پیامهای کلیدی
• در زنانی با پیشبینی پاسخ طبیعی (به این معنی که انتظار میرود تخمدانها بهطور متوسط به داروهای تحریککننده پاسخ دهند)، پروتکلهای کوتاهمدت با استفاده از آنتاگونیستهای هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) احتمالا منجر به نرخ زندهزایی یا بارداری ادامهدار مشابه با پروتکلهای طولانیمدت با استفاده از آگونیستهای GnRH میشوند، و پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست احتمالا خطر بروز سندرم تحریک شدید تخمدان (OHSS، وضعیتی که در آن تخمدانها بیشازحد به داروهای باروری پاسخ میدهند و متورم و دردناک شده و در موارد شدید میتوانند باعث بیماری جدی شوند) را در مقایسه با پروتکلهای طولانیمدت آگونیست GnRH کاهش میدهند.
• تحریک تخمدان بدون سرکوب هیپوفیز در مقایسه با پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH و پروتکلهای افزایش آگونیست GnRH ممکن است میزان زندهزایی یا میزان بارداری ادامهدار را کاهش دهد.
• در زنانی با پیشبینی پاسخ زیاد (به این معنی که انتظار میرود تخمدانهای آنها در پاسخ به تحریک، تخمکهای زیادی تولید کنند که خطر بروز عوارضی را مانند OHSS افزایش میدهند)، استفاده از گنادوتروپین منوپوز انسانی (hMG) در پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH در مقایسه با هورمون محرک فولیکول نوترکیب (rFSH) ممکن است خطر OHSS را کاهش دهد.
IVF چیست؟
برخی از افراد مبتلا به ناباروری، برای باردار شدن نیاز به IVF دارند. IVF شامل چندین مرحله است، از جمله: تحریک کنترلشده تخمدان (COS)، که در آن زنان داروهایی را دریافت میکنند تا به تخمدانها کمک کنند در یک چرخه چندین تخمک تولید کنند؛ جمعآوری تخمک، که شامل بازیابی تخمکها از تخمدانها است؛ لقاح، که در آن دانشمندان تخمکها و اسپرم را خارج از بدن برای ایجاد جنین درهم میآمیزند؛ و انتقال جنین، که در آن جنین داخل رحم قرار میگیرد.
COS یک مرحله اصلی است. این روش معمولا شامل تزریق هورمون (به نام گنادوتروپین) برای تحریک رشد تخمکها در تخمدانها است. برای پیشگیری از تخمکگذاری طبیعی در طول این فرایند، از داروهایی نیز برای سرکوب هورمونهایی استفاده میشود که باعث آزاد شدن تخمک میشوند (سرکوب هیپوفیز (pituitary suppression)). این درمانها به روشهای خاصی که پروتکل (protocol) نامیده میشوند، با هم ترکیب میشوند.
انتخاب پروتکل به عوامل فردی مانند سن، وزن بدن و ذخیره تخمدان (تعداد تخمکهای موجود در تخمدانها) بستگی دارد. پروتکلهای مختلف ممکن است بر شانس بارداری، خطر بروز عوارضی مانند سندرم تحریک شدید تخمدان (OHSS) و تعداد تخمکهای جمعآوریشده تاثیر بگذارند. بااینحال، هنوز مشخص نیست که کدام پروتکلها، موثرترین و بیخطرترین هستند.
ما به دنبال چه یافتهای بودیم؟
هدف ما آن بود که بدانیم کدام پروتکل COS بهتر از دیگر موارد است، و اینکه این پروتکلها با عوارض جانبی مرتبط بودند یا خیر.
ما چهکاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که پروتکلهای مختلف COS را مقایسه کردند. نتایج آنها را مقایسه و خلاصه کرده، و سطح اعتماد خود را به شواهد، بر اساس عواملی مانند روشهای انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبهبندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 338 مطالعه را وارد کردیم که 15 مقایسه مستقیم را میان پروتکلهای مختلف COS در 59,086 زن بررسی کردند. از این تعداد، 226 مطالعه فقط شامل زنانی با پیشبینی پاسخ طبیعی، 31 مطالعه فقط شامل زنانی با پیشبینی پاسخ زیاد و 81 مطالعه فقط شامل زنانی با پیشبینی پاسخ کم بودند.
