Pruebas Xpert para la tuberculosis activa en niños

¿Por qué es importante mejorar el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar?

En 2018, al menos un millón de niños se enfermaron de tuberculosis y alrededor de 200 000 murieron. Cuando se detecta precozmente y se trata de manera efectiva, la tuberculosis es curable en gran medida. Xpert MTB/RIF y Xpert Ultra son pruebas recomendadas por la Organización Mundial de la Salud que detectan de manera simultánea la tuberculosis y la resistencia a la rifampicina en adultos y niños con síntomas de tuberculosis. La rifampicina es un importante fármaco antituberculoso. No reconocer de manera temprana la tuberculosis puede dar lugar al retraso del diagnóstico y el tratamiento, a la enfermedad grave y a la muerte. Un falso diagnóstico de tuberculosis puede dar lugar a ansiedad y a un tratamiento innecesario.

¿Cuál es el objetivo de esta revisión?

Determinar la exactitud de las pruebas en niños sintomáticos para diagnosticar la tuberculosis pulmonar, la meningitis tuberculosa, la tuberculosis ganglionar y la resistencia a la rifampicina.

¿Qué se estudió en esta revisión?

La Xpert MTB/RIF y Xpert Ultra, con resultados medidos en comparación con cultivo y un patrón de referencia compuesto (puntos de referencia), reconociendo que ninguna de las dos referencias es perfecta en niños.

¿Cuáles son los principales resultados de esta revisión?

Se incluyó un total de 49 estudios. Con respecto a la tuberculosis pulmonar, se analizaron 299 conjuntos de datos que incluían información que describía a casi 70 000 niños.

Para una población de 1000 niños:

Xpert MTB/RIF

- en la que 100 tienen tuberculosis pulmonar en esputo (por cultivo), 74 tendrían un resultado positivo en la Xpert MTB/RIF, de los cuales 9 (12%) no tendrían tuberculosis (falsos positivos); 926 tendrían un resultado negativo en la Xpert MTB/RIF, de los cuales 35 (4%) tendrían tuberculosis (falsos negativos)

- en la que 100 tienen meningitis tuberculosa (por cultivo), 86 tendrían un resultado positivo en la Xpert MTB/RIF, de los cuales 59 (69%) no tendrían tuberculosis (falsos positivos); 914 tendrían un resultado negativo en la prueba Xpert MTB/RIF, de los que 23 (3%) tendrían tuberculosis (falsos negativos)

- en la que 100 tienen tuberculosis ganglionar (por cultivo), 142 tendrían un resultado positivo en la Xpert MTB/RIF, de los cuales 97 (68%) no tendrían tuberculosis ganglionar (falsos positivos); 858 tendrían un resultado negativo en la prueba Xpert MTB/RIF, de los que 5 (1%) tendrían tuberculosis ganglionar (falsos negativos)

- en la que 100 pacientes tienen tuberculosis resistente a la rifampicina, la Xpert MTB/RIF detectaría resistencia a la rifampicina a 108, de los cuales 18 (17%) no tendrían resistencia a la rifampicina (falsos positivos); NO detectaría resistencia a la rifampicina a 892, de los cuales 10 (1%) tendría tuberculosis resistente a la rifampicina (falsos negativos)

Xpert Ultra

- en la que 100 tienen tuberculosis pulmonar en esputo (por cultivo), 100 tendrían un resultado positivo en la Xpert Ultra, de los cuales 27 (27%) no tendrían tuberculosis (falsos positivos); 900 tendrían un resultado negativo en la Xpert Ultra, de los cuales 27 (3%) tendrían tuberculosis (falsos negativos)

¿Cuánta certeza existe sobre los resultados de esta revisión?

Se tiene confianza en los resultados. Se incluyeron muchos estudios de diferentes países y contextos y se utilizaron dos patrones de referencia. Algunos estudios incluyeron sólo a niños en centros de atención terciaria o no informaron del contexto. Por lo tanto, no fue posible evaluar cómo funcionarían las pruebas en el contexto de atención primaria.

¿A qué niños conciernen los resultados de esta revisión?

Niños con posible tuberculosis pulmonar, meningitis tuberculosa, tuberculosis ganglionar o resistencia a la rifampicina.

¿Cuáles son las implicaciones de esta revisión?

Los resultados de la revisión sugieren que las pruebas de Xpert pueden utilizarse para detectar la tuberculosis y la resistencia a la rifampicina.

