Główne wyniki
• Skuteczność dostosowania leczenia zależy od wyniku kontrolnego pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) w trakcie terapii oraz od stopnia zaawansowania chłoniaka Hodgkina (HL).
• Chociaż efekt deeskalacji leczenia na podstawie ujemnego wyniku kontrolnej PET w trakcie leczenia jest niepewny w przypadku chłoniaka wczesnego stadium, może ona mieć niewielki wpływ na przeżycie całkowite i czas bez progresji choroby w stadium pośrednim.
• W przypadku zaawansowanego stadium HL redukcja chemioterapii lub radioterapii po ujemnym wyniku kontrolnej PET prawdopodobnie korzystnie wpływa na przeżycie całkowite.
• Eskalacja leczenia poprzez dodanie rytuksymabu po pozytywnym wyniku kontrolnej PET wykonanej w trakcie leczenia prawdopodobnie zwiększa liczbę działań niepożądanych i nie wydłuża przeżycia.
Czym jest chłoniak Hodgkina?
Chłoniak Hodgkina (HL) to rzadki nowotwór układu limfatycznego (części układu odpornościowego, który reguluje poziom płynów ustrojowych i broni go przed zakażeniami). Objawia się on głównie bezbolesnym powiększeniem węzłów chłonnych, lecz u niektórych osób występuje również gorączka, nocne poty i niezamierzona utrata masy ciała. HL jest jednym z najbardziej uleczalnych nowotworów na świecie. Zazwyczaj do jego leczenia stosuje się chemioterapię, którą czasami, w zależności od stadium choroby, łączy się z radioterapią.
Czym jest pozytonowa tomografia emisyjna?
Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) to technika obrazowania pozwalająca zobaczyć aktywność komórek w tkankach organizmu dzięki wstrzyknięciu radioaktywnej substancji na bazie cukru. Komórki nowotworowe rosną szybko, więc zużywają dużo energii. Tym samym wchłaniają więcej cukru z radioaktywnym izotopem, dzięki czemu są widoczne jako jaśniejsze miejsca na obrazie tomograficznym. PET stosuje się powszechnie do określania rozległości (stadium) nowotworów lub do oceny odpowiedzi na leczenie. W ostatnim czasie stosuje się ją również do sprawdzenia, czy można ją stosować w leczeniu adaptacyjnym, dostosowanym do poziomu aktywności komórek. U osób dobrze reagujących na chemioterapię (tj. u osób o mniejszej aktywności komórek i z ujemnym wynikiem PET) można zmniejszyć intensywność leczenia w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia długoterminowych działań niepożądanych. Z kolei u osób z dużą aktywnością komórek nowotworowych (z dodatnim wynikiem PET) można zwiększyć intensywność terapii.
Czego chcieliśmy się dowiedzieć?
Chcieliśmy sprawdzić, czy dostosowanie leczenia na podstawie wyniku PET w trakcie terapii poprawia przeżycie całkowite i czas bez progresji choroby, zmniejsza śmiertelność związaną z leczeniem i liczbę działań niepożądanych oraz czy poprawia jakość życia. Adaptacja ta obejmowała zarówno zmniejszenie intensywności leczenia po ujemnym wyniku PET, jak i jej zwiększenie po wyniku dodatnim.
Co zrobiliśmy?
Systematycznie przeszukaliśmy bazy danych i zidentyfikowaliśmy 10 badań z randomizacją (RCT) opublikowanych przed 17 listopada 2023 roku. Oceniliśmy je i przeprowadziliśmy metaanalizę uwzględniając wynik PET (ujemny lub dodatni) oraz stadium choroby (od wczesnego do zaawansowanego).
Czego się dowiedzieliśmy?
Spośród 10 znalezionych przez nas badań jedno obejmowało 667 chorych na HL we wczesnym stadium, jedno obejmowało 651 chorych na HL w stadium pośrednim, a trzy objęły 1639 chorych na HL w stadium wczesnym i pośrednim (w jednym z nich grupy te analizowano oddzielnie). Pięć badań objęło 3629 chorych na HL w stadium zaawansowanym. We wszystkich badaniach analizowano potencjalne korzyści z pominięcia radioterapii po ujemnym wyniku PET, ale tylko w trzech badaniach oceniano efekty intensyfikacji leczenia po dodatnim wyniku PET.
Standardowym postępowaniem w przypadku HL w stadium wczesnym i pośrednim jest połączenie chemioterapii z radioterapią. W HL we wczesnym stadium nie ma pewności, czy pominięcie radioterapii po ujemnym wyniku PET wpływa pozytywnie na przeżycie całkowite lub czas bez progresji choroby. Prawdopodobnie ma to niewielki lub żaden wpływ na wystąpienie poważnych działań niepożądanych czy rozwój innych nowotworów.
W stadium pośrednim pominięcie radioterapii po ujemnym wyniku kontrolnej PET w trakcie leczenia prawdopodobnie nie wpływa negatywnie na przeżycie całkowite i czas bez progresji choroby.
