آیا داروهای ضد-تشنج درمان‌های موثر و بی‌خطری برای سندرم Lennox-Gastaut هستند؟

چرا این سوال مهم است؟

سندرم لنوکس-گاستوت (Lennox-Gastaut syndrome; LGS) نوعی صرع شدید است که عمدتا کودکان را درگیر می‌کند. نشانه اصلی در LGS تشنج‌های مکرر و چند-نوعی است. تشنج در اثر افزایش ناگهانی و کنترل نشده فعالیت الکتریکی غیر-طبیعی در مغز ایجاد می‌شود. درمان تشنج‌ با داروهای ضد-تشنج (anti-seizure medication; ASM) دشوار است. بسیاری از ASMهای مختلف برای آزمایش و توقف تشنج تجویز می‌شوند. غالبا دو یا سه ASM به‌طور هم‌زمان تجویز می‌شوند، که به عنوان چند-دارویی شناخته می‌شود. مشخص نیست که کدام داروها موثرتر از بقیه هستند. بیشتر افراد مبتلا به LGS دچار مشکلات یادگیری و رفتاری نیز هستند.

شواهد را چگونه شناسایی و ارزیابی کردیم؟

در منابع علمی پزشکی برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) به جست‌وجو پرداختیم که اثرات داروهای ضد-تشنج (ASMs) را برای درمان LGS بررسی کردند. ما هر نوعی را از RCT وارد کردیم که ASMها را، چه به عنوان درمان مونوتراپی و چه به عنوان درمان کمکی، با دارونما (placebo) (درمان ساختگی)، عدم درمان یا نوع دیگری از درمان مقایسه کردند. سپس نتایج به دست آمده را با هم مقایسه کرده، و شواهد حاصل از تمامی مطالعات را خلاصه کردیم. اطمینان خود را به «قطعیت شواهد»، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعات، و هم‌سو و سازگار بودن یافته‌ها در طول مطالعات، ارزیابی کردیم.

ویژگی‌های مطالعه

این مرور شامل 11 کارآزمایی بود (1277 شرکت‌کننده، از جمله کودکان، نوجوانان و بزرگسالان). کارآزمایی‌ها حدود 11 هفته تا 112 هفته پس از تصادفی‌سازی ادامه داشتند. هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده یک ASM را به تنهایی با درمان دیگری مقایسه نکرد. دو کارآزمایی رژیم‌های درمانی کانابیدیول (cannabidiol) (دارویی با پایه شاهدانه) افزودنی را با رژیم‌های درمانی دارونمای افزودنی (فقط 396 کودک و نوجوان) مقایسه کردند. در یک کارآزمایی سینرومید (cinromide) افزودنی با دارونمای افزودنی (فقط 56 کودک و نوجوان) مقایسه شد. در یک کارآزمایی کلوبازام (clobazam) افزودنی با دارونمای افزودنی (238 شرکت‌کننده) مقایسه شد. در یک کارآزمایی فلبامات (felbamate) افزودنی با دارونمای افزودنی (73 شرکت‌کننده) مقایسه شد. دو کارآزمایی لاموتریژین (lamotrigine) افزودنی را با دارونمای افزودنی مقایسه کردند (186 شرکت‌کننده). دو کارآزمایی روفینامید (rufinamide) افزودنی را با دارونمای افزودنی مقایسه کردند (197 شرکت‌کننده). در یک کارآزمایی روفینامید افزودنی با یک ASM دیگر مقایسه شد (37 شرکت‌کننده). در یک کارآزمایی توپیرامات (topiramate) افزودنی با دارونمای افزودنی (98 شرکت‌کننده) مقایسه شد.

بیشتر شواهد موجود در این مرور مربوط به افرادی از کشورهایی با سطح درآمد متوسط یا بالا بودند، و در مواردی که گزارش شد، شرکت‌کنندگان از نژاد سفیدپوست بودند.

