آیا داروهای ضد-تشنج درمان‌های موثر و بی‌خطری برای سندرم Lennox-Gastaut هستند؟

چرا این سوال مهم است؟

سندرم لنوکس-گاستوت (Lennox-Gastaut syndrome; LGS) نوعی صرع شدید است که عمدتا کودکان را درگیر می‌کند. نشانه اصلی در LGS تشنج‌های مکرر و چند-نوعی است. تشنج در اثر افزایش ناگهانی و کنترل نشده فعالیت الکتریکی غیر-طبیعی در مغز ایجاد می‌شود. درمان تشنج‌ با داروهای ضد-تشنج (anti-seizure medication; ASM) دشوار است. بسیاری از ASMهای مختلف برای آزمایش و توقف تشنج تجویز می‌شوند. غالبا دو یا سه ASM به‌طور هم‌زمان تجویز می‌شوند، که به عنوان چند-دارویی شناخته می‌شود. مشخص نیست که کدام داروها موثرتر از بقیه هستند. بیشتر افراد مبتلا به LGS دچار مشکلات یادگیری و رفتاری نیز هستند.

شواهد را چگونه شناسایی و ارزیابی کردیم؟

در منابع علمی پزشکی برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) به جست‌وجو پرداختیم که اثرات داروهای ضد-تشنج (ASMs) را برای درمان LGS بررسی کردند. ما هر نوعی را از RCT وارد کردیم که ASMها را، چه به عنوان درمان مونوتراپی و چه به عنوان درمان کمکی، با دارونما (placebo) (درمان ساختگی)، عدم درمان یا نوع دیگری از درمان مقایسه کردند. سپس نتایج به دست آمده را با هم مقایسه کرده، و شواهد حاصل از تمامی مطالعات را خلاصه کردیم. اطمینان خود را به «قطعیت شواهد»، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعات، و هم‌سو و سازگار بودن یافته‌ها در طول مطالعات، ارزیابی کردیم.

ویژگی‌های مطالعه

این مرور شامل 11 کارآزمایی بود (1277 شرکت‌کننده، از جمله کودکان، نوجوانان و بزرگسالان). کارآزمایی‌ها حدود 11 هفته تا 112 هفته پس از تصادفی‌سازی ادامه داشتند. هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده یک ASM را به تنهایی با درمان دیگری مقایسه نکرد. دو کارآزمایی رژیم‌های درمانی کانابیدیول (cannabidiol) (دارویی با پایه شاهدانه) کمکی را با رژیم‌های درمانی دارونمای کمکی (فقط 396 کودک و نوجوان) مقایسه کردند. در یک کارآزمایی سینرومید (cinromide) کمکی با دارونمای کمکی (فقط 56 کودک و نوجوان) مقایسه شد. در یک کارآزمایی کلوبازام (clobazam) کمکی با دارونمای کمکی (238 شرکت‌کننده) مقایسه شد. در یک کارآزمایی فلبامات (felbamate) کمکی با دارونمای کمکی (73 شرکت‌کننده) مقایسه شد. دو کارآزمایی لاموتریژین (lamotrigine) کمکی را با دارونمای کمکی مقایسه کردند (186 شرکت‌کننده). دو کارآزمایی روفینامید (rufinamide) کمکی را با دارونمای کمکی مقایسه کردند (197 شرکت‌کننده). در یک کارآزمایی روفینامید کمکی با یک ASM دیگر مقایسه شد (37 شرکت‌کننده). در یک کارآزمایی توپیرامات (topiramate) کمکی با دارونمای کمکی (98 شرکت‌کننده) مقایسه شد.

بیشتر شواهد موجود در این مرور مربوط به افرادی از کشورهایی با سطح درآمد متوسط یا بالا بودند، و در مواردی که گزارش شد، شرکت‌کنندگان از نژاد سفیدپوست بودند.

