系统综述背景
严重肢体缺血（CLI）的特点是行走和休息时腿部严重疼痛以及伤口难以愈合，这可能导致残疾和死亡。这种旨在改善患肢血流的过程称为“血运重建”，是金标准疗法。然而，25%至40%的CLI患者不适合血运重建治疗或之前的血运重建治疗失败。因此，对于这些患者来说，缓解疼痛和阻止伤口感染扩散的唯一选择是截肢。这些患者通常被称为“无选择”CLI患者。
细胞疗法越来越被认为是一种有前景的治疗CLI的新疗法。这种新方法的大部分数据一直是从基于患者自身细胞（也称为“自体细胞”）的研究中获得的。然而，目前关于自体细胞疗效的数据是有限的，因为有关获取这些细胞的来源（例如骨髓、外周血）、使用的剂量（例如高或低细胞剂量）以及细胞给药方法的选择（例如细胞注射到肌肉或血管中）的可用信息是有限的。在本系统综述中，我们评价了来自不同来源和准备的不同治疗方案的自体细胞疗法治疗“无选择”CLI患者有效性和安全性。
研究特征和主要研究结果
我们分析了七项随机对照试验（RCTs）的结果，这些试验纳入359名CLI患者，我们的文献检索截至2018年5月16日。
我们评价了两种主要的干细胞治疗来源，即“骨髓单核细胞（BM-MNCs）”和“动员外周血干细胞（mPBSCs）”。有限的数据表明，BM-MNCs或mPBSCs导致的截肢率和死亡率相似。此外，这两种细胞来源似乎获得了相似数量的通过踝肱指数（ABI）测量的静息痛、溃疡愈合和下肢血流参数得到改善的患者。然而，来自一项RCT的数据显示，与BM-MNC相比，mPBSC植入可改善经皮氧分压（TcO₂）读数。来自一项RCT的数据显示，接受高细胞剂量患者和接受低细胞剂量的患者之间的截肢率没有明显差异，并且无论患者是通过肌内还是关节内路径接受细胞剂量，临床结局也没有差异。研究作者报告没有显著的归因于自体细胞植入的短期不良反应。
证据质量
所有结局的证据质量各不相同，但由于研究设计的限制和几个重要结局的数据缺乏，证据质量大多从低至极低。总之，没有足够的高质量证据来评价在临床实践中使用特定来源或治疗方案的细胞疗法治疗CLI的疗效。需要更大规模、随访时间更长的试验来评价各种基于细胞的产品对CLI患者的长期益处和安全性。
大多数低质量和极低质量证据表明，不同干细胞来源的自体细胞移植和不同治疗方案的自体细胞移植之间治疗“无选择”CLI患者时在全因死亡率、截肢率、溃疡愈合和静息痛等结局方面没有明显差异。无论细胞是通过IM还是IA途径给药，合并分析都没有显示出临床结局的明显差异。缺乏高质量的证据；因此，来自不同来源、使用不同方案制备、以不同剂量给药并通过不同途径输送以治疗“无选择”CLI患者的自体细胞的疗效和长期安全性仍有待证实。
未来需要有更多受试者的RCTs来确定细胞疗法治疗CLI患者的疗效，以及最佳的细胞来源、表型、剂量和植入途径。需要更长时间的随访来确认血管生成潜能的持久性和细胞疗法的长期安全性。
血运重建是严重肢体缺血（Critical Limb Ischaemia, CLI）患者的金标准治疗。在超过30%的不适合或先前血运重建治疗失败的患者（“无选择”CLI患者）中，截肢最终是不可避免的。初步研究报告了自体细胞疗法治疗这些“无选择”患者的CLI的令人鼓舞的结局。然而，比较来自不同来源的自体细胞的血管生成潜能和临床效果的研究得到的数据有限。关于细胞剂量和给药途径的数据也很有限。
比较来自不同来源、使用不同方案制备、以不同剂量给药并通过不同途径输送的自体细胞用于治疗“无选择”CLI患者的疗效和安全性。
Cochrane血管文献检索信息专员（Cochrane Vascular Information Specialist, CIS）检索了Cochrane血管专业注册库（Cochrane Vascular Specialised Register）、Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE Ovid、Embase Ovid、护理和联合卫生文献累积索引（Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature, CLNAHL）、联合补充医学数据库（Allied and Complementary Medicine Database, AMED）和试验注册库（2018年5月16日）。系统综述作者检索了PubMed直到2017年2月。
我们纳入了涉及“无选择”CLI 患者的随机对照试验（Randomised Controlled Trials, RCTs），它将自体细胞治疗的特定来源或方案与另一种自体细胞的治疗的来源或方案进行比较。