نتایج و قطعیت شواهد

شواهدی را با قطعیت بالا یافتیم که لاموتریژین افزودنی تعداد شرکت‏‌کنندگان را با حداقل 50% کاهش در میانگین تعداد تشنج‌های گزارش شده، افزایش داد. همچنین شواهدی را با قطعیت پائین یافتیم که لاموتریژین افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی ممکن است باعث کاهش تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به عوارض جانبی شود که به این دلیل از مطالعه خارج می‌شوند.

شواهدی با قطعیت بالا به دست آمد که روفینامید افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی تعداد شرکت‏‌کنندگان را با حداقل 50% کاهش در میانگین تعداد تشنج‌های گزارش شده، افزایش داد. همچنین شواهدی را با قطعیت پائین یافتیم که روفینامید افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی یا یک ASM مشخص نشده دیگر، ممکن است باعث تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تاثیر مداخله بر کاهش تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به عوارض جانبی شود که به این دلیل از مطالعه خارج می‌شوند.

توپیرامات افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی، ممکن است باعث افزایش تعداد شرکت‏‌کنندگان با حداقل 75% کاهش در میانگین تعداد حملات تشنجی شود، و احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد عوارض جانبی منجر به خروج از مطالعه ایجاد می‌کند (شواهد با قطعیت پائین).

فلبامات افزودنی (فاز درمان) در مقایسه با دارونمای افزودنی، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت از نظر عاری از تشنج شدن یا عوارض جانبی منجر به خروج از مطالعه بر جای بگذارد (شواهد با قطعیت پائین). با این حال، دریافتیم که وقتی تشنج در یک محیط تحقیقاتی ثبت شد، فلبامات افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی ممکن است وضعیت بدون تشنج را افزایش دهد (شواهد با قطعیت پائین).

ما هنوز مطمئن نیستیم که سایر درمان‌های دارویی افزودنی، از جمله کانابیدیول، سینرومید و کلوبازام، همه انواع تشنج‌ها را کاهش می‌دهند یا خیر، زیرا این پیامد گزارش نشده یا با قطعیت بسیار پائین هستند. همچنین شواهدی را با قطعیت بالا به دست آوردیم که کانابیدیول افزودنی و کلوبازام افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی ممکن است باعث کاهش تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به عوارض جانبی شود که به این دلیل از مطالعه خارج می‌شوند. در مقایسه میان سینرومید و دارونمای افزودنی، هیچ شواهدی را در مورد عوارض جانبی پیدا نکردیم که منجر به توقف مطالعه شوند.

شواهد تا مارچ 2020 به‌روز است.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

در حال حاضر، RCTهای مونوتراپی و مقایسه سر-به-سر از ASMهای افزودنی وجود ندارند. با این حال، شواهدی را با قطعیت بالا برای کاهش کلی تشنج، همراه با شواهدی با قطعیت پائین برای ابتلا به AE منجر به قطع مطالعه، در مقایسه میان لاموتریژین و روفینامید افزودنی و دارونمای افزودنی یا یک ASM افزودنی دیگر پیدا کردیم. شواهد مربوط به دیگر ASMهای افزودنی برای توقف یا کاهش کلی تشنج در سطح پائین تا بسیار پائین، و شواهد برای AE منجر به قطع مطالعه، بالا تا پائین بود.

تحقیقات آینده باید ارائه گزارش‌ را از کاهش کلی تشنج (با استفاده از دستگاه‌های خودکار تشخیص تشنج)، تأثیر مداخله بر تکامل، شناخت و رفتار در نظر بگیرند؛ تحقیقات آینده همچنین باید اثربخشی خاص سن را در ASM بررسی کرده و اتیولوژی‌های زمینه‌ای را هدف قرار دهند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

سندرم لنوکس-گاستوت (Lennox-Gastaut syndrome; LGS) یک سندرم صرعی خاص سن است که با انواع مختلف تشنج، از جمله تشنج منجر به سقوط (drop seizure) مشخص می‌شود. LGS الکتروانسفالوگرام مشخصه‌ای دارد، قبل از هشت سالگی شروع می‌شود و با مقاومت دارویی در ارتباط است.

این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که در سال 2013 منتشر شد.