نتایج و قطعیت شواهد

شواهدی را با قطعیت بالا یافتیم که لاموتریژین کمکی تعداد شرکت‏‌کنندگان را با حداقل 50% کاهش در میانگین تعداد تشنج‌های گزارش شده، افزایش داد. هم‌چنین شواهدی را با قطعیت پائین یافتیم که لاموتریژین کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی ممکن است باعث کاهش تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به عوارض جانبی شود که به این دلیل از مطالعه خارج می‌شوند.

شواهدی با قطعیت بالا به دست آمد که روفینامید کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی تعداد شرکت‏‌کنندگان را با حداقل 50% کاهش در میانگین تعداد تشنج‌های گزارش شده، افزایش داد. هم‌چنین شواهدی را با قطعیت پائین یافتیم که روفینامید کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی یا یک ASM مشخص نشده دیگر، ممکن است باعث تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تاثیر مداخله بر کاهش تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به عوارض جانبی شود که به این دلیل از مطالعه خارج می‌شوند.

توپیرامات کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی، ممکن است باعث افزایش تعداد شرکت‏‌کنندگان با حداقل 75% کاهش در میانگین تعداد حملات تشنجی شود، و احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد عوارض جانبی منجر به خروج از مطالعه ایجاد می‌کند (شواهد با قطعیت پائین).

فلبامات کمکی (فاز درمان) در مقایسه با دارونمای کمکی، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت از نظر عاری از تشنج شدن یا عوارض جانبی منجر به خروج از مطالعه بر جای بگذارد (شواهد با قطعیت پائین). با این حال، دریافتیم که وقتی تشنج در یک محیط تحقیقاتی ثبت شد، فلبامات کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی ممکن است وضعیت بدون تشنج را افزایش دهد (شواهد با قطعیت پائین).

ما هنوز مطمئن نیستیم که سایر درمان‌های دارویی کمکی، از جمله کانابیدیول، سینرومید و کلوبازام، همه انواع تشنج‌ها را کاهش می‌دهند یا خیر، زیرا این پیامد گزارش نشده یا با قطعیت بسیار پائین هستند. هم‌چنین شواهدی را با قطعیت بالا به دست آوردیم که کانابیدیول کمکی و کلوبازام کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی ممکن است باعث کاهش تعداد شرکت‌کنندگان مبتلا به عوارض جانبی شود که به این دلیل از مطالعه خارج می‌شوند. در مقایسه میان سینرومید و دارونمای کمکی، هیچ شواهدی را در مورد عوارض جانبی پیدا نکردیم که منجر به توقف مطالعه شوند.

شواهد تا مارچ 2020 به‌روز است.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

در حال حاضر، RCTهای مونوتراپی و مقایسه سر-به-سر از ASMهای کمکی وجود ندارند. با این حال، شواهدی را با قطعیت بالا برای کاهش کلی تشنج، همراه با شواهدی با قطعیت پائین برای ابتلا به AE منجر به قطع مطالعه، در مقایسه میان لاموتریژین و روفینامید کمکی و دارونمای کمکی یا یک ASM کمکی دیگر پیدا کردیم. شواهد مربوط به دیگر ASMهای کمکی برای توقف یا کاهش کلی تشنج در سطح پائین تا بسیار پائین، و شواهد برای AE منجر به قطع مطالعه، بالا تا پائین بود.

تحقیقات آینده باید ارائه گزارش‌ را از کاهش کلی تشنج (با استفاده از دستگاه‌های خودکار تشخیص تشنج)، تاثیر مداخله بر تکامل، شناخت و رفتار بیمار در نظر بگیرند؛ تحقیقات آینده هم‌چنین باید اثربخشی خاص سن را در ASM بررسی کرده و اتیولوژی‌های زمینه‌ای را هدف قرار دهند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

سندرم لنوکس-گاستوت (Lennox-Gastaut syndrome; LGS) یک سندرم صرعی خاص سن است که با انواع مختلف تشنج مشخص می‌شود. LGS الکتروانسفالوگرام مشخصه‌ای دارد، پیش از هشت سالگی شروع می‌شود، و با مقاومت دارویی همراه است.

این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که در سال 2013 منتشر شد.

اهداف: 

ارزیابی اثربخشی و تحمل‌پذیری داروهای ضد-تشنج (anti-seizure medication; ASM) در مدیریت درمانی LGS.