زندهزایی
روشهای سرکوب هیپوفیز
برای زنانی که پیشبینی پاسخ طبیعی دارند، پروتکلهای کوتاهمدت با استفاده از آنتاگونیستهای GnRH احتمالا منجر به نرخ زندهزایی یا بارداری ادامهدار مشابه پروتکلهای طولانیمدت با استفاده از آگونیستهای GnRH میشوند. شواهد نشان میدهد که اگر احتمال زندهزایی پساز درمان با پروتکلهای طولانیمدت آگونیست 28% فرض شود، میزان زندهزایی با پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست بین 24% و 30% خواهد بود. برای شرکتکنندگان باقیمانده (زنان با پاسخدهی پائین و بالا به درمان)، به شواهد اطمینان نداشتیم.
شواهد باقیمانده
آنالیزهای باقیمانده تفاوتی را در نرخ زندهزایی یا بارداری ادامهدار میان هیچیک از مداخلات واردشده، با اطمینان شناسایی نکردند.
سندرم تحریک شدید تخمدان
روشهای سرکوب هیپوفیز
برای زنانی که پیشبینی پاسخ طبیعی دارند، پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH در مقایسه با پروتکلهای طولانیمدت آگونیست GnRH احتمالا خطر OHSS را کاهش میدهند. شواهد نشان میدهد که اگر احتمال بروز OHSS پساز درمان با آگونیست طولانیمدت GnRH برابر با 25% فرض شود، میزان OHSS با پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH بین 20% و 25% خواهد بود. برای شرکتکنندگان باقیمانده (زنان با پاسخدهی پائین و بالا به درمان)، به شواهد اطمینان نداشتیم.
پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH
برای زنانی با پیشبینی پاسخ زیاد، استفاده از گنادوتروپین منوپوز انسانی (hMG) در مقایسه با FSH نوترکیب (rFSH) در پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH ممکن است خطر OHSS را کاهش دهد. شواهد نشان میدهد که اگر احتمال بروز OHSS پساز درمان با rFSH برابر با 21% فرض شود، میزان بروز OHSS با hMG بین 6% و 14% خواهد بود. برای شرکتکنندگان باقیمانده (زنان با پاسخدهی طبیعی و کم به درمان)، به شواهد اطمینان نداشتیم.
شواهد باقیمانده
آنالیزهای باقیمانده تفاوتی را در OHSS میان هیچیک از مداخلات انتخابشده با اطمینان شناسایی نکردند.
محدودیتهای شواهد چه هستند؟
ما به اکثر شواهد اطمینان کمی داریم زیرا تعداد محدودی مطالعه برای برخی پروتکلها وجود داشت، برخی مطالعات بهخوبی طراحی نشده بودند، و نتایج در مطالعات متناقض بودند، بنابراین نتوانستیم در مورد تاثیرات مداخله مطمئن باشیم.
شواهد تا چه زمانی بهروز است؟
شواهد تا جون 2024 بهروز است.
مطالعه چکیده کامل
تحریک کنترلشده تخمدان (controlled ovarian stimulation; COS) یک گام اساسی در اکثر چرخههای کمکباروری است. ترکیبات درمانی مختلف (که پروتکل (protocol) نامیده میشوند) در COS وجود دارند، اما هیچ اجماعنظری در مورد اثربخشی و بیخطری (safety) نسبی آنها به دست نیامد.
اهداف
هدف ما ارزیابی اثربخشی و بیخطری نسبی پروتکلهای COS در عملکرد بالینی بود.
روشهای جستوجو
ما از روششناسی (methodology) استاندارد کاکرین برای انجام جستوجوهای الکترونیکی جامع تا 11 جون 2024 پیروی کردیم.
معیارهای انتخاب
ما کارآزماییهای تصادفیسازی و کنترلشدهای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که حداقل دو پروتکل COS را با استفاده از هر نوع روش سرکوب هیپوفیز (آگونیستها یا آنتاگونیستهای هورمون آزادکننده گنادوتروپین (gonadotrophin-releasing hormone; GnRH)، یا پروژستوژنها) و گنادوتروپین منوپوز انسانی (human menopausal gonadotropin; hMG)، هورمون محرک فولیکول ادراری یا نوترکیب (u/rFSH)، با یا بدون هورمون لوتئینیزهکننده (LH) و/یا داروهای خوراکی (مانند کلومیفن (clomifene) یا لتروزول (letrozole)) برای تحریک تخمدان مقایسه کردند. پیامدهای اولیه، میزان زندهزایی (live birth rate; LBR) یا میزان بارداری ادامهدار (ongoing pregnancy rate; OPR) و سندرم تحریک شدید تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) به ازای هر شرکتکننده پساز یک چرخه تحریک بود. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از میزان بارداری بالینی، سقط جنین، بارداری چندقلویی، بارداری خارج رحمی و لغو چرخه (cycle cancellation) به ازای هر شرکتکننده، و تعداد اووسیتها، جنینهای مرحله کلیواژ، جنینهای مرحله بلاستوسیست و جنینهای منجمدشده به ازای هر شرکتکننده.