اهداف: 

ارزیابی اثربخشی و تحمل‌پذیری داروهای ضد-تشنج (anti-seizure medication; ASM) در مدیریت LGS.

روش‌های جست‌وجو: 

در 2 مارچ 2020، پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web) و MEDLINE (Ovid؛ 1946 تا 28 فوریه 2020) را جست‌وجو کردیم. CRS Web شامل کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTها از پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌ شده کاکرین (CENTRAL)؛ پایگاه‌های تخصصی گروه‌های مرور کاکرین، شامل گروه صرع در کاکرین؛ PubMed؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت بود. محدودیت‌های زبانی را در نظر نگرفتیم. با کمپانی‌های دارویی و همکاران در این زمینه تماس گرفتیم تا هرگونه مطالعه منتشر نشده یا در حال انجام را پیدا کنیم.

معیارهای انتخاب: 

ما RCTs را، از جمله کارآزمایی‏‌های متقاطع (cross-over)، با محوریت ASMها در درمان LGS برای کودکان و بزرگسالان در نظر گرفتیم. مطالعاتی را وارد کردیم که ASMها هم به عنوان درمان مونوتراپی و هم به عنوان درمان کمکی استفاده شدند. مطالعاتی که به مقایسه دوزهای مختلف ASM یکسان پرداختند، حذف شدند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

از روش‌های روش‌شناسی استاندارد کاکرین، از جمله ارزیابی مستقل و دوگانه برای خطر سوگیری (bias) و استفاده از روش درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)برای رتبه‌بندی قطعیت شواهد پیامدها استفاده کردیم.

نتایج اصلی: 

ما هیچ کارآزمایی را از تک-درمانی ASM پیدا نکردیم. این مرور شامل 11 کارآزمایی (1277 شرکت‌کننده؛ تقریبا 11 هفته تا 112 هفته پیگیری پس از تصادفی‌سازی) بود که استفاده از ASMهای افزودنی را در مدیریت LGS در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان بررسی کرد.

دو مطالعه کانابیدیول (cannabidiol) افزودنی (دو دوز) را با دارونمای (placebo) افزودنی فقط در کودکان و بزرگسالان مقایسه کردند. هیچ یک از این دو مطالعه، گزارشی را از توقف یا کاهش تشنج ارائه نکردند. شواهدی را با قطعیت بالا یافتیم که در مقایسه میان کانابیدیول افزودنی و دارونمای افزودنی، 72 نفر بیشتر در هر 1000 بیمار (فاصله اطمینان (CI): 4 مورد بیشتر تا 351 مورد بیشتر) دچار عوارض جانبی (adverse event; AE) شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (دو مطالعه؛ 396 شرکت‌کننده؛ نسبت خطر (RR): 4.90؛ 95% CI؛ 1.21 تا 19.87).

یک مطالعه سینرومید (cinromide) افزودنی را با دارونمای افزودنی در فقط کودکان و نوجوانان مقایسه کرد. شواهدی با قطعیت بسیار پائین نشان داد که با سینرومید افزودنی نسبت به دارونمای افزودنی، 35 نفر بیشتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 123 مورد کمتر تا 434 مورد بیشتر) به‌طور متوسط 50% یا بیشتر کاهش در تشنج داشتند (یک مطالعه؛ 56 شرکت‌کننده؛ RR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.47 تا 2.86). این مطالعه تعداد شرکت‏‌کنندگان مبتلا با AE را که درمان خود را قطع کردند، گزارش نکرد.

یک مطالعه کلوبازام (clobazam) افزودنی (سه دوز) را با دارونمای افزودنی مقایسه کرد. این مطالعه، گزارشی را از توقف یا کاهش کلی تشنج ارائه نکرد. شواهدی را با قطعیت بالا یافتیم که با کلوبازام افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی، 106 مورد بیشتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 0 مورد بیشتر تا 538 مورد بیشتر) دچار عوارض جانبی شدند که منجر به خروج از مطالعه شد (یک مطالعه؛ 238 شرکت‌کننده؛ RR: 4.12؛ 95% CI؛ 1.01 تا 16.87).