روش‌های جست‌وجو: 

در 2 مارچ 2020، پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web) و MEDLINE (Ovid؛ 1946 تا 28 فوریه 2020) را جست‌وجو کردیم. CRS Web شامل کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTها از پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ پایگاه‌های تخصصی گروه‌های مرور کاکرین، شامل گروه صرع در کاکرین؛ PubMed؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت بود. محدودیت‌های زبانی را در نظر نگرفتیم. با کمپانی‌های دارویی و همکاران در این حوزه تماس گرفتیم تا هرگونه مطالعه منتشر نشده یا در حال انجام را پیدا کنیم.

معیارهای انتخاب: 

RCTها را، از جمله کارآزمایی‏‌های متقاطع (cross-over)، با محوریت ASMها در درمان LGS برای کودکان و بزرگسالان در نظر گرفتیم. مطالعاتی را وارد کردیم که ASMها هم به صورت تک-درمانی (monotherapy) و هم به عنوان درمان کمکی (add-on یا adjunctive) استفاده شدند. مطالعاتی که به مقایسه دوزهای مختلف از یک ASM پرداختند، حذف شدند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

از روش‌های روش‌شناسی استاندارد کاکرین، از جمله ارزیابی مستقل و دوگانه برای خطر سوگیری (bias) و استفاده از روش درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای رتبه‌بندی قطعیت شواهد پیامدها استفاده کردیم.

نتایج اصلی: 

هیچ کارآزمایی را از تک-درمانی ASM پیدا نکردیم. این مرور شامل 11 کارآزمایی (1277 شرکت‌کننده؛ با دوره پیگیری تقریبا 11 هفته تا 112 هفته پس از تصادفی‌سازی) بود که استفاده از ASMهای کمکی را در مدیریت LGS در کودکان، نوجوانان، و بزرگسالان بررسی کرد.

دو مطالعه کانابیدیول (cannabidiol) کمکی (دو دوز) را با دارونمای (placebo) کمکی در کودکان، نوجوانان، و بزرگسالان مقایسه کردند. اطلاعات کافی برای محاسبه نسبت‌های مختلف نرخ پاسخ به درمان در تمام تشنج‌ها ارائه نشد. شواهدی را با قطعیت بالا یافتیم که در مقایسه میان کانابیدیول کمکی و دارونمای کمکی، 82 نفر بیشتر در هر 1000 بیمار (فاصله اطمینان (CI): 19 مورد بیشتر تا 350 مورد بیشتر) دچار عوارض جانبی (adverse event; AE) شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (دو مطالعه؛ 396 شرکت‌کننده؛ نسبت خطر (RR): 6.62؛ 95% CI؛ 1.56 تا 28.15).

یک مطالعه سینرومید (cinromide) کمکی را با دارونمای کمکی در فقط کودکان و نوجوانان مقایسه کرد. شواهدی با قطعیت بسیار پائین نشان داد که با سینرومید کمکی نسبت به دارونمای کمکی، 35 نفر بیشتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 123 مورد کمتر تا 434 مورد بیشتر) به‌طور متوسط کاهش 50% یا بیشتر در تشنج داشتند (یک مطالعه؛ 56 شرکت‌کننده؛ RR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.47 تا 2.86). این مطالعه تعداد شرکت‏‌کنندگان مبتلا با AE را که درمان خود را قطع کردند، گزارش نکرد.

یک مطالعه کلوبازام (clobazam) کمکی (سه دوز) را با دارونمای کمکی مقایسه کرد. این مطالعه، گزارشی را از توقف یا کاهش کلی تشنج ارائه نداد. شواهدی را با قطعیت بالا یافتیم که با کلوبازام کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی، 106 مورد بیشتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 0 مورد بیشتر تا 538 مورد بیشتر) دچار عوارض جانبی شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (یک مطالعه؛ 238 شرکت‌کننده؛ RR: 4.12؛ 95% CI؛ 1.01 تا 16.87).