W przypadku zaawansowanego stadium HL standardowe postępowanie obejmuje intensywną chemioterapię. Redukcja jej intensywności po ujemnym wyniku PET prawdopodobnie poprawia przeżycie całkowite i ma niewielki wpływ na czas bez progresji choroby. Może również zmniejszyć ryzyko rozwoju innych nowotworów. W niektórych krajach, podobnie jak w przypadku wcześniejszych stadiów choroby, stosuje się chemioterapią i radioterapię. Pominięcie radioterapii na podstawie ujemnych wyników PET zarówno podczas chemioterapii, jak również po jej zakończeniu, może wydłużyć przeżycie całkowite, czas bez progresji choroby oraz ograniczyć ryzyko rozwoju innego nowotworu.
Z jednego z badań wynika, że intensyfikacja chemioterapii po dodatnim wyniku PET w przypadku HL we wczesnym lub pośrednim stadium może wydłużać przeżycie całkowite i czas bez progresji choroby, jednak nie dostarczyło ono danych o jej wpływie na rozwój innych nowotworów.
W dwóch badaniach analizowano również potencjalne korzyści płynące z włączenia leczenia rytuksymabem do standardowej chemioterapii. Jego zastosowanie prawdopodobnie nie poprawia przeżycia całkowitego i wolnego od progresji choroby, ale prawdopodobnie zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych i śmiertelność związaną z leczeniem.
Jakie są ograniczenia prezentowanych danych naukowych?
W wielu badaniach wyniki dotyczące działań niepożądanych podano w nieodpowiednim dla nas formacie, chociaż były oceniane. W żadnym z analizowanych badań nie opublikowano danych dotyczących jakości życia pacjentów.
Jakość danych naukowych była zróżnicowana. Przeważnie była ona umiarkowana w przypadku pominięcia radioterapii u osób z ujemnym wynikiem PET we wczesnym lub pośrednim stadium, mniej intensywnej chemioterapii u osób z ujemnym wynikiem PET w zaawansowanym stadium HL oraz zastosowania rytuksymabu u osób z dodatnim wynikiem PET w zaawansowanym stadium HL, ale niska lub bardzo niska w przypadku pominięcia radioterapii po ujemnym wyniku PET w zaawansowanym stadium i intensyfikacji chemioterapii po dodatnim wyniku PET we wczesnym lub pośrednim stadium HL.
Czytaj pełne streszczenie
Hodgkin lymphoma (HL) is one of the most curable cancers worldwide. Treatment options comprise more- or less-intensified regimens of chemotherapy plus radiotherapy depending on the disease stage. An interim-[18F]-fluorodeoxy-D-glucose (FDG)-positron emission tomography (PET), a procedure to illustrate a tumour's metabolic activity, stage and progression, could be used during treatment to distinguish between individuals who are good or poor early responders to therapy. Subsequent therapy could be de-escalated in PET-negative individuals (good responders) or escalated in those who are PET-positive (poor responders).
Cele
To assess the effects of interim [18F]-FDG-PET-imaging treatment modification in previously untreated individuals with HL.
Metody wyszukiwania badań
For this review update, we searched MEDLINE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Embase, clinicaltrials.gov and the WHO ICTRP up to 17 November 2023.
Kryteria doboru badań
We included randomised controlled trials (RCTs) comparing interim-FDG-PET-adapted therapy with non-adapted standard treatment in adults with untreated HL of all stages.
Zbieranie i analiza danych
Two review authors independently screened results for inclusion, extracted data into a standardised data extraction sheet and assessed the risk of bias according to the Cochrane risk of bias tool. We collected (modified) intention-to-treat effect estimates for the predefined outcomes: overall survival (OS), progression-free survival (PFS), treatment-related mortality (TRM), adverse events (AE) including secondary malignancies and quality of life (QoL), where available, and used random-effects models for meta-analysis. We analysed early, intermediate and advanced stage HL and PET-negative versus PET-positive participants separately. We used the GRADE approach to rate our certainty in the evidence.
Główne wyniki
We included 10 studies covering early (1 RCT, 667 participants), intermediate (1 RCT, 651 participants), early-to-intermediate (3 RCTs, 1639 participants) and advanced-stage HL (5 RCTs; 3629 participants). We did not identify eligible ongoing studies.
Generally, the risk of bias was low or, sometimes, unclear except for detection bias, which was rated as high for all studies for subjective outcomes such as PFS, TRM and AE due to the lack of blinding.
PET-based adaptation in early-stage PET-negative participants
The effect of treatment adaptation (omission of radiotherapy with or without additional chemotherapy) on OS and PFS is uncertain (HR 0.84, 95% CI 0.13 to 5.32; and HR 4.52, 95% CI 0.72 to 28.41, 1034 participants). Adaptation may have little to no effect on the incidence of secondary malignancies (RR 0.83, 95% CI 0.46 to 1.50; 984 participants; low-certainty). No studies reported on TRM, serious adverse events (SAE) or QoL.