گردآوری و تجزیهوتحلیل دادهها
دو نویسنده مرور بهطور مستقل از هم مطالعات را انتخاب کرده و دادهها را استخراج کردند. ما متاآنالیزهای جفتی (pairwise) و متاآنالیزهای شبکهای (network meta-analyses; NMA) را بر اساس پیشبینی پاسخ شرکتکنندگان به COS (طبیعی/مشخصنشده، بالا یا پائین) انجام دادیم. برای هر پیامد و زیرگروه از زنان، پروتکلهای درمانی را در شبکههای مختلف زیر گروهبندی کردیم: همه روشهای سرکوب هیپوفیز؛ همه پروتکلهای آگونیست طولانیمدت GnRH؛ همه پروتکلهای آنتاگونیست کوتاهمدت GnRH؛ همه پروتکلهای افزایش آگونیست GnRH؛ همه پروتکلهای استفاده از پروژستوژنها برای سرکوب هیپوفیز؛ و همه پروتکلهای استفاده از تحریک تخمدان در غیاب سرکوب هیپوفیز. با استفاده از ابزار RoB 1 کاکرین، آنالیزهای اولیه خود را به RCTهایی با خطر پائین سوگیریهای (bias) «انتخاب» و «سایر موارد» محدود کردیم. برآوردهای اثرگذاری (effect estimate) مداخله را بهصورت خطر نسبی (RR) برای پیامدهای دوحالتی (dichotomous outcome)، یا تفاوت میانگین (MD) برای پیامدهای پیوسته (continuous outcome)، با 95% فواصل اطمینان (CI)، ارائه کردیم. ما از Review Manager و Stata 18 برای متاآنالیزها استفاده کردیم.
نتایج اصلی
ما 338 مطالعه را وارد کردیم که در مجموع 15 مقایسه جفتی (pairwise comparison) را میان پروتکلهای مختلف COS در 59,086 زن بررسی کردند. از این تعداد، 226 کارآزمایی فقط شامل زنانی با پیشبینی پاسخ طبیعی یا زنانی با پیشبینی پاسخ نامشخص، 31 کارآزمایی فقط شامل زنانی با پیشبینی پاسخ زیاد و 81 کارآزمایی فقط شامل زنانی با پیشبینی پاسخ کم، بودند.
پیامد اولیه (اثربخشی) - LBR یا OPR به ازای هر زن تصادفیسازی شده
روشهای سرکوب هیپوفیز
در زنانی با پیشبینی پاسخ طبیعی، پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست در مقابل پروتکلهای طولانیمدت آگونیست، احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در LBR یا OPR میشوند (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.07؛ 8 مطالعه، 2817 زن؛ I 2 = 0%؛ شواهد با قطعیت متوسط). شواهد شبکه نیز نشان داد که تحریک تخمدان بدون سرکوب هیپوفیز در مقایسه با پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH (RR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.57 تا 0.90؛ شواهد با قطعیت پائین) و با پروتکلهای افزایش آگونیست GnRH (RR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.36 تا 0.75؛ شواهد با قطعیت پائین)، ممکن است LBR یا OPR را کاهش دهد.
پیامد اولیه (بیخطری) - OHSS به ازای هر زن تصادفیسازی شده
روشهای سرکوب هیپوفیز
در زنان با پیشبینی پاسخ طبیعی، پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH در مقایسه با پروتکلهای طولانیمدت آگونیست GnRH ممکن است OHSS را کاهش دهند (RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.78 تا 0.99؛ 7 مطالعه، 2650 زن؛ I 2 = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین).
پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH
در زنانی با پیشبینی پاسخ زیاد که پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH را دریافت میکنند، hMG در مقایسه با rFSH ممکن است OHSS را کاهش دهد (RR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.3 تا 0.68؛ 1 مطالعه، 619 زن؛ شواهد با قطعیت پائین).
پیامدهای ثانویه
بارداری بالینی
روشهای سرکوب هیپوفیز
در زنانی با پیشبینی پاسخ طبیعی، شواهد شبکه نشان داد که تحریک تخمدان بدون سرکوب هیپوفیز، میزان بارداری بالینی را در مقایسه با پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH (RR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.61 تا 0.93؛ شواهد با قطعیت پائین) و با پروتکلهای افزایش آگونیست GnRH (RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.82؛ شواهد با قطعیت پائین) کاهش میدهد.
لغو چرخه (cancellation)
پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH
در زنانی با پیشبینی پاسخ زیاد و تحت درمان با پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH، مداخله hMG در مقایسه با rFSH ممکن است احتمال لغو چرخه را افزایش دهد (RR: 5.98؛ 95% CI؛ 1.78 تا 20.10؛ 1 مطالعه، 619 زن؛ شواهد با قطعیت پائین).
برای شبکهها و زیرگروههایی از شرکتکنندگان باقیمانده (زنان با پاسخ طبیعی و پائین)، شواهد، تفاوتهای میان پروتکلهای COS را با اطمینان شناسایی نکرده و در چکیده گزارش نشدند.
تعداد اووسیت
روشهای سرکوب هیپوفیز
در زنانی با پیشبینی پاسخ طبیعی، پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH (MD: -0.75؛ 95% CI؛ 1.49- تا 0.02-؛ 17 مطالعه، 4062 زن؛ I 2 = 94%؛ شواهد با قطعیت پائین)، پروتکلهای افزایش دوز آگونیست GnRH (MD: -3.30؛ 95% CI؛ 4.87- تا 1.73-؛ 1 مطالعه، 240 زن؛ I 2 = 96%؛ شواهد با قطعیت پائین) و پروتکلهای بدون سرکوب هیپوفیز (MD: -5.80؛ 95% CI؛ 11.24- تا 0.36-؛ 2 مطالعه، 714 زن؛ شواهد با قطعیت پائین) ممکن است به ترتیب تعداد اووسیتها را در مقایسه با پروتکلهای طولانیمدت آگونیست GnRH کاهش دهند.
در زنانی با پیشبینی پاسخ کم، پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH در مقایسه با پروتکلهای طولانیمدت آگونیست ممکن است تعداد اووسیتها را کاهش دهند (MD: -1.25؛ 95% CI؛ 2.01- تا 0.50-؛ شواهد با قطعیت پائین).
پروتکلهای طولانیمدت آگونیست GnRH
در زنانی با پیشبینی پاسخ طبیعی و تحت درمان با پروتکلهای آگونیست GnRH طولانیمدت، ترکیب rFSH و rLH در مقایسه با rFSH بهتنهایی، تعداد اووسیتها را کاهش میدهد (MD: -0.81؛ 95% CI؛ 1.33- تا 0.28-؛ 6 کارآزمایی، 1289 زن؛ I 2 = 0%؛ شواهد با قطعیت بالا).
شواهد باقیمانده
شواهد برای شبکههای باقیمانده، زیرگروههای بیمار و پیامدهای ثانویه، تفاوتهای میان پروتکلهای COS را با اطمینان شناسایی نکرد.
نتیجهگیریهای نویسندگان
پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH ممکن است میزان OHSS را در زنانی با پیشبینی پاسخ طبیعی، بدون به خطر انداختن LBR یا OPR، کاهش دهند. تحریک تخمدان بدون سرکوب هیپوفیز در مقایسه با پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH و پروتکلهای افزایش آگونیست GnRH ممکن است LBR یا OPR را کاهش دهد. در زنانی با پیشبینی پاسخ زیاد و تحت درمان با پروتکلهای کوتاهمدت آنتاگونیست GnRH در مقایسه با rFSH؛ hMG ممکن است OHSS را کاهش دهد. به دلیل وجود خطر جدی سوگیریهای انتخاب یا سوگیریهای دیگر، کمبود دادههای پیامد، یا به دلیل دادههای گزارششده در قالب نامناسب برای متاآنالیز (مثلا در هر چرخه)، قادر به متاآنالیز نتایج 169 کارآزمایی نبودیم؛ این امر منجر به انجام آنالیزهای ضعیف برای چندین پیامد و مقایسههای جفتی شد. کارآزماییهای آینده باید بر ارزیابی تاثیر پروتکلهای مختلف COS بر میزان تجمعی زندهزایی، با در نظر گرفتن تمام انتقالهای جنین (تازه و/یا منجمد) پساز یک چرخه تحریک به ازای هر شرکتکننده، تمرکز کنند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
