Antecedentes
La isquemia crítica del miembro (ICM) se caracteriza por dolor grave en la pierna al caminar y en reposo y heridas difíciles de cicatrizar, que pueden dar lugar a discapacidad y muerte. El procedimiento que procura mejorar el flujo sanguíneo al miembro afectado, conocido como “revascularización”, es el tratamiento de referencia (gold standard). Sin embargo, un 25% a un 40% de los pacientes con ICM no son apropiados o han fracasado con el tratamiento de revascularización anterior. Por lo tanto, para dichos pacientes, la única opción para aliviar el dolor e impedir la diseminación de la infección de la herida es la amputación del miembro. Estos pacientes comúnmente son llamados pacientes con ICM “sin opción”.
El tratamiento con células es reconocido cada vez más como un tratamiento nuevo prometedor para la ICM. La mayor parte de los datos sobre esta nueva técnica se han obtenido a partir de estudios basados en las propias células de los pacientes, también conocidas como “células autólogas”. Sin embargo, los datos actuales sobre la eficacia de las células autólogas son limitados debido a que la información disponible acerca de las fuentes utilizadas para obtener estas células (p.ej. médula ósea, sangre periférica), las dosis usadas (p.ej. dosis altas o bajas de células) y el método de administración seleccionado de las células (p.ej. inyección de células en los músculos o en los vasos sanguíneos) son limitados. En esta revisión, se evaluó la eficacia y la seguridad del tratamiento con células autólogas derivadas de diferentes fuentes y preparadas como diferentes regímenes de tratamiento para pacientes con ICM “sin opción”.
Características de los estudios y resultados clave
Se analizaron los resultados de siete ensayos controlados aleatorios (ECA) que incluían a 359 pacientes con ICM, identificados a través de la búsqueda bibliográfica, que fue actualizada al 16 de mayo 2018.
Se evaluaron dos fuentes principales de tratamiento con células madre, llamadas “células mononucleares de la médula ósea (CMN-MO)” y “células madre movilizadas de la sangre periférica (CMMSP)”. Los datos limitados indican que las CMN-MO o las CMMSP dieron lugar a tasas similares de amputación del miembro y muerte. Además, las dos fuentes de células parecen producir números similares de pacientes con mejoría en el dolor en reposo, cicatrización de la úlcera y parámetros del flujo sanguíneo del miembro inferior según lo medido con el índice tobillo-brazo (ABI). Sin embargo, los datos de un ECA muestran que la implantación de CMMSP dio lugar a una mejoría en las lecturas de la tensión de oxígeno transcutáneo (O₂Tc) en comparación con CMN-MO. Los datos de un ECA no mostraron diferencias claras en las tasas de amputación entre los pacientes que recibieron dosis altas de células y dosis bajas de células, y no se observaron diferencias en los resultados clínicos cuando los pacientes recibieron las dosis de células a través de vías intramusculares o intraarticulares. Los autores de los estudios no informaron efectos adversos significativos a corto plazo atribuidos a la implantación de células autólogas.
Calidad de la evidencia
La calidad de la evidencia para todos los resultados varió aunque fue principalmente baja a muy baja debido a las limitaciones en el diseño de estudio y la falta de datos para varios de los resultados importantes. En conjunto, hay insuficiente evidencia de alta calidad para evaluar los efectos del uso de una fuente o régimen de tratamiento particular con células para la ICM en la práctica clínica. Se necesitan ensayos más amplios con un seguimiento más largo para evaluar los beneficios y la seguridad a largo plazo de diversos productos basados en células para los pacientes con ICM.
