیکی: فوماریک اسید استر (fumaric acid ester; FAE)، سیکلوسپورین (ciclosporin) و متوتروکسات (methotrexate)، پیدا نکردیم.

متاآنالیز شبکه‌ای همچنین نشان داد که اینفلیکسیماب، ایکسیکیزوماب، ریسانکیزوماب، بیمکیزوماب، گوسلکوماب، سکوکینوماب و برودالوماب در مقایسه با دارونما در رسیدن به PASI 90 بهتر از داروهای دیگر عمل کردند. اثربخشی بالینی این داروها مشابه بود، به جز ایکسیکیزوماب که در مقایسه با سکوکینوماب، گوسلکوماب و برودالوماب، شانس بیشتری برای رسیدن به PASI 90 داشت. اثربخشی بالینی برای این هفت دارو مشابه بودند: اینفلیکسیماب (در مقابل دارونما): خطر نسبی (RR): 50.29؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 20.96 تا 120.67؛ SUCRA = 93.6؛ شواهد با قطعیت بالا؛ ایکسیکیزوماب (در مقابل دارونما): RR: 32.48؛ 95% CI؛ 27.13 تا 38.87؛ SUCRA = 90.5، شواهد با قطعیت بالا؛ ریسانکیزوماب (در مقابل دارونما): RR: 28.76؛ 95% CI؛ 23.96 تا 34.54؛ SUCRA = 84.6، شواهد با قطعیت بالا؛ بیمکیزوماب (در مقابل دارونما): RR: 58.64؛ 95% CI؛ 3.72 تا 923.86؛ SUCRA = 81.4، شواهد با قطعیت بالا؛ سکوکینوماب (در مقابل دارونما): RR: 25.79؛ 95% CI؛ 21.61 تا 30.78؛ SUCRA = 76.2، شواهد با قطعیت بالا؛ گوسلکوماب (در مقابل دارونما): RR: 25.52؛ 95% CI؛ 21.25 تا 30.64؛ SUCRA = 75، شواهد با قطعیت بالا؛ و برودالوماب (در مقابل دارونما): RR: 23.55؛ 95% CI؛ 19.48 تا 28.48؛ SUCRA = 68.4؛ شواهد با قطعیت متوسط. تفسیر محافظه‌کارانه از نتایج بیمکیزوماب (همچنین میریکیزوماب (mirikizumab)، مهار کننده تیروزین کیناز 2، آسیترتین، سیکلوسپورین، استرهای فوماریک اسید و متوتروکسات) ضروری است، زیرا این داروها، در NMA، در کارآزمایی‌های اندکی ارزیابی شده‌اند.

تفاوت معنی‌داری را بین هر یک از مداخلات و دارونما از نظر خطر ابتلا به SAEها مشاهده نکردیم. با این وجود، آنالیزهای SAE بر اساس تعداد بسیار اندک حوادث با قطعیت پائین تا متوسط برای همه مقایسه‌ها انجام شدند. بنابراین، نتایج باید با احتیاط مشاهده شوند و نمی‌توانیم به رتبه‌بندی آنها اطمینانی داشته باشیم.

برای دیگر پیامدهای اثربخشی (PASI 75 و ارزیابی کلی پزشک (Physician Global Assessment; PGA) 0/1) نتایج بسیار مشابه با نتایج PASI 90 گزارش شدند.

اطلاعات در مورد کیفیت زندگی غالبا به‌طور ضعیفی گزارش شده و برای چندین مداخله اصلا وجود نداشت.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری