Mensajes clave
• En las mujeres con respuesta normal prevista (lo que significa que se espera que sus ovarios respondan de una manera promedio a la medicación de estimulación), los protocolos cortos que utilizan antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) probablemente dan lugar a tasas similares de nacidos vivos o embarazos en curso a los protocolos largos que utilizan agonistas de la GnRH, y los protocolos de antagonistas cortos probablemente reducen el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO, una afección en la que los ovarios responden en exceso a los medicamentos para la fertilidad y se inflaman y duelen, y en casos graves pueden causar enfermedades importantes) en comparación con los protocolos largos con agonistas de la GnRH.
• La estimulación ovárica sin supresión hipofisaria podría reducir la tasa de nacidos vivos o la tasa de embarazos en curso en comparación con los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH y con los protocolos tipo "flare" con agonistas de la GnRH.
• En las mujeres con una respuesta alta prevista (lo que significa que se espera que sus ovarios produzcan muchos óvulos en respuesta a la estimulación, lo que aumenta el riesgo de complicaciones como el SHEO), el uso de gonadotropina menopáusica humana (hMG) en protocolos cortos con antagonistas de la GnRH podría reducir el riesgo de SHEO en comparación con la hormona foliculoestimulante recombinante (rFSH).
¿Qué es la FIV?
Algunas personas con infertilidad requieren FIV para concebir. La FIV comprende varios pasos, que incluyen: estimulación ovárica controlada (EOC), en la que las mujeres reciben medicación para ayudar a los ovarios a producir varios óvulos en un ciclo; obtención de óvulos, que incluye la recuperación de los óvulos de los ovarios; fecundación, en la que los científicos mezclan óvulos y espermatozoides fuera del cuerpo para crear embriones; y transferencia de embriones, en la que se coloca un embrión dentro del útero.
La EOC es un paso crítico. Habitualmente incluye inyecciones hormonales (llamadas gonadotropinas) para estimular el crecimiento de óvulos dentro de los ovarios. Para evitar la ovulación natural durante este proceso, también se utilizan medicamentos para suprimir las hormonas que desencadenan la liberación de óvulos (supresión hipofisaria). Estos tratamientos se combinan de maneras específicas, llamadas protocolos.
La elección del protocolo depende de factores individuales como la edad, el peso corporal y la reserva ovárica (el número de óvulos en los ovarios). Diferentes protocolos pueden afectar las probabilidades de embarazo, el riesgo de complicaciones como el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) y el número de óvulos recogidos. Sin embargo, todavía no está claro qué protocolos son los más efectivos y seguros.
¿Qué se quiso averiguar?
Se quería averiguar si algún protocolo de EOC era mejor que los otros, y si alguno de estos protocolos se asociaba con efectos no deseados.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que compararan diferentes protocolos de EOC. Se compararon y resumieron los resultados, y se evaluó la confianza en la evidencia según factores como la metodología y el tamaño de los estudios.
¿Qué se encontró?
Se incluyeron 338 estudios que investigaron 15 comparaciones directas entre diferentes protocolos de EOC en 59 086 mujeres. De estos, 226 estudios incluyeron solo mujeres con respuesta normal prevista, 31 incluyeron solo mujeres con respuesta alta prevista y 81 incluyeron solo mujeres con respuesta baja prevista.
Nacidos vivos
Métodos de supresión hipofisaria
En las mujeres con respuesta normal prevista, los protocolos cortos que utilizan antagonistas de la GnRH probablemente dan lugar a tasas de nacidos vivos o embarazos en curso similares a los protocolos largos que utilizan agonistas de la GnRH. La evidencia indica que si se supone que la probabilidad de nacidos vivos después del tratamiento con protocolos largos con agonistas es del 28%, la tasa de nacidos vivos con protocolos cortos con antagonistas estaría entre el 24% y el 30%. En las participantes restantes (mujeres con respuesta baja y alta), no se tiene confianza en la evidencia.
Evidencia restante
Los análisis restantes no identificaron de forma fiable una diferencia en los nacidos vivos o el embarazo en curso entre las intervenciones incluidas.
Síndrome de hiperestimulación ovárica
Métodos de supresión hipofisaria
En las mujeres con respuesta normal prevista, los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH probablemente reducen el riesgo de SHEO en comparación con los protocolos largos con agonistas de la GnRH. La evidencia indica que si se supone que la probabilidad de SHEO después del tratamiento con protocolos largos con agonistas de la GnRH es del 25%, la tasa de SHEO con los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH estaría entre el 20% y el 25%. En las participantes restantes (mujeres con respuesta baja y alta), no se tiene confianza en la evidencia.
Protocolos cortos con antagonistas de la GnRH
En las mujeres con respuesta alta prevista, el uso de gonadotropina menopáusica humana (hMG) en protocolos cortos con antagonistas de la GnRH podría reducir el riesgo de SHEO en comparación con la FSH recombinante (rFSH). La evidencia indica que si se supone que la probabilidad de SHEO después del tratamiento con rFSH es del 21%, la tasa de SHEO con hMG estaría entre el 6% y el 14%. En el caso de las participantes restantes (mujeres de respuesta normal y baja), no se tiene confianza en la evidencia.
Evidencia restante
Los análisis restantes no identificaron con seguridad una diferencia en el SHEO entre las intervenciones incluidas.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
Se tiene poca confianza en la mayoría de la evidencia porque hubo un número limitado de estudios para algunos protocolos, algunos estudios no estaban bien diseñados y los resultados fueron inconsistentes entre los estudios, por lo que no fue posible tener seguridad acerca de los efectos.
¿Cuán actualizada está la evidencia?
La evidencia está actualizada hasta junio de 2024.
Leer el resumen científico
La estimulación ovárica controlada (EOC) es un paso esencial en la mayoría de los ciclos de reproducción asistida. Existen diferentes combinaciones de tratamientos (denominados protocolos) en la EOC, aunque no hay consenso sobre su efectividad ni seguridad relativas.
Objetivos
El objetivo fue evaluar la efectividad y la seguridad relativas de los protocolos de EOC en la práctica clínica.
Métodos de búsqueda
Se siguió la metodología estándar Cochrane para realizar búsquedas electrónicas exhaustivas hasta el 11 de junio de 2024.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) que compararon al menos dos protocolos de EOC con el uso de cualquier forma de supresión hipofisaria (agonistas, antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina [GnRH] o progestágenos) y gonadotropina menopáusica humana (hMG), hormona foliculoestimulante urinaria o recombinante (u/rFSH), con o sin hormona luteinizante (LH) o fármacos orales (p. ej., clomifeno o letrozol), para la estimulación ovárica. Los desenlaces principales fueron las tasas de nacidos vivos o de embarazo en curso (TNV o TEC) y el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO) por participante después de un ciclo de estimulación. Los desenlaces secundarios fueron las tasas de embarazo clínico, aborto espontáneo, embarazo múltiple, embarazo ectópico y cancelación del ciclo por participante, y el número de ovocitos, embriones en estadio de división, embriones en estadio de blastocisto y embriones criopreservados por participante.
Obtención y análisis de los datos
Dos autores de la revisión seleccionaron de forma independiente los estudios y extrajeron los datos. Se realizaron metanálisis por pares y en red (MAR) según la respuesta prevista de las participantes a la EOC (normal/no seleccionada, alta o baja). Para cada desenlace y subgrupo de mujeres, los protocolos de tratamiento se agruparon en las siguientes redes diferentes: todos los métodos de supresión hipofisaria; todos los protocolos largos con agonistas de la GnRH; todos los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH; todos los protocolos tipo "flare" con agonistas de la GnRH; todos los protocolos que utilizaron progestágenos para la supresión hipofisaria; y todos los protocolos que utilizaron estimulación ovárica en ausencia de supresión hipofisaria. Con el uso de la herramienta Cochrane RoB 1, los análisis primarios se limitaron a los ECA con bajo riesgo de sesgo de "selección" y "otros" sesgos. Las estimaciones del efecto se presentaron como razones de riesgos (RR) para los desenlaces dicotómicos o diferencia de medias (DM) para los desenlaces continuos, con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se utilizó revisión Manager y Stata 18 para los metanálisis.
Resultados principales
Se incluyeron 338 estudios que investigaron un total de 15 comparaciones por pares entre diferentes protocolos de EOC en 59 086 mujeres. De estos, 226 ensayos incluyeron solo mujeres con respuesta normal prevista o cuya respuesta prevista no se declaró, 31 ensayos incluyeron solo mujeres con respuesta alta prevista y 81 ensayos incluyeron solo mujeres con respuesta baja prevista.
Desenlace principal (efectividad): TNV o TEC por mujer asignada al azar
Métodos de supresión hipofisaria
En las mujeres con respuesta normal prevista, los protocolos cortos con antagonistas probablemente dan lugar a poca o ninguna diferencia en la TNV o la TEC versus los protocolos largos con agonistas (RR 0,95; IC del 95%: 0,84 a 1,07; ocho estudios, 2817 mujeres; I 2 = 0%; evidencia de certeza moderada). La evidencia en red también indicó que la estimulación ovárica sin supresión hipofisaria podría reducir la TNV o la TEC en comparación con los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH (RR 0,71; IC del 95%: 0,57 a 0,90; evidencia de certeza baja) y con los protocolos tipo "flare" con agonistas de la GnRH (RR 0,52; IC del 95%: 0,36 a 0,75; evidencia de certeza baja).
Desenlace principal (seguridad): SHEO por mujer asignada al azar
Métodos de supresión hipofisaria
En las mujeres con respuesta normal prevista, los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH podrían reducir el SHEO en comparación con los protocolos largos con agonistas de la GnRH (RR 0,88; IC del 95%: 0,78 a 0,99; siete estudios, 2650 mujeres; I 2 = 0%; evidencia de certeza baja).
Protocolos cortos con antagonistas de la GnRH
En las mujeres con respuesta alta prevista que reciben protocolos cortos con antagonistas de la GnRH, la hMG podría reducir el SHEO en comparación con la rFSH (RR 0,45; IC del 95%: 0,3 a 0,68; un estudio, 619 mujeres; evidencia de certeza baja).
Desenlaces secundarios
Embarazo clínico
Métodos de supresión hipofisaria
En las mujeres con respuesta normal prevista, la evidencia en red indicó que la estimulación ovárica sin supresión hipofisaria disminuye la tasa de embarazo clínico en comparación con los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH (RR 0,76; IC del 95%: 0,61 a 0,93; evidencia de certeza baja) y con los protocolos tipo "flare" con agonistas de la GnRH (RR 0,60; IC del 95%: 0,44 a 0,82; evidencia de certeza baja).
Cancelación
Protocolos cortos con antagonistas de la GnRH
En las mujeres con respuesta alta prevista sometidas a protocolos cortos con antagonistas de la GnRH, la hMG podría aumentar la cancelación en comparación con la rFSH (RR 5,98; IC del 95%: 1,78 a 20,10; un estudio, 619 mujeres; evidencia de certeza baja).
En las redes restantes y los subgrupos de participantes (mujeres con respuesta normal y baja), la evidencia no identificó de manera fiable diferencias entre los protocolos de EOC y no se incluye en el resumen.
Número de ovocitos
Métodos de supresión hipofisaria
En las mujeres con respuesta normal prevista, los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH (DM -0,75; IC del 95%: -1,49 a -0,02; 17 estudios, 4062 mujeres; I 2 = 94%; evidencia de certeza baja), los protocolos tipo "flare" con agonistas de la GnRH (DM -3,30; IC del 95%: -4,87 a -1,73; un estudio, 240 mujeres; I 2 = 96%; evidencia de certeza baja) y los protocolos sin supresión hipofisaria (DM -5,80; IC del 95%: -11,24 a -0,36; dos estudios, 714 mujeres; evidencia de certeza baja) podrían reducir el número de ovocitos en comparación con los protocolos largos con agonistas de la GnRH, respectivamente.
En las mujeres con respuesta baja prevista, los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH podrían reducir el número de ovocitos versus los protocolos largos con agonistas (DM -1,25; IC del 95%: -2,01 a -0,50; evidencia de certeza baja).
Protocolos largos con agonistas de la GnRH
En las mujeres con respuesta normal prevista que reciben protocolos largos con agonistas de la GnRH, la combinación de rFSH y rLH reduce el número de ovocitos en comparación con rFSH sola (DM -0,81; IC del 95%: -1,33 a -0,28; seis ensayos, 1289 mujeres; I 2 = 0%; evidencia de certeza alta).
Evidencia restante
En el resto de redes, subgrupos de pacientes y desenlaces secundarios, la evidencia no identificó de manera fiable diferencias entre los protocolos de EOC.
Conclusiones de los autores
Los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH podrían reducir las tasas de SHEO en las mujeres con respuesta normal prevista sin comprometer la TNV ni la TEC. La estimulación ovárica sin supresión hipofisaria podría reducir la TNV o la TEC en comparación con los protocolos cortos con antagonistas de la GnRH y con los protocolos tipo "flare" con agonistas de la GnRH. En las mujeres con respuesta alta prevista que reciben protocolos cortos con antagonistas de la GnRH, la hMG podría reducir el SHEO en comparación con la rFSH. No fue posible realizar el metanálisis de los resultados de 169 ensayos debido al grave riesgo de sesgo de selección u otros sesgos, la falta de datos de desenlace o debido a que los datos se informaron en un formato inadecuado para el metanálisis (p. ej. por ciclo); lo que dio lugar a análisis con poca potencia estadística para varios desenlaces y comparaciones por pares. Los ensayos futuros se deben centrar en evaluar el efecto de diferentes protocolos de EOC sobre las tasas acumulativas de nacidos vivos, y representar todas las transferencias de embriones (frescos o congelados) después de un único ciclo de estimulación por participante.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.