یک مطالعه فلبامات (felbamate) کمکی را با دارونمای کمکی مقایسه کرد. هیچ موردی از توقف تشنج در هر دو رژیم درمانی در طول مرحله درمان رخ نداد (یک مطالعه؛ 73 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهدی با قطعیت پائین حاکی از آن بود که 53 مورد بیشتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 19 مورد کمتر تا 716 مورد بیشتر) با فلبامات کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی، هنگام ثبت EEG در پایان مرحله درمان، بدون تشنج بودند (RR: 2.92؛ 95% CI؛ 0.32 تا 26.77). این مطالعه، گزارشی را از کاهش کلی تشنج ارائه نکرد. شواهدی را با قطعیت پائین یافتیم که یک مورد کمتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 26 مورد کمتر تا 388 مورد بیشتر) با فلبامات کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی، دچار عوارض جانبی شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (یک مطالعه؛ 73 شرکت‌کننده؛ RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.06 تا 14.97).

دو مطالعه لاموتریژین (lamotrigine) کمکی را با دارونمای کمکی مقایسه کردند. هیچ یک از این دو مطالعه، گزارشی را از توقف کلی تشنج ارائه نکردند. شواهدی را با قطعیت بالا یافتیم که با لاموتریژین کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی 176 مورد بیشتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 30 مورد بیشتر تا 434 مورد بیشتر) به‌طور متوسط ≥ 50% کاهش در تشنج داشتند (یک مطالعه؛ 167 شرکت‌کننده؛ RR: 2.12؛ 95% CI؛ 1.19 تا 3.76). شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که 40 مورد کمتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 68 مورد کمتر تا 64 مورد بیشتر) با لاموتریژین کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی، دچار عوارض جانبی شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (یک مطالعه؛ 169 شرکت‌کننده؛ RR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.13 تا 1.82).

دو مطالعه روفینامید (rufinamide) کمکی را با دارونمای کمکی مقایسه کردند. هیچ یک از این دو مطالعه، توقف تشنج را گزارش نکردند. شواهدی با قطعیت بالا وجود داشت که 202 مورد بیشتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 34 مورد بیشتر تا 567 مورد بیشتر) به‌طور متوسط ≥ 50% کاهش در تشنج با روفینامید کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی به دست آوردند (یک مطالعه؛ 138 شرکت‌کننده؛ RR: 2.84؛ 95% CI؛ 1.31 تا 6.18). شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که 105 مورد کمتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 17 مورد کمتر تا 967 مورد بیشتر) با روفینامید کمکی در مقایسه با دارونمای کمکی، دچار عوارض جانبی شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (یک مطالعه؛ 59 شرکت‌کننده؛ RR: 4.14؛ 95% CI؛ 0.49 تا 34.86). یک مطالعه روفینامید کمکی را با یک ASM کمکی دیگر مقایسه کرد. این مطالعه، گزارشی را از توقف یا کاهش کلی تشنج ارائه نداد. شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که سه مورد کمتر در هر 1000 بیمار (CI؛ 75 مورد کمتر تا 715 مورد بیشتر) با روفینامید کمکی در مقایسه با یک ASM کمکی دیگر، دچار عوارض جانبی شدند که منجر به خروج آنها از مطالعه شد (یک مطالعه؛ 37 شرکت‌کننده؛ RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.10 تا 9.57).

یک مطالعه توپیرامات (topiramate) کمکی را با دارونمای کمکی مقایسه کرد. این مطالعه، گزارشی را از توقف کلی تشنج ارائه نکرد. با افزودن توپیرامات در مقایسه با دارونمای کمکی، شواهدی را با قطعیت پائین برای به‌طور متوسط ≥ 75% کاهش تشنج (یک مطالعه؛ 98 شرکت‌کننده؛ نسبت شانس پتو (Peto OR)؛ 8.22؛ 99% CI؛ 0.60 تا 112.62) و تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در بروز AE منجر به خروج از مطالعه یافتیم؛ هیچ شرکت‌کننده‌ای دچار AE منجر به خروج از مطالعه نشد (یک مطالعه؛ 98 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری