پیشینه
ایسکمی بحرانی اندام تحتانی (critical limb ischaemia; CLI) به وسیله درد شدید پا هنگام پیاده‌روی و در استراحت و زخم‌های عمیق شناخته می‌شود که ممکن است منجر به ناتوانی و مرگ‌ومیر شود. پروسیجری که هدف آن بهبود جریان خون به اندام آسیب دیده است و به عنوان رواسکولاریزاسیون (revascularization)، شناخته شده درمان استاندارد طلایی است. با این وجود، 25% تا 40% از افراد مبتلا به CLI برای درمان رواسکولاریزاسیون مناسب نیستند یا این درمان در آنها با شکست مواجه می‌شود. بنابراین، برای این بیماران تنها گزینه برای کاهش درد و جلوگیری از عفونت زخم و گسترش آن، آمپوتاسیون (amputation) عضو است. این بیماران معمولا تحت عنوان بیماران CLI «بدون گزینه درمانی» مراجعه می‌کنند.
درمان مبتنی بر سلول به طور فزاینده‌ای به عنوان درمان جدید امیدوار کننده برای CLI شناخته شده است. اغلب داده‌ها برای این رویکرد جدید از مطالعات مبتنی بر سلولهای «خود بیمار»، که به عنوان «سلولهای اتولوگ» شناخته می‌شود، به دست آمده است. با این حال، داده‌های فعلی در مورد اثربخشی سلولهای اتولوگ به دلیل اطلاعات موجود در مورد منابع مورد استفاده برای به دست آوردن این سلول‌ها (مانند مغز استخوان، خون محیطی)، دوز استفاده شده (مانند دوز بالا یا پائین سلولی) و روش تجویز سلولهای انتخاب شده (به عنوان مثال تزریق سلول به عضلات یا عروق خونی) محدود است. در این مرور، اثربخشی و ایمنی درمان مبتنی بر سلولهای اتولوگ را که از منابع مختلف استخراج و آماده‌سازی شده‌اند به عنوان رژیم‌های مختلف درمان برای بیماران مبتلا به « CLI بدون گزینه درمانی» ارزیابی کردیم.
ویژگی‌های مطالعه و نتایج کلیدی
ما یافته‌های هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را که شامل 359 بیمار مبتلا به CLI بازیابی شده از طریق جست‌وجوی منابع علمی بودند تجزیه‌وتحلیل کردیم که تا 16 می 2018 به‌روز است.
دو منبع اصلی درمان سلول بنیادی را، که «سلولهای تک‌هسته‌ای مغز استخوان (bone marrow-mononuclear cells; BM-MNCs)» و «سلول بنیادی خون محیطی (mobilised peripheral blood stem cells; mPBSCs) نام دارند، ارزیابی کردیم. داده‌های محدود نشان می‌دهند که BM-MNCها یا mPBSCها با نرخ مشابه منجر به آمپوتاسیون عضو و مرگ‌ومیر می‌شوند. هم‌چنین به نظر می‌رسد که دو منبع سلولی، عملکرد مشابهی در تعدادی از بیماران با بهبود درد هنگام استراحت، بهبود زخم و پارامترهای جریان خون در اندام تحتانی، که از طریق شاخص مچ پا (ankle-brachial index; ABI) اندازه‌گیری می‌شود، دارند. با این حال، داده‌های یک کارآزمایی نشان می‌دهد که پیوند mPBSC منجر به بهبود تفسیر فشار اکسیژن از راه پوست (transcutaneous oxygen tension; TcO₂) در مقایسه با BM-MNC می‌شود. داده‌های یک کارآزمایی هیچ تفاوت واضحی را در نرخ آمپوتاسیون عضو بین بیمارانی که دوز بالای سلول دریافت کرده‌اند، در مقایسه با آنها که دوز پائین سلول دریافت کرده‌اند، نشان نمی‌دهد، و هیچ تفاوتی در پیامدهای بالینی برای بیمارانی که دوز سلولی را از طریق مسیرهای عضلانی یا داخل شریانی دریافت کرده‌اند، وجود ندارد. نویسندگان مطالعه هیچ موردی را از عوارض جانبی کوتاه-مدت قابل توجه مرتبط با پبوند سلولهای اتولوگ، گزارش نکردند.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد برای تمام پیامدها متفاوت بود، اما به دلیل محدودیت‌های طراحی مطالعه و کمبود داده‌ها برای چندین پیامد مهم، پائین تا بسیار پائین گزارش شدند. در کنار هم، شواهدی با کیفیت بالای کافی برای ارزیابی تاثیرات استفاده از یک منبع خاص یا رژیم درمانی مبتنی بر سلول برای CLI در عمل بالینی وجود ندارد. برای ارزیابی مزایای طولانی‌مدت و ایمنی انواع فرآورده‌های مبتنی بر سلول برای بیماران مبتلا به CLI، کارآزمایی‌های بزرگ‌تر با پیگیری طولانی‌مدت‌تری مورد نیاز است..
