ما تلاش کردیم تا با استفاده از شواهد حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده، دریابیم کدام درمان پروژستوژن در زنان در معرض تهدید به سقط یا سقط مکرر موثرترین و ایمن‌ترین درمان بوده و کمترین عوارض جانبی را در پیشگیری از سقط جنین بر جای می‌گذارد. تعداد زنانی را که تولد زنده، یا سقط جنین داشتند، بررسی کردیم.
موضوع چیست؟
سقط جنین شایع‌ترین علت از دست رفتن زودهنگام بارداری در 24 هفته نخست و یکی از شایع‌ترین عوارض در اوایل بارداری است. تخمین زده می‌شود که 15% تا 20% از بارداری‌ها به سقط منتهی شده، و 25% از زنان در طول زندگی خود دچار سقط جنین می‌شوند. زنانی که در اوایل بارداری دچار خونریزی شده، یا زنانی که سابقه قبلی سقط جنین داشتند، ممکن است در معرض سقط جنین قرار بگیرند.
چرا این موضوع مهم است؟
پروژسترون یک هورمون مهم بارداری است که به حفظ بارداری کمک می‌کند. انواع مختلفی از درمان‌های شبه-پروژسترون (به نام پروژستوژن‌ها) برای درمان خونریزی در اوایل بارداری در زنان استفاده شده‌اند. آنها برای پیشگیری از وقوع سقط جنین در زنانی که سابقه سقط قبلی دارند نیز تجویز می‌شوند. عدم قطعیت در مورد اثربخشی، ایمنی، و عوارض جانبی پروژستوژن‌های موجود برای پیشگیری از وقوع سقط جنین در این گروه‌های مختلف از زنان وجود دارد. ما می‌خواستیم دریابیم که، در صورت وجود، کدام یک از درمان‌ها موثرتر و ایمن‌تر از بقیه موارد هستند. همه مطالعات مرتبط را برای پاسخ دادن به این سوال گردآوری و تجزیهوتحلیل کردیم.
ما چه شواهدی را یافتیم؟
در دسامبر سال 2020 به جست‌وجوی شواهد پرداخته و هفت مطالعه را شناسایی کردیم که شامل 5,682 زن بودند. همه زنان در بیمارستان‌ها تحت درمان قرار گرفتند. زنان یا با خونریزی در اوایل بارداری (تهدید به سقط جنین) تشخیص داده شدند، یا سابقه سه یا چند مورد سقط جنین داشتند (سقط مکرر). از چهار درمان مختلف پروژستوژن استفاده شد: پروژسترون میکرونیزه واژینال، دیدروژسترون خوراکی، پروژسترون میکرونیزه خوراکی و تزریق عضلانی 17-α-هیدروکسی‌پروژسترون. در شش مطالعه، درمان‌ها با دارونمای غیر-فعال مقایسه شدند.
در سه مطالعه 4496 زن در معرض تهدید به سقط جنین حضور داشتند که برخی از آنها سابقه سقط جنین را هم داشتند. به‌طور کلی، پروژسترون میکرونیزه واژینال (شواهد با کیفیت بالا) و دیدروژسترون خوراکی (شواهد با کیفیت متوسط) در مقایسه با دارونما، تفاوتی اندک را در تعداد زنانی که زنده‌زایی داشتند، ایجاد کردند. ما اغلب زنانی را مورد مطالعه قرار دادیم که قبلا سقط جنین را تجربه کرده، اکنون با تهدید به سقط جنین روبه‌رو هستند، و به آنها پروژسترون میکرونیزه واژینال یا دارونما داده شد. برای زنان با سابقه یک یا چند مورد سقط جنین، پروژسترون میکرونیزه واژینال نرخ تولد زنده را در مقایسه با دارونما افزایش می‌دهد (شواهد با قطعیت بالا). آن دسته از زنانی که قبلا سقط جنین نداشتند، اما اکنون در اوایل بارداری با خونریزی مراجعه کردند، هیچ‌گونه بهبودی را در نرخ تولد زنده نشان ندادند (شواهد با قطعیت بالا).
برای زنان با سابقه سقط مکرر، یافته‌های ما بر اساس یک مطالعه شامل 826 زن استوار بود. به طور کلی، پروژسترون میکرونیزه واژینال در مقایسه با دارونما، تفاوت کمی را در نرخ تولد زنده ایجاد می‌کند. شواهد مربوط به دیدروژسترون در مقایسه با دارونما برای زنان با سقط جنین مکرر از قطعیت بسیار پائینی برخوردار است، بنابراین تاثیرات آن هم‌چنان نامشخص است. هیچ داده‌ای برای ارزیابی اثربخشی 17-آلفا-هیدروکسی‌پروژسترون یا پروژسترون میکرونیزه خوراکی برای پیامد تولد زنده در زنان با سقط جنین مکرر در دسترس نیست.
با توجه به داده‌های موجود، احتمالا هیچ تفاوتی در حوادث جانبی مرتبط با پروژسترون میکرونیزه واژینال وجود ندارد. هیچ تفاوتی در نواقص مادرزادی و عوارض جانبی با پروژسترون میکرونیزه واژینال در مقایسه با دارونما وجود نداشت. اطلاعات کافی در مورد ایمنی و نقایص مادرزادی وجود نداشت که بتوانیم تمام درمان‌های دیگر را مورد تجزیهوتحلیل قرار دهیم.
این یافته‌ها چه معنایی دارند؟
شواهد کلی موجود نشان می‌دهد که پروژستوژن‌ها احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نرخ تولد زنده در زنان در معرض تهدید به سقط یا سقط جنین مکرر ایجاد می‌کنند. پروژسترون میکرونیزه واژینال ممکن است نرخ تولد زنده را در زنان با خونریزی در اوایل بارداری و با سابقه قبلی یک یا چند مورد سقط جنین افزایش دهد، و احتمالا هیچ تفاوتی را در حوادث جانبی بر جای نمی‌گذارد. هم‌چنان عدم قطعیت در مورد اثربخشی و ایمنی درمان‌های جایگزین پروژستوژن برای موارد تهدید به سقط و سقط جنین مکرر وجود دارد.
شواهد کلی موجود نشان می‌دهد که پروژستوژن‌ها احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نرخ تولد زنده در زنان در معرض تهدید به سقط یا سقط جنین مکرر ایجاد می‌کنند. با این حال، پروژسترون میکرونیزه واژینال ممکن است نرخ تولد زنده را در زنان با سابقه یک یا چند مورد سقط جنین و خونریزی در اوایل بارداری افزایش دهد، و احتمالا هیچ تفاوتی را در حوادث جانبی ایجاد نمی‌کند. هم‌چنان عدم قطعیت در مورد اثربخشی و ایمنی درمان‌های جایگزین پروژستوژن برای موارد تهدید به سقط و سقط جنین مکرر وجود دارد.
سقط جنین (miscarriage)، که به صورت از دست رفتن خودبه‌خودی بارداری پیش از هفته 24 بارداری تعریف می‌شود، در تقریبا 25% از زنانی که در طول زندگی خود سقط جنین داشته‌اند، و 15% تا 20% از بارداری‌های منجر به سقط جنین شایع است. پروژسترون نقش مهمی در حفظ بارداری دارد، و استفاده از مکمل‌های مختلف پروژستوژن‌های در اوایل بارداری برای نجات بارداری در زنان مبتلا به خونریزی در اوایل بارداری (تهدید به سقط)، و پیشگیری از وقوع سقط جنین در زنان بدون نشانه که سابقه سه یا چند مورد سقط جنین دارند (سقط مکرر)، مورد استفاده قرار گرفته است.
تخمین پروفایل‌های اثربخشی و ایمنی نسبی برای درمان‌های مختلف پروژستوژن در موارد تهدید به سقط و سقط جنین مکرر، و رتبه‌بندی درمان‌های موجود با توجه به پروفایل اثربخشی، ایمنی، و عوارض جانبی آنها.
تا 15 دسامبر 2020 بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین، Ovid MEDLINE(R)؛ ClinicalTrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت، و فهرست منابع مطالعات بازیابی شده.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که به ارزیابی اثربخشی یا ایمنی درمان پروژستوژن برای پیشگیری از سقط جنین پرداختند. کارآزمایی‌های خوشه‌ای-تصادفی‌سازی شده، واجد شرایط برای ورود به این مرور بودند. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده که فقط به صورت چکیده مقالات منتشر شدند، در صورتی واجد شرایط بودند که اطلاعات کافی از آنها قابل بازیابی باشد. کارآزمایی‌های شبه-تصادفی‌سازی و غیر-تصادفی‌سازی شده را از دایره مرور خود خارج کردیم.
حداقل دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کارآزمایی‌ها را برای ورود و خطر سوگیری (bias) ارزیابی کرده، داده‌ها را استخراج و دقت آنها را بررسی کردند. برای تعیین تاثیرات نسبی تمام درمان‌های در دسترس، در جایی که مناسب بود، متاآنالیزهای جفتی و مقایسه‌های غیر-مستقیم را انجام دادیم، اما به دلیل تعداد محدود مطالعات وارد شده فقط انجام مقایسه‌های مستقیم یا غیر-مستقیم امکان‌پذیر بود. تاثیرات نسبی را برای پیامد اولیه تولد زنده و پیامدهای ثانویه از جمله سقط جنین (< 24 بارداری)، زایمان زودرس (< 37 بارداری)، مرده‌زایی، بارداری خارج رحمی، ناهنجاری‌های مادرزادی، و عوارض جانبی دارو تخمین زدیم. تاثیرات نسبی برای همه پیامدها به‌طور جداگانه با توجه به نوع سقط (تهدید به سقط و سقط جنین مکرر) گزارش می‌شوند. از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد استفاده کردیم.