یک مطالعه فلبامات (felbamate) افزودنی را با دارونمای افزودنی مقایسه کرد. هیچ موردی از توقف تشنج در هر دو رژیم درمانی در طول مرحله درمان رخ نداد (یک مطالعه؛ 73 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهدی با قطعیت پائین حاکی از آن بود که 53 مورد بیشتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 19 مورد کمتر تا 716 مورد بیشتر) با فلبامات افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی، هنگام ثبت EEG در پایان مرحله درمان بدون تشنج بودند (RR: 2.92؛ 95% CI؛ 0.32 تا 26.77). این مطالعه، گزارشی را از کاهش کلی تشنج ارائه نکرد. شواهدی را با قطعیت پائین یافتیم که یک مورد کمتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 26 مورد کمتر تا 388 مورد بیشتر) با فلبامات افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی، دچار عوارض جانبی شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (یک مطالعه؛ 73 شرکت‌کننده؛ RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.06 تا 14.97).

دو مطالعه لاموتریژین (lamotrigine) افزودنی را با دارونمای افزودنی مقایسه کردند. هیچ یک از این دو مطالعه، گزارشی را از توقف کلی تشنج ارائه نکردند. شواهدی را با قطعیت بالا یافتیم که با لاموتریژین افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی 176 مورد بیشتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 30 مورد بیشتر تا 434 مورد بیشتر) به‌طور متوسط ≥ 50% کاهش در تشنج داشتند (یک مطالعه؛ 167 شرکت‌کننده؛ RR: 2.12؛ 95% CI؛ 1.19 تا 3.76). شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که 40 مورد کمتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 68 مورد کمتر تا 64 مورد بیشتر) با لاموتریژین افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی، دچار عوارض جانبی شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (یک مطالعه؛ 169 شرکت‌کننده؛ RR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.13 تا 1.82).

دو مطالعه روفینامید (rufinamide) افزودنی را با دارونمای افزودنی مقایسه کردند. هیچ یک از این دو مطالعه، توقف تشنج را گزارش نکردند. شواهدی با قطعیت بالا وجود داشت که 202 مورد بیشتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 34 مورد بیشتر تا 567 مورد بیشتر) به‌طور متوسط ≥ 50% کاهش در تشنج با روفینامید افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی داشتند (یک مطالعه؛ 138 شرکت‌کننده؛ RR: 2.84؛ 95% CI؛ 1.31 تا 6.18). شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که 105 مورد کمتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 17 مورد کمتر تا 967 مورد بیشتر) با روفینامید افزودنی در مقایسه با دارونمای افزودنی، دچار عوارض جانبی شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (یک مطالعه؛ 59 شرکت‌کننده؛ RR: 4.14؛ 95% CI؛ 0.49 تا 34.86). یک مطالعه روفینامید افزودنی را با یک ASM افزودنی دیگر مقایسه کرد. این مطالعه، گزارشی را از توقف یا کاهش کلی تشنج ارائه نکرد. شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که سه مورد کمتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 75 مورد کمتر تا 715 مورد بیشتر) با روفینامید افزودنی در مقایسه با یک ASM افزودنی دیگر، دچار عوارض جانبی شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (یک مطالعه؛ 37 شرکت‌کننده؛ RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.10 تا 9.57).

یک مطالعه توپیرامات (topiramate) افزودنی را با دارونمای افزودنی مقایسه کرد. این مطالعه، گزارشی را از توقف کلی تشنج ارائه نکرد. با افزودن توپیرامات در مقایسه با دارونمای افزودنی، شواهدی را با قطعیت پائین برای به‌طور متوسط ≥ 75% کاهش تشنج (یک مطالعه؛ 98 شرکت‌کننده؛ نسبت شانس پتو (Peto OR)؛ 8.22؛ 99% CI؛ 0.60 تا 112.62) و تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در AE منجر به خروج از مطالعه یافتیم؛ هیچ شرکت‌کننده‌ای دچار AE منجر به خروج از مطالعه نشد (یک مطالعه؛ 98 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری