关键信息
- 目前尚不明确硫唑嘌呤（一类影响机体免疫反应的药物）是否比其他治疗多发性硬化的药物（如干扰素，一种机体合成用于治疗感染的天然蛋白质）整体上更有益。硫唑嘌呤可能比干扰素更能降低疾病复发的人数。
- 与干扰素相比，接受硫唑嘌呤治疗超过两年的患者可能更易发生严重不良反应。
- 建议未来研究进行2年以上随访，并关注更多与多发性硬化症患者相关的结局指标（如生活质量和认知能力），考虑纳入进展性多发性硬化症患者（该类患者的症状会持续恶化） 。
什么是多发性硬化症？
多发性硬化症是一种影响大脑和脊髓的终身疾病。其症状的个体差异较大，严重程度不一，常见症状如疲劳、疼痛、肌肉痉挛以及部分身体部位的感觉和力量降低或丧失。
多发性硬化症常累及年轻女性，首次诊断年龄在20-40岁不等。多发性硬化症最常见的类型是复发缓解性多发性硬化症，即症状出现（“复发”）和缓解（“消失”）。“进展性”多发性硬化症是指症状逐渐恶化（即症状未缓解或在复发间歇期内未完全缓解）。
多发性硬化症如何治疗？
目前多发性硬化症暂时无法治愈，但可用药物减少复发频率并减缓残疾进展。硫唑嘌呤是一种药物，也用于治疗其他由免疫反应异常引起的疾病。尽管目前硫唑嘌呤尚未取得治疗多发性硬化症的用药许可，在治疗选择有限的国家，硫唑嘌呤有时也用于治疗多发性硬化症。既往一项Cochrane综述发现，部分证据表明，与干扰素相比，硫唑嘌呤可能是一种潜在可行的治疗选择。
本综述的研究目的是什么？
本综述聚焦于硫唑嘌呤与其他治疗方法相比，作为“首选”治疗，或在其他疗法不适用时作为“二线”药物使用时的益处与风险。
同时，本综述关注了硫唑嘌呤与安慰剂或无干预相比的益处与风险。
本综述的研究方法是什么？
本综述检索了将硫唑嘌呤与其他药物、安慰剂或无干预的研究。本综述对比和归纳了各研究结果，并根据研究方法和样本量等因素对证据质量进行了评价。本综述关注随机对照试验，即受试者被随机分配到两组及以上的组别。该研究类型可最大程度减少非干预因素对结果影响。同时，本综述也检索了非随机试验，即受试者以非随机的方式分組，或者由受试者自行选择倾向加入的组别。
本综述的研究结果是什么？
本综述共纳入14项研究（8项RCT和6项NRSI），涉及 2105名复发缓解性和进展性多发性硬化症患者。10项研究中，多发性硬化症的女性患者比例（57%-83%）高于男性。多发性硬化症的平均发病年龄为29.4至33.4岁。所有NRSI和5项RCT均在欧洲进行；2项RCT在美国进行，1项RCT在伊朗进行。
RCT最长随访时间为3年，而NRSI则回顾了既往10年。
4项研究基于商业资金资助，5项研究基于政府或慈善机构资助，5项研究未报告资金资助。
将硫唑嘌呤作为治疗复发性多发性硬化症的“首选”药物，与其他有效治疗方式进行对比
与干扰素相比，两年治疗期内：
- 硫唑嘌呤可能减少复发人数；
- 服用硫唑嘌呤的人可能更易发生严重不良反应；
- 硫唑嘌呤可能会增加恶心和/或呕吐；
- 硫唑嘌呤对残疾进展或短期不良反应的影响暂不确定。
本综述未检索到任何将硫唑嘌呤与其他疾病修正疗法在生活质量、精神健康，恶性肿瘤或死亡率方面进行对比的研究。
本综述未检索到将硫唑嘌呤作为进展性多发性硬化症的“首选”治疗，并与其他有效疗法对比的研究；也未检索到关于在其他疗法不适用时，将硫唑嘌呤作为“二线”药物时的益处与风险的研究。
非随机试验并未提供随机对照试验中未涉及的信息。
研究证据的局限性有哪些？
本综述对研究证据持谨慎态度，原因如下：
- 纳入研究数较少，涉及的受试者与结局都相对较少；
- 证据质量不高；
- 证据未完全涉及本综述拟研究的干预组与对照组。
证据的时效性如何？
本次检索截至2023年8月9日；纳入的研究最新来源于2014年。
阅读完整摘要
多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种免疫介导的慢性炎症性中枢神经系统脱髓鞘疾病，全球约280万人受到影响。该病以反复复发或病情进展（或两者并存）为特征，造成严重的全球公共卫生负担，患者多为年轻女性（平均诊断年龄为32岁）。
硫唑嘌呤（Azathioprine, AZA）常用于治疗慢性炎症及自身免疫性疾病，在获批用于疾病修饰治疗（Disease-Modifying Treatments, DMTs）的药物使用受限等情况下，也作为多发性硬化的超说明书用药。鉴于上述情况，及时评估硫唑嘌呤治疗MS的获益与风险对指导医患共同决策具有重要价值。
研究目的
评估硫唑嘌呤治疗复发性和进展性多发性硬化症的益处和伤害，与其他疾病修正治疗、安慰剂或无干预进行比较。具体而言，本综述评估以下各项对照组：
AZA与其他DMTs或安慰剂作为复发性MS首选治疗方法的对比