PET-based adaptation in intermediate-stage PET-negative participants
Treatment adaptation by omission of radiotherapy (with or without additional chemotherapy) may have little effect on OS (HR 0.91, 95% CI 0.42 to 1.96; 1073 participants; low-certainty) and PFS (HR 1.59, 95% CI 0.95 to 2.67; 1073 participants; low-certainty) compared to standard therapy. The effect on TRM is very uncertain. De-escalation may have little effect on the incidence of SAE (RR 1.01, 95% CI 0.84 to 1.21; 1096 participants, low-certainty) and secondary malignancies (RR 1.01, 95% CI 0.57 to 1.82; 1515 participants; low-certainty). No studies reported on QoL.
PET-based de-escalation in advanced-stage PET-negative participants
Three RCTs examined interim-PET-based de-intensification of chemotherapy compared with standard in advanced-stage PET-negative participants; this probably increases OS (HR 0.65, 95% CI 0.40 to 1.07; 2633 participants, moderate-certainty), although the confidence interval included the possibility of no effect, while it has probably little effect on PFS (HR 0.98, 95% CI 0.78 to 1.25; 2633 participants, moderate-certainty). Treatment de-escalation may reduce TRM (RR 0.21, 95% CI 0.06 to 0.73; 2761 participants, low-certainty) and the incidence of secondary malignancy (RR 0.87, 95% CI 0.60 to 1.26; 2757 participants; low-certainty), although for this latter finding, the CI included the possibility of no effect. No studies reported SAE and QoL.
Two RCTs considered combined modality treatment as standard for advanced stages and de-escalated by omitting radiotherapy. De-escalation may increase OS (HR 0.63, 95% CI 0.11 to 3.69; 296 participants; low-certainty), PFS (HR 0.78, 95% CI 0.43 to 1.43; 412 participants; low-certainty), and may reduce the incidence of secondary malignancy (RR 0.41, 95% CI 0.08 to 2.09; 349 participants; low-certainty), although for all these findings, the CI included the possibility of no effect. No studies reported TRM, SAE and QoL.
PET-based escalation in mixed early-and-intermediate-stage, PET-positive participants
One study compared intensified chemotherapy (BEACOPP eskalowany ) and radiotherapy with standard chemotherapy (ABVD) and radiotherapy based on positive interim-PET after two cycles in early-to-intermediate-stage HL. Treatment escalation may increase OS (HR 0.92, 95% CI 0.43 to 1.97; 260 participants; low-certainty) and PFS (0.67, 95% CI 0.37 to 1.20; 260 participants; low-certainty), although the CI included the possibility of no effect. The effect on secondary malignancies is very uncertain (RR 1.23, 95% CI 0.43 to 3.55; 234 participants, very low-certainty). No studies reported TRM, SAE and QoL.
PET-based escalation in advanced-stage, PET-positive participants
Two studies examined interim-PET-based escalation of PET-positive participants with rituximab in addition to chemotherapy in advanced-stage HL, which likely does not increase OS (HR 1.39, 95% CI 0.74 to 2.63; 795 participants; moderate-certainty) or PFS (HR 1.03, 95% CI 0.68 to 1.54; 582 participants; moderate-certainty). It may increase TRM (RR 4.00, 95% CI 0.45 to 35.5; 434 participants; very low-certainty), although the CI included the possibility of no effect. Escalation probably increases the number of participants with SAE (RR 1.61, 95% CI 1.00 to 2.60; 148 participants, moderate-certainty), and may reduce the number of participants with secondary malignancy (RR 0.67, 95% CI 0.28 to 1.60; 582 participants; low-certainty), although for this latter finding, the CI included the possibility of no effect. No study reported QoL.
Wnioski autorów
In early-stage HL, the effect of interim-PET-based treatment adaptation by omission of radiotherapy is uncertain. No effect was seen on long-term adverse events, although the follow-up of around five years may be too short to see an effect. In intermediate-stage HL, omission of radiotherapy may have little effect on both overall and progression-free survival, serious adverse events and secondary malignancies.
In advanced-stage HL, reducing chemotherapy upon negative interim-PET has the potential to increase overall survival while not negatively affecting progression-free survival and long-term adverse events. If combined modality treatment is opted for, omitting radiotherapy may increase both overall and progression-free survival, while reducing the negative effect of radiotherapy on secondary malignancies.
Interim-PET-positive treatment intensification by providing more chemotherapy in early-to-intermediate stage HL may be beneficial, while adding rituximab to standard chemotherapy in advanced-stage HL does not result in the expected improvement, but increases adverse events.
Tłumaczenie: Bartłomiej Kamuda; Redakcja: Aleksandra Kutczyńska, Mariusz Marczak, Karolina Moćko