اغلب شواهد با کیفیت پائین و بسیار پائین، هیچ تفاوت واضحی را بین منابع سلول بنیادی مختلف و رژیم‌های درمانی مختلف پیوند سلولهای اتولوگ برای پیامدهایی مثل مورتالیتی به هر علتی، نرخ آمپوتاسیون عضو، بهبود زخم، و درد در هنگام استراحت در بیماران مبتلا به CLI «بدون گزینه درمانی»، نشان نمی‌دهند. تجزیه‌وتحلیل‌های تجمعی در پیامدهای بالینی، تفاوت قابل توجهی را در تجویز سلول‌ها از طریق مسیرهای IM یا IA نشان نمی‌دهد. شواهد با کیفیت بالا اندک است؛ بنابراین اثربخشی و ایمنی طولانی‌مدت سلولهای اتولوگ استخراج شده از منابع مختلف، با استفاده از پروتوکل‌های مختلف آماده‌سازی، در دوزهای مختلف اجرا و استخراج از طریق مسیرهای مختلف برای درمان بیماران مبتلا به CLI «بدون گزینه درمانی» تایید نشده باقی می‌ماند.
کارآزمایی‌های آتی با تعداد شرکت‌کننده بیشتر برای تعیین اثربخشی درمان مبتنی بر سلول برای بیماران مبتلا به CLI، همراه با منبع سلولی بهینه، فنوتیپ (phenotype)، دوز و مسیر پیوند مورد نیاز است. پیگیری طولانی‌تری برای تایید دوام پتانسیل آنژیوژنیک (angiogenic) و ایمنی طولانی‌مدت درمان مبتنی بر سلول ضروری است.
برقراری مجدد جریان خون یا رواسکولاریزاسیون (revascularisation) درمان استاندارد طلایی برای بیماران مبتلا به ایسکمی بحرانی اندام (critical limb ischaemia; CLI) است. در بیش از 30% از بیمارانی که درمان از طریق رواسکولاریزاسیون برای آنها با شکست مواجه شده یا برای این درمان مناسب نیستند (بیماران CLI بدون گزینه درمانی (no-option))، آمپوتاسیون عضو اندام تحتانی اجتناب‌ناپذیر است. مطالعات اولیه پیامدهای امیدوار کننده‌ای را با درمان مبتنی بر سلولهای اتولوگ برای درمان CLI در این بیماران بدون گزینه درمانی گزارش کرده‌اند. با این وجود، مطالعاتی که توانایی آنژیوژنیک (angiogenic) و تاثیرات بالینی سلولهای اتولوگ را که از منابع مختلف استخراج شده‌اند مقایسه کرده‌اند، داده‌های محدودی به دست آورده‌اند. داده‌ها در مورد دوزهای سلولی و مسیرهای تجویز نیز محدود است.
مقایسه اثربحشی و ایمنی سلولهای اتولوگ استخراج شده از منابع مختلف، آماده‌سازی با استفاده از پروتوکل‌های مختلف، تجویز در دوزهای مختلف و استخراج شده از طریق مسیرهای مختلف برای درمان بیماران CLI بدون گزینه درمانی.
متخصص اطلاعات گروه عروق در کاکرین (CIS)، پایگاه ثبت تخصصی عروق کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE Ovid؛ Embase Ovid؛ Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL)؛ پایگاه اطلاعات طب مکمل و وابسته (AMED) و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها (در 16 می 2018) را جست‌وجو کردند. نویسندگان مرور PubMed را تا فوریه 2017 جست‌وجو کردند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را که در بیماران مبتلا به CLI «بدون گزینه درمانی»، یک منبع اختصاصی یا رژیم درمانی مبتنی بر سلولهای اتولوگ را با منابع یا رژیم درمانی دیگر مبتنی بر سلولهای اتولوگ مقایسه کرده بودند، وارد کردیم.
سه نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن و کیفیت روش‌شناسی کارآزمایی‌ها را بررسی کردند. ما داده‌های پیامدها را از هر کارآزمایی استخراج و برای یک متاآنالیز تجمیع کردیم. تخمین اثرگذاری را با استفاده از خطر نسبی (RR) با %95 فاصله اطمینان (CI)، یا تفاوت میانگین (MD) با %95 CI برآورد کردیم.
هفت RCT را با مجموع 359 شرکت‌کننده وارد مطالعه کردیم. این مطالعات سلولهای تک‌هسته‌ای مغز استخوان (bone marrow-mononuclear cells; BM-MNCs) را با سلول بنیادی خون محیطی بسیج شده (mobilised peripheral blood stem cells; mPBSCs)، BM-MNCها را با سلول بنیادی مزانشیمال مغز استخوان (bone marrow-mesenchymal stem cells; BM-MSCs)، دوز بالای سلولی را با دوز پائین سلولی و مسیرهای پیوند سلولی عضلانی (IM) را با داخل شریانی (IA) مقایسه کرده بودند. هیچ مقایسه دیگری در این مطالعات شناسایی نشد. اغلب مطالعاتی را مورد توجه قرار دادیم که خطر پائین سوگیری (bias) در تولید تصادفی توالی، داده‌های ناقص پیامد و گزارش پیامدهای منتخب، خطر بالای سوگیری در کورسازی بیماران و کارکنان؛ و خطر سوگیری نامشخصی در پنهان‌سازی تخصیص و کورسازی ارزیابان پیامدها داشتند. کیفیت شواهد اغلب پائین تا بسیار پائین، با خطر سوگیری عدم دقت و عوامل اصلی کاهش پیامدهای غیر-مستقیم بود.