三位系统综述作者独立评价了试验合格性和方法学质量。我们从每项试验中提取结局资料并将其合并以进行meta分析。我们使用具有95%置信区间（Confidence Interval, CI）的风险比（Risk Ratio, RR）或具有95%CI的均差（Mean Difference, MD）来计算效果评估。
我们纳入了七项RCTs，共有359名受试者。这些研究比较了骨髓单核细胞（Bone Marrow-mononuclear Cells, BM-MNCs）与动员外周血干细胞（Mobilised Peripheral Blood Stem Cells, mPBSCs）、BM-MNCs与髓间充质干细胞（Bone Marrow-mesenchymal Stem Cells, BM-MSCs）、高细胞剂量与低细胞剂量以及肌内（Intramuscular, IM）与动脉内（Intra-arterial, IA）细胞植入途径。我们在这些研究中没有发现其他对照。我们认为大多数研究在随机序列的生成、不完整的结局数据和选择性结局报告方面存在低偏倚风险；在患者和工作人员的盲法方面存在高偏倚风险；并且在分配方案隐藏和结局评价者的盲法方面存在不明确的偏倚风险。证据质量最常见为从低至极低，偏倚风险、不精确性和结局的间接性是主要的降级因素。
三项RCTs(100名受试者)报告了研究随访期间共有九人死亡。这些研究没有根据治疗组报告死亡情况。
结果显示IM和IA路线之间的截肢率没有明显差异（RR=0.80, 95% CI [0.54, 1.18]；三项RCTs,95名受试者；低质量证据）。单项研究数据显示BM-MNC和mPBSC治疗组之间的截肢率没有明显差异（RR=1.54, 95% CI [0.45, 5.24];150名受试者；低质量证据）以及高细胞剂量和低细胞剂量之间的截肢率没有明显差异（RR=3.21, 95% CI [0.87, 11.90];16名受试者；极低质量证据）。这项比较BM-MNCs与BM-MSCs的研究报告没有截肢。
具有低质量证据的单项研究数据显示，BM-MNCs和mPBSCs之间（RR=0.89, 95% CI [0.44, 1.83];49名受试者）以及IM和IA路径之间（RR=1.13, 95% CI [0.73, 1.76];41名受试者）溃疡愈合的受试者人数相似。相比之下，与BM-MNC组相比，BM-MSC组出现愈合性溃疡的受试者似乎更多（RR=2.00, 95% CI [1.02, 3.92]；一项RCT，22名受试者；中等质量证据）。比较高和低细胞剂量的研究人员没有报告溃疡愈合。
单项研究数据显示，BM-MNCs和mPBSCs之间（RR=0.99, 95% CI [0.93, 1.06];104名受试者；中等质量证据）以及IM和IA路线之间（RR=1.22, 95% CI [0.91, 1.64];32名受试者；低质量证据）静息痛减轻的受试者数量相似。一项研究报告BM-MNC和BM-MSC之间的静息痛评分没有明显差异（MD=0.00, 95% CI [-0.61, 0.61];37名受试者；中等质量证据）。对照高和低细胞剂量的试验没有报告静息痛。
单项研究数据显示，在BM-MNCs和mPBSCs之间（RR=1.00, 95% CI [0.71, 1.40];104名受试者；中等质量证据），以及IM和IA路径之间（RR=0.93, 95% CI [0.43, 2.00];35名受试者；极低质量证据）踝肱指数增加（Ankle-brachial Index, ABI；预治疗后增加>0.1）的受试者数量没有明显差异。相比之下，BM-MSC组的ABI评分高于BM-MNC组（MD=0.05, 95% CI [0.01, 0.09]；一项RCT，37名受试者；低质量证据）。在高与低细胞剂量对照中未报告ABI。
相似数量的受试者通过IM与IA路径改善了经皮氧分压（Transcutaneous Oxygen Tension, TcO₂）（RR=1.22, 95% CI [0.86, 1.72]；两项RCTs，62名受试者；极低质量证据）。具有低质量证据的单项研究数据显示，BM-MSC相对BM-MNC组TcO₂读数较高（MD=8.00, 95% CI [3.46, 12.54];37名受试者）以及mPBSC相对BM-MNC治疗组TcO₂读数较高（MD=1.70, 95% CI [0.41, 2.99];150名受试者）。在高与低细胞剂量对照中没有报告TcO₂。
研究作者报告没有显著的归因于自体细胞植入的短期不良反应。
译者：冷严红（北京中医药大学人文学院2018级英语中医药国际传播方向），审校：杨端虹（北京中医药大学循证医学中心），2022年7月21日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com