复发性MS患者从其他DMTs转换药物时：换用AZA与其他DMTs或安慰剂的对比
AZA与其他DMTs或安慰剂作为进行性MS首选治疗方法的对比
进行性MS患者从其他DMTs转换药物时：换用AZA与其他DMTs或安慰剂的对比
检索策略
本综述使用标准化Cochrane检索方法对相关文献进行了系统检索。检索日期截至2023年8月9日。
纳入排除标准
本综述纳入了研究对象为MS患者，随访时长≥12个月的随机对照试验（Randomised Controlled Trials, RCTs），涉及AZA与DMT、安慰剂或无干预等疗法的比较。
本综述同时考虑了非随机试验（Non-Randomised Studies of Interventions, NRSI），其可能为RCTs提供额外的补充证据。
本综述排除了整群随机试验、交叉试验、中断时间序列、病例报告和没有对照组的组内设计研究。
资料收集与分析
本综述遵循标准的Cochrane系统评价方法。
主要结局指标：残疾、复发和严重不良事件（Serious Adverse Events, SAE）。次要结局指标：生活质量 (Quality-of-Life, QoL) 损害（心理评分）、短期不良事件（胃肠道疾病）、长期不良事件（肿瘤）和死亡率。
主要结果
本综述纳入了14项研究：8项RCTs（Meta分析纳入了1076名受试者）和6项NRSI（1029名受试者）。研究对象为复发性和进展性MS患者。大部分研究纳入受试者性别女性比例（57%-83%）高于男性，受试者的平均年龄为29.4岁-33.4岁。
5项RCTs和6项NRSI均在欧洲进行（1793名受试者），2项RCTs在美国进行（126名受试者），1项RCT在伊朗进行（94名受试者）。RCTs随访时间为2-3年，而NRSI则回顾了既往10年。4项研究基于商业资金资助，5项研究基于政府或慈善机构资助，5项研究未报告资金资助。目前有3项研究正在进行中。
对照组包括其他DMTs（干扰素β和环孢素A）、安慰剂或无干预。以下为AZA作为复发性MS患者的“首选”治疗方案与干扰素β的对比情况。所有研究均未报告任何与进展性MS患者相关的主要或次要结局。未检索到比较AZA与安慰剂或其他DMTs治疗复发性或进展性MS疗效的研究。此外，NRSI并未提供RCTs中未涉及的信息。
对于复发性MS，与其他DMTs疗法（尤其是干扰素β）相比，AZA是首选治疗方案
- 与干扰素β相比，AZA对两年内残疾进展人数的影响证据质量极低（RR=0.19, 95%CI[0.02, 1.58]; 1项RCT, 148名受试者；极低质量证据）。
- 与干扰素β相比，AZA可能在一到两年的随访期内减少复发人数（RR=0.61, 95%CI[0.43, 0.86]; 2项RCT, 242名受试者；低质量证据）。
- 与干扰素β对比，AZA可能导致两年内发生SAE的人数增加（RR=6.64, 95%CI[0.35, 126.27]; 1项RCT, 148名受试者；低质量证据）。
- 与干扰素β相比，AZA对两年内短期不良事件发生胃肠道疾病的人数的影响的证据质量极低（RR=5.30, 95%CI[0.15, 185.57]; 2项RCT, 242名受试者；极低质量证据）。
未检索到任何将AZA与其他DMTs疗法在QoL损害（心理评分）、长期不良事件（肿瘤）或死亡率方面进行对比的研究。
作者结论
当已批准的、适应症内使用的DMTs疗法的可获得性受限时，尤其是在资源有限的环境中，AZA已被提议作为MS的替代疗法。目前证据表明，与干扰素β-1b相比，AZA可能对复发率有一定正面影响，但可能会增加SAE的发生率，尤其对于复发缓解性MS患者。关于AZA对残疾进展和短期不良事件的影响的证据质量极低。由于本综述对AZA治疗MS的益处和伤害的现有证据质量为较低至极低，因此需谨慎对待本综述的结论，未来研究可能会改变本综述的结论。
现有证据的一个重要局限性为缺乏与其他疗法的长期对比，且大部分研究未全面关注MS患者相关的结局指标，如生活质量和认知能力下降等。结局指标覆盖不全面的情况常见于进行性MS。
译者：吴梅华（Cochrane中国协作网成员单位，兰州大学健康数据科学研究院），审校：孙露瑗（Cochrane中国协作网成员单位，兰州大学健康数据科学研究院），2026年4月29日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com
这篇Cochrane系统综述最初以英文撰写。翻译的准确性由翻译团队负责。翻译过程经过谨慎处理并遵循了标准流程以保证质量。然而，若翻译出现不符、不准确或不当，以英文原文为准。