سه کارآزمایی (100 شرکت‌کننده) مجموعا نه مورد مرگ‌ومیر را طی دوره پیگیری مطالعه گزارش کردند. این مطالعات مرگ‌ومیر منتسب به گروه درمان را گزارش نکردند.
نتایج هیچ تفاوت واضحی را در نرخ آمپوتاسیون عضو بین مسیرهای IM و IA نشان نداد (RR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.18؛ سه کارآزمایی؛ 95 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). داده‌های یک مطالعه هیچ تفاوت واضحی را در نرخ آمپوتاسیون عضو بین گروه‌های درمان شده با BM-MNC و mPBSC (RR: 1.54؛ 95% CI؛ 0.45 تا 5.24؛ 150 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) و بین دوز پائین و بالا (RR: 3.21؛ 95% CI؛ 0.87 تا 11.90؛ 16 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) نشان نداد. مطالعه‌ای که به مقایسه BM-MNCها در برابر BM-MSCها پرداخته بود، آمپوتاسیون عضو را گزارش نکرد.
داده‌های تک مطالعه با شواهد با کیفیت پائین، تعداد مشابهی از شرکتکنندگان را با زخم‌های بهبود یافته بین BM-MNCها و mPBSCها (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.44 تا 1.83؛ 49 شرکت‌کننده) و بین مسیرهای IM و IA (RR: 1.13؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.76؛ 41 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد. در مقایسه، به نظر می‌رسید شرکتکنندگان بیش‌تری در گروه BM-MSC نسبت به گروه BM-MNC زخم بهبود یافته داشتند (RR: 2.00؛ 95% CI؛ 1.02 تا 3.92؛ یک کارآزمایی؛ 22 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). مقایسه محققان برای دوزهای سلولی بالا در برابر دوزهای سلولی پائین، بهبود زخم را گزارش نکرد.
داده‌های تک مطالعه تعداد مشابهی را از شرکتکنندگان با کاهش درد در زمان استراحت بین BM-MNCها و mPBSCها (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.06؛ 104 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) و بین مسیرهای IM و IA (RR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.64؛ 32 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) نشان داد. یک مطالعه هیچ تفاوت واضحی را در نمرات درد در زمان استراحت بین BM-MNC و BM-MSC نشان نداد (MD: 0.00؛ 95% CI؛ 0.61- تا 0.61؛ 37 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). کارآزمایی‌هایی که دوزهای بالای سلولی را در برابر دوزهای پائین مقایسه کردند، دردی را در زمان استراحت گزارش نکردند.
داده‌های تک مطالعه هیچ تفاوت واضحی را در تعداد شرکتکنندگان با افزایش شاخص ankle –brachial (ABI؛ افزایش بیش از 0.1 قبل از درمان)، بین BM-MNCها و mPBSCها (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.40؛ 104 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط)، و بین مسیرهای IM و IA (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.43 تا 2.00؛ 35 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) نشان نداد. در مقابل، نمره ABI در گروه BM-MSC در برابر گروه BM-MNC بالاتر به نظر می‌رسید (MD: 0.05؛ 95% CI؛ 0.01 تا 0.09؛ یک کارآزمایی؛ 37 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). ABI در مقایسه دوز سلولی بالا در برابر دوز سلولی پائین گزارش نشد.
تعداد مشابهی از شرکتکنندگان در فشار اکسیژن از راه پوست (transcutaneous oxygen tension; TcO₂) با مسیر IM در برابر مسیر IA بهبود داشتند (RR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.72؛ دو کارآزمایی؛ 62 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). داده‌های تک مطالعه با شواهد با کیفیت پائین، تفسیر TcO₂ بالاتری را در گروه BM-MSC در برابر گروه (MD: 8.00؛ 95% CI؛ 3.46 تا 12.54؛ 37 شرکت‌کننده) و در گروه‌های درمانی mPBSC در برابر BM-MNC (MD: 1.70؛ 95% CI؛ 0.41 تا 2.99؛ 150 شرکت‌کننده) نشان داد. در مقایسه دوز سلولی بالا در برابر دوز سلولی پائین، TcO₂ گزارش نشد.
نویسندگان مطالعه هیچ موردی را از عوارض جانبی کوتاه-مدت قابل توجه مرتبط با پبوند سلولهای اتولوگ، گزارش نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.