متاآنالیز ما هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را شامل 5,682 زن وارد کرد، و همگی داده‌هایی را برای متاآنالیز ارائه دادند. تمام کارآزمایی‌ها در محیط‌های بیمارستانی صورت گرفتند. در هفت کارآزمایی (14 بازوی درمان)، از درمان‌های زیر استفاده شد: سه بازو (21%) از پروژسترون میکرونیزه (micronized progesterone) شده از راه واژن؛ سه بازو (21%) از دیدروژسترون (dydrogesterone)؛ یک بازو (7%) از پروژسترون میکرونیزه خوراکی؛ یک بازو (7%) از 17-آلفا-هیدروکسی‌پروژسترون، و شش بازو (43%) از دارونما (placebo) استفاده کردند.
زنان در معرض تهدید به سقط جنین
بر اساس تاثیرات نسبی حاصل از متاآنالیز جفتی، پروژسترون میکرونیزه واژینال (دو کارآزمایی، 4090 زن، خطر نسبی (RR): 1.03؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.00 تا 1.07، شواهد با قطعیت بالا)، و دیدروژسترون (یک کارآزمایی، 406 زن، RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.07، شواهد با قطعیت متوسط) در مقایسه با دارونما، احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نرخ تولد زنده در زنان در معرض تهدید به سقط جنین ایجاد می‌کنند. هیچ داده‌ای برای ارزیابی اثربخشی 17-α-هیدروکسی‌پروژسترون یا پروژسترون میکرونیزه خوراکی برای پیامد تولد زنده در زنان در معرض تهدید به سقط جنین در دسترس نیست.
تجزیهوتحلیل زیر-گروه از پیش مشخص شده بر اساس تعداد سقط جنین‌های قبلی، فقط برای پروژسترون میکرونیزه واژینال در زنانی امکان‌پذیر است که با تهدید به سقط روبه‌رو هستند. در زنان بدون سابقه قبلی سقط و خونریزی در اوایل بارداری، درمان با پروژسترون میکرونیزه واژینال در مقایسه با دارونما، احتمالا منجر به بهبودی اندک یا عدم بهبودی در نرخ تولد زنده می‌شود (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.04، شواهد با قطعیت بالا). با این حال، برای زنان با سابقه یک یا چند مورد سقط و خونریزی در اوایل بارداری، پروژسترون میکرونیزه واژینال در مقایسه با دارونما نرخ تولد زنده را افزایش می‌دهد (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 1.02 تا 1.15، شواهد با قطعیت بالا).
زنان با سقط جنین مکرر
بر اساس نتایج حاصل از یک کارآزمایی (826 زن) پروژسترون میکرونیزه واژینال (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.15، شواهد با قطعیت بالا) در مقایسه با دارونما احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در نرخ تولد زنده در زنان با سقط جنین مکرر ایجاد می‌کند. شواهد مربوط به دیدروژسترون در مقایسه با دارونما برای زنان با سقط جنین مکرر از قطعیت بسیار پائینی برخوردار است، بنابراین تاثیرات آن هم‌چنان نامشخص است. هیچ داده‌ای برای ارزیابی اثربخشی 17-آلفا-هیدروکسی‌پروژسترون یا پروژسترون میکرونیزه خوراکی برای پیامد تولد زنده در زنان با سقط جنین مکرر در دسترس نیست.
پیامدهای بیشتر
تمامی درمان‌های پروژستوژن تاثیرات گسترده‌ای بر دیگر پیامدهای از پیش تعیین شده (سقط جنین (< 24 بارداری)، زایمان زودرس (< 37 بارداری)، مرده‌زایی، بارداری خارج رحمی) در مقایسه با دارونما برای موارد تهدید به سقط و سقط جنین مکرر دارند. شواهدی با قطعیت متوسط و پائین همراه با تاثیرات گسترده نشان می‌دهند که احتمالا هیچ تفاوتی در ناهنجاری‌های مادرزادی و حوادث جانبی دارو با پروژسترون میکرونیزه واژینال برای تهدید به سقط (ناهنجاری‌های مادرزادی، RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.46، شواهد با قطعیت متوسط؛ حوادث جانبی دارو RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.39، شواهد با قطعیت متوسط) یا سقط مکرر (ناهنجاری‌های مادرزادی 0.75؛ 95% CI؛ 0.31 تا 1.85، شواهد با قطعیت پائین؛ حوادث جانبی دارو RR: 1.46؛ 95% CI؛ 0.93 تا 2.29، شواهد با قطعیت متوسط) در مقایسه با دارونما وجود ندارد. داده‌های محدود و شواهدی با قطعیت بسیار پائین در مورد ناهنجاری‌های مادرزادی و حوادث جانبی دارو برای سایر پروژستوژن‌ها وجود دارد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.