- El riesgo de no detectar un diagnóstico de tuberculosis pulmonar confirmado por cultivo con Xpert MTB/RIF (en esputo) es bajo (el 4% de aquellos cuya Xpert MTB/RIF sugiera que no tienen tuberculosis), lo que sugiere que sólo un pequeño número de niños con tuberculosis confirmada por cultivo no recibirá tratamiento. El riesgo de diagnosticar erróneamente de tuberculosis a un niño es ligeramente más alto (el 12% de aquellos cuya prueba Xpert MTB/RIF sugiere que sí tienen tuberculosis). Esto podría dar lugar a que algunos niños reciban un tratamiento innecesario.

- El riesgo de no detectar un diagnóstico de resistencia a la rifampicina con Xpert MTB/RIF es bajo (el 1% de aquellos cuya Xpert MTB/RIF sugiera que no presentan resistencia a la rifampicina), lo que sugiere que sólo un pequeño número de niños con tuberculosis no recibirá tratamiento adecuado. El riesgo de diagnosticar erróneamente a un niño de resistencia a la rifampicina es más alto (el 17% de aquellos cuya prueba Xpert MTB/RIF sugiere que sí presentan resistencia a la rifampicina). Esto podría dar lugar a que algunos niños reciban un tratamiento innecesario.

¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?

Hasta el 29 abril de 2019.

Conclusiones de los autores: 

Se encontró que la sensibilidad de la Xpert MTB/RIF variaba según el tipo de muestra, siendo las muestras de aspirado gástrico las de mayor sensibilidad, seguidas de las de esputo y heces, y las nasofaríngeas las de menor sensibilidad; la especificidad en todas las muestras fue > 98%. Comparado con la Xpert MTB/RIF, la sensibilidad de la prueba Xpert Ultra en el esputo fue mayor y la especificidad ligeramente menor. Además, la Xpert MTB/RIF fue exacta para la detección de la resistencia a la rifampicina. La Xpert MTB/RIF fue sensible para el diagnóstico de la tuberculosis ganglionar. En el caso de los niños con posible meningitis tuberculosa, las decisiones de tratamiento deben basarse en toda la información clínica y el tratamiento no debe retenerse basándose únicamente en el resultado de la Xpert MTB/RIF. El bajo número de estudios y participantes, en especial par la Xpert Ultra, limita la confianza en la precisión de las estimaciones.

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Antecedentes: 

Cada año, al menos un millón de niños enferman de tuberculosis y alrededor de 200 000 mueren. La Xpert MTB/RIF (Xpert MTB/RIF) y la Xpert Ultra son pruebas moleculares rápidas recomendadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) que detectan de manera simultánea la tuberculosis y la resistencia a la rifampicina en adultos y niños con síntomas y signos de tuberculosis, en los niveles inferiores del sistema de salud. A fin de informar las guías actualizadas de la OMS sobre pruebas moleculares, se realizó una revisión sistemática sobre la exactitud diagnóstica de esas pruebas en niños con posible tuberculosis activa.

Objetivos: 

Objetivos principales

- Determinar la precisión diagnóstica de Xpert MTB/RIF y Xpert Ultra para: a) la tuberculosis pulmonar en niños con presunta tuberculosis; b) la meningitis tuberculosa en niños con presunta tuberculosis; c) la tuberculosis ganglionar en niños con presunta tuberculosis; y d) la resistencia a la rifampicina en niños con presunta tuberculosis

- Para la detección de la tuberculosis, se utilizaron pruebas índice como prueba inicial, en sustitución de la práctica habitual (es decir, la microscopía de frotis o el cultivo)

- Para detectar la resistencia a la rifampicina, las pruebas índice sustituyeron a las pruebas de sensibilidad al fármaco basadas en el cultivo como prueba inicial

Objetivos secundarios

• Comparar la exactitud diagnóstica de Xpert MTB/RIF y Xpert Ultra para cada uno de las cuatro afecciones escogidas como objetivo

• Investigar posibles fuentes de heterogeneidad de cálculos de exactitud

- Para la detección de la tuberculosis, se consideró la edad, la gravedad de la enfermedad, el estado de la prueba de frotis, el estado en cuanto al VIH, el ámbito clínico, el tipo de muestra, la alta carga de tuberculosis y la alta carga de tuberculosis /VIH

- Para la detección de la tuberculosis resistente a la rifampicina, se consideró la carga de la tuberculosis multirresistente

- Comparar varios resultados de Xpert MTB/RIF o Xpert Ultra (pruebas repetidas) con el resultado inicial de Xpert MTB/RIF o Xpert Ultra

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en el registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas, MEDLINE, Embase, el Science Citation Index, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Scopus, la Plataforma de registros internacionales de ensayos clínicos de la OMS, ClinicalTrials.gov y el registro International Standard Randomized Controlled Trials Number (ISRCTN), hasta el 29 de abril de 2019, sin restricción de idioma.