La evidencia de calidad principalmente baja y muy baja no indica ninguna diferencia clara entre las diferentes fuentes de células madre y los diferentes regímenes de tratamiento de implantación de células autólogas para los resultados como la mortalidad por todas las causas, la tasa de amputación, la cicatrización de la úlcera y el dolor en reposo para los pacientes con ICM “sin opción”. Los análisis agrupados no mostraron una diferencia clara en los resultados clínicos cuando las células fueron administradas a través de vías IM o IA. Falta evidencia de alta calidad; por lo tanto, aún no es posible confirmar la eficacia y la seguridad a largo plazo de las células autólogas derivadas de diferentes fuentes, preparadas de acuerdo a diferentes protocolos, administradas en diferentes dosis y administradas a través de diferentes vías para el tratamiento de los pacientes con ICM “sin opción”.
Se necesitan ECA futuros con un gran número de participantes para determinar la eficacia del tratamiento con células para los pacientes con ICM, junto con la fuente, el fenotipo, la dosis y la vía de implantación óptima de las células. Se necesita un seguimiento a más largo plazo para confirmar la durabilidad del potencial angiogénico y la seguridad a largo plazo del tratamiento con células.
La revascularización es el tratamiento de referencia (gold standard) para los pacientes con isquemia crítica del miembro (ICM). En más de un 30% de los pacientes que no son apropiados o han fracasado con el tratamiento de revascularización anterior (pacientes con ICM “sin opción”), la amputación del miembro finalmente es inevitable. Los estudios preliminares informaron resultados alentadores del tratamiento con células autólogas para la ICM en estos pacientes “sin opción”. Sin embargo, los estudios que comparan la potencia angiogénica y los efectos clínicos de las células autólogas derivadas de diferentes fuentes han producido datos limitados. Los datos con respecto a las dosis y las vías de administración de las células también son limitados.
Comparar la eficacia y la seguridad de las células autólogas derivadas de diferentes fuentes, preparadas mediante diferentes protocolos, administradas a diferentes dosis y proporcionadas a través de diferentes vías para el tratamiento de los pacientes con ICM “sin opción”.
El especialista en información del Grupo Cochrane Vascular (Cochrane Vascular Information Specialist, CIS) buscó en el registro especializado del Grupo Cochrane Vascular (Cochrane Vascular Specialised Register), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE Ovid, Embase Ovid, en el Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), en la Allied and Complementary Medicine Database (AMED) y en registros de ensayos (16 mayo 2018). Los autores de la revisión realizaron búsquedas en PubMed hasta febrero de 2017.
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que incluían a pacientes con ICM “sin opción” y que comparaban una fuente o régimen particular de tratamiento con células autólogas versus otra fuente o régimen de tratamiento con células autólogas.
Tres autores de la revisión evaluaron de forma independiente la elegibilidad y la calidad metodológica de los ensayos. Se extrajeron los datos de resultado de cada ensayo y se agruparon para el metanálisis. Se realizaron los cálculos del efecto mediante un cociente de riesgo (CR) con intervalos de confianza (IC) del 95%, o una diferencia de medias (DM) con IC del 95%.
Se incluyeron siete ECA con un total de 359 participantes. Estos estudios compararon las células mononucleares de la médula ósea (CMN-MO) versus células madre movilizadas de sangre periférica (CMMSP), CMN-MO versus células madre mesenquimatosas de la médula ósea (CMM-MO), células en dosis alta versus células en dosis baja, y vías intramusculares (IM) versus intraarteriales (IA) de implantación de células. No se identificaron otras comparaciones en estos estudios. La mayoría de los estudios se consideraron en bajo riesgo de sesgo en cuanto a la generación de la secuencia aleatoria, los datos de resultado incompletos y el informe de resultado selectivo; en alto riesgo de sesgo en cuanto al cegamiento de los pacientes y el personal; y en riesgo poco claro de sesgo en cuanto a la ocultación de la asignación y el cegamiento de los evaluadores de resultado. La calidad de la evidencia fue con mayor frecuencia baja a muy baja, y los factores principales de disminución fueron el riesgo de sesgo, la imprecisión y la imposibilidad para generalizar los resultados.
Tres ECA (100 participantes) informaron un total de nueve muertes durante el período de seguimiento de los estudios. Estos estudios no informaron las muertes en relación al grupo de tratamiento.
Los resultados no muestran ninguna diferencia clara en las tasas de amputación entre las vías IM e IA (CR 0,80; IC del 95%: 0,54 a 1,18; tres ECA, 95 participantes; evidencia de baja calidad). Los datos de los estudios individuales no muestran ninguna diferencia clara en las tasas de amputación entre los grupos tratados con CMN-MO y CMMSP (CR 1,54; IC del 95%: 0,45 a 5,24; 150 participantes; evidencia de baja calidad) y entre las dosis altas y bajas de células (CR 3,21; IC del 95%: 0,87 a 11,90; 16 participantes; evidencia de muy baja calidad). El estudio que comparó CMN-MO versus CMM-MO no informó ninguna amputación.
Los datos de los estudios individuales con evidencia de baja calidad muestran números similares de participantes con cicatrización de las úlceras entre las CMN-MO y las CMMSP (CR 0,89; IC del 95%: 0,44 a 1,83; 49 participantes) y entre las vías IM e IA (CR 1,13; IC del 95%: 0,73 a 1,76; 41 participantes). Por el contrario, más participantes parecieron presentar cicatrización de las úlceras en el grupo de CMM-MO que en el grupo de CMN-MO (CR 2,00; IC del 95%: 1,02 a 3,92; un ECA, 22 participantes; evidencia de calidad moderada). Los investigadores que compararon dosis altas versus bajas de células no informaron cicatrización de las úlceras.
Los datos de los estudios individuales muestran números similares de participantes con reducción del dolor en reposo entre las CMN-MO y las CMMSP (CR 0,99; IC del 95%: 0,93 a 1,06; 104 participantes; evidencia de calidad moderada) y entre las vías IM e IA (CR 1,22; IC del 95%: 0,91 a 1,64; 32 participantes; evidencia de baja calidad). Un estudio no informó ninguna diferencia clara en las puntuaciones del dolor en reposo entre las CMN-MO y las CMM-MO (DM 0,00; IC del 95%: -0,61 a 0,61; 37 participantes; evidencia de calidad moderada). Los ensayos que compararon dosis altas versus bajas de células no informaron sobre el dolor en reposo.
Los datos de los estudios individuales no muestran diferencias claras en el número de participantes con un mayor índice tobillo-brazo (ABI; aumento de > 0,1 desde el pretratamiento), entre las CMN-MO y las CMMSP (CR 1,00; IC del 95%: 0,71 a 1,40; 104 participantes; evidencia de calidad moderada), y entre las vías IM e IA (CR 0,93; IC del 95%: 0,43 a 2,00; 35 participantes; evidencia de muy baja calidad). Por el contrario, las puntuaciones del ABI parecieron mayores en los grupos de CMM-MO versus CMN-MO (DM 0,05; IC del 95%: 0,01 a 0,09; un ECA, 37 participantes; evidencia de baja calidad). El ABI no se informó en la comparación de dosis alta versus baja de células.
Hubo números similares de participantes que presentaron una mejoría en la tensión de oxígeno transcutáneo (O₂Tc) con las vías IM versus IA (CR 1,22; IC del 95%: 0,86 a 1,72; dos ECA, 62 participantes; evidencia de muy baja calidad). Los datos de los estudios individuales con evidencia de baja calidad muestran una lectura del O₂Tc mayor en los grupos de CMM-MO versus CMN-MO (DM 8,00; IC del 95%: 3,46 a 12,54; 37 participantes) y en los grupos tratados con CMMSP versus CMN-MO (DM 1,70; IC del 95%: 0,41 a 2,99; 150 participantes). El O₂Tc no se informó en la comparación de dosis baja versus alta de células.
Los autores de los estudios no informaron efectos adversos significativos a corto plazo atribuidos a la implantación de células autólogas.
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