Criterios de selección: 

Ensayos aleatorizados, ensayos transversales y estudios de cohorte que evaluaran el Xpert MTB/RIF o el Xpert Ultra en niños menores de 15 años, tanto seropositivos como no seropositivos para VIH. Los patrones de referencia comprendían el cultivo o un patrón de referencia compuesto para la tuberculosis y las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos o el MTBDRplus (del inglés: prueba molecular para la detección de Mycobacterium tuberculosis y la farmacorresistencia) para la resistencia a la rifampicina. Se incluyeron estudios que evaluaron el esputo, el aspirado gástrico, las heces, las muestras de lavado nasofaríngeo o bronquial (tuberculosis pulmonar), el líquido cefalorraquídeo (meningitis tuberculosa), aspirados con aguja fina o tejido de biopsia quirúrgica (tuberculosis ganglionar).

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión de manera independiente extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los estudios con la herramienta Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy - Revised (QUADAS-2). Para cada afección establecida como objetivo, se utilizó el modelo bivariado para estimar la sensibilidad y la especificidad agrupadas con intervalo de Confianza (IC) del 95%. Se estratificaron todos los análisis según el tipo de patrón de referencia. La certeza de la evidencia se evaluó con los criterios GRADE.

Resultados principales: 

Para la tuberculosis pulmonar, se dispuso de 299 conjuntos de datos (68 544 participantes) para el análisis; para la meningitis tuberculosa, se dispuso de 10 conjuntos de datos (423 participantes); para la tuberculosis ganglionar, se dispuso de 10 conjuntos de datos (318 participantes); y para la resistencia a la rifampicina, se dispuso de 14 conjuntos de datos (326 participantes). Treinta y nueve estudios (80%) se realizaron en países con una carga alta de tuberculosis. El riesgo de sesgo fue bajo, salvo en el caso del dominio del patrón de referencia, para el cual el riesgo de sesgo no estaba claro porque muchos estudios recogieron sólo una muestra para el cultivo.

Detección de la tuberculosis pulmonar

Para las muestras de esputo, la sensibilidad (IC del 95%) y la especificidad (IC del 95%) agrupadas de la Xpert MTB/RIF verificadas por cultivo fueron de 64,6% (55,3% a 72,9%) (23 estudios, 493 participantes; evidencia de certeza moderada) y 99,0% (98,1% a 99,5%) (23 estudios, 6119 participantes; evidencia certeza moderada). Para otro tipo de muestras (aspirado nasofaríngeo, 4 estudios; aspirado gástrico, 14 estudios; heces, 11 estudios), la sensibilidad combinada de la Xpert MTB/RIF osciló entre el 45,7% y el 73,0%, y la especificidad combinada entre el 98,1% y el 99,6%.

Para las muestras de esputo, la sensibilidad (IC del 95%) y la especificidad (IC del 95%) agrupadas de la Xpert Ultra verificadas por cultivo fueron de 72,8% (64,7% a 79,6%) (tres estudios, 136 participantes; evidencia de certeza baja) y 97,5% (95,8% a 98,5%) (tres estudios, 551 participantes; evidencia certeza alta). Para las muestras nasofaríngeas, la sensibilidad (IC del 95%) y la especificidad (IC del 95%) de la prueba Xpert Ultra fueron 45,7% (28,9% a 63,3%) y 97.5% (93,7% a 99,3%( un estudio, 195 participantes).

Para todos los tipos de muestras, la sensibilidad de la Xpert MTB/RIF y de la Xpert Ultra fue menor frente a un patrón de referencia compuesto que frente al cultivo.

Detección de la meningitis tuberculosa

Para el líquido cefalorraquídeo, la sensibilidad y la especificidad agrupadas de la Xpert MTB/RIF verificadas por cultivo fueron de 54,0% (IC del 95%: 27,8 a 78,2%) (seis estudios,28 participantes; evidencia de certeza muy baja) y 93,8% (IC del 95%: 84,5% a 97,6%) (seis estudios, 213 participantes; evidencia certeza baja).

Detección de la tuberculosis ganglionar

Para los aspirados o las biopsias ganglionares, la sensibilidad y la especificidad agrupadas de la Xpert MTB/RIF verificadas por cultivo fueron de 90,4% (IC del 95%: 55,7 a 98,6%) (seis estudios,68 participantes; evidencia de certeza muy baja) y 89,8% (IC del 95%: 71,5% a 96,8%) (seis estudios, 142 participantes; evidencia certeza baja).

Detección de resistencia a la rifampicina

La sensibilidad y la especificidad agrupadas de la Xpert MTB/RIF fueron de 90,0% (67,6% a 97,5%) (seis estudios, 20 participantes; evidencia de certeza baja) y 98,3% (87,7% a 99,8%) (seis estudios, 203 participantes; evidencia certeza moderada).

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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