سوال مطالعه مروری
آیا مصرف داروهای ترکیبی ضد ویروسی پیش از زایمان (تجویز شده در دوران بارداری) می‌توانند از انتقال ویروس هپاتیت B از مادر به کودک در زنان باردار مبتلا به ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) و ویروس هپاتیت B (یا به اختصار HBV) پیشگیری کنند؟
پیام‌های کلیدی
شواهد به دست آمده از پنج کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده کوچک، هیچ تاثیر مفید یا مضری را از داروهای ترکیبی ضد ویروسی حاوی تنوفوویر (tenofovir) در مقایسه با داروهای ضد ویروسی حاوی زیدوودین (zidovudine) به تنهایی یا مبتنی بر غیر تنوفوویر، در زنان باردار مبتلا به HIV و HBV، نشان ندادند که بر اساس مرگ‌ومیر نوزاد به هر علتی، یا عوارض جانبی جدی در نوزادان و مادران اندازه‌گیری شد.
فقط یک کارآزمایی، مرگ‌ومیر نوزاد به هر علتی یا عوارض جانبی جدی را در نوزادان گزارش کرد در حالی که فقط دو کارآزمایی عوارض جانبی جدی را در مادران گزارش کردند.
در حالی که این کارآزمایی نشان داد یک رژیم ترکیبی ضد ویروسی مبتنی بر تنوفوویر می‌تواند تعداد نوزادان با عوارض جانبی جدی را افزایش دهد، این نتیجه به دلیل فقدان مطالعات (یعنی فقط یک مورد پیدا شد) و تعداد کم شرکت‌کنندگان، بسیار نامطمئن است.
عفونت هم‌زمان HBV-HIV در دوران بارداری چیست؟
عفونت هم‌زمان HBV-HIV در دوران بارداری، عبارت است از وقوع این دو عفونت در یک فرد باردار. اگر این دو عفونت هم‌زمان در یک فرد وجود داشته باشند، HIV به‌طور فعال باعث تشدید پیشرفت بیماری هپاتیت B می‌شود. هنگامی که یک زن باردار مبتلا به HBV و HIV، فقط درمان HBV دریافت کند، بدون اینکه برای HIV که هم‌زمان به آن نیز مبتلا است درمانی مصرف کند، ممکن است منجر به پیدایش انواع HIV شود که به داروهای ضد HIV مقاوم هستند.
عفونت هم‌زمان HBV-HIV در دوران بارداری چگونه درمان می‌شود؟
عفونت هم‌زمان HBV-HIV در دوران بارداری را می‌توان با رژیم‌های ترکیبی ضد ویروسی مبتنی بر تنوفوویر (داروها) درمان کرد. آنها می‌توانند به شکل تنوفوویر به تنهایی یا همراه با لامیوودین (lamivudine)، امتریسیتابین (emtricitabine)، یا زیدوودین یا هر داروی ضد ویروسی دیگری باشند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم که استفاده از داروهای ترکیبی ضد ویروسی حاوی تنوفوویر (داروهایی که در دوران بارداری تجویز می‌شوند) برای بهبود مرگ‌ومیر نوزادان و مادران به هر علتی، انتقال عفونت HBV از مادر به نوزاد، مادران با HBV DNA قابل تشخیص (مواد ارثی هپاتیت B) پیش از زایمان، یا سروکانورژن هپاتیت B مادر (بهبود هپاتیت B) پیش از زایمان در زنان باردار مبتلا به HIV و HBV هم‌زمان، بهتر از دارونما (placebo) یا تنوفوویر به تنهایی، یا هر داروی ضد ویروسی مبتنی بر غیر تنوفوویر (به تنهایی یا در ترکیب با حداقل دو دارو) است یا خیر.
هم‌چنین می‌خواستیم بدانیم که استفاده از داروهای ترکیبی ضد ویروسی حاوی تنوفوویر (داروهایی که در دوران بارداری تجویز می‌شوند) پیش از زایمان در مقایسه با دارونما یا تنوفوویر به تنهایی، یا هر داروی ضد ویروسی مبتنی بر غیر تنوفوویر (به تنهایی یا در ترکیب با حداقل دو دارو)، با هر گونه تاثیرات ناخواسته در نوزاد و مادر همراه بود یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای (مطالعاتی که در آنها شرکت‌کنندگان با بازی شانس به گروه‌هایی تقسیم می‌شوند) جست‌وجو کردیم که مزایا و آسیب‌های استفاده پیش از زایمان را از داروهای ترکیبی ضد ویروسی حاوی تنوفوویر (داروهای تجویز شده در دوران بارداری) در مقایسه با دارونما (placebo) یا تنوفوویر به تنهایی، یا هر داروی ضد ویروسی مبتنی بر غیر تنوفوویر (به تنهایی یا به صورت ترکیبی)، برای زنان باردار مبتلا به عفونت HIV و HBV ارزیابی کردند. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد بر اساس عواملی، مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را یافتیم که شامل 533 زن باردار مبتلا به HIV و HBV بوده و در طول بارداری و زایمان و نوزادان‌شان تا دو سال پس از تولد پیگیری شدند. هیچ یک از نتایج میان گروه‌ها قطعی نبودند. شواهد به دست آمده از پنج کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده کوچک، هیچ تاثیر مفید یا مضری را از داروهای ترکیبی ضد ویروسی حاوی تنوفوویر در مقایسه با زیدوودین به تنهایی، یا داروهای ضد ویروسی مبتنی بر غیر تنوفوویر، در زنان باردار مبتلا به HIV و HBV، نشان ندادند که بر اساس مرگ‌ومیر نوزاد به هر علتی، یا عوارض جانبی جدی در نوزادان و مادران اندازه‌گیری شدند. فقط یک کارآزمایی مرگ‌ومیر نوزاد به هر علتی یا عوارض جانبی جدی را در نوزادان گزارش کرد، در حالی که فقط دو کارآزمایی عوارض جانبی جدی را در مادران گزارش کردند. در حالی که این کارآزمایی نشان داد یک رژیم ترکیبی ضد ویروسی مبتنی بر تنوفوویر می‌تواند تعداد نوزادان با عوارض جانبی جدی را افزایش دهد، این نتیجه به دلیل فقدان مطالعات (یعنی فقط یک مورد پیدا شد) و تعداد کم شرکت‌کنندگان، بسیار نامطمئن است. در مورد دیگر پیامدهای مورد نظر، داده‌ای را پیدا نکردیم. هیچ‌یک از مطالعات از دارونما یا تنوفوویر به تنهایی استفاده نکردند. تمامی کارآزمایی‌ها از حمایت صنعت برخوردار بودند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
نسبت به شواهد موجود اطمینان نداریم زیرا همه مطالعات داده‌هایی را در مورد همه موضوعاتی که به آنها علاقه‌مند بودیم، ارائه نکردند. مشخص نبود که افراد حاضر در این مطالعات از درمان دریافتی خود آگاه بودند یا خیر. هم‌چنین، مطالعات کافی برای اطمینان از نتایج پیامدها وجود نداشت.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 30 ژانویه 2023 به‌روز است.
ما نمی‌دانیم که رژیم‌های ترکیبی ضد ویروسی مبتنی بر تنوفوویر چه تاثیراتی بر مورتالیتی نوزادان به هر علتی، نسبتی از نوزادان مبتلا به عوارض جانبی جدی و نسبتی از مادران مبتلا به عوارض جانبی جدی، نسبتی از نوزادان مبتلا به عوارض جانبی که جدی تلقی نشدند، و نسبتی از مادران با HBV DNA قابل تشخیص پیش از زایمان دارند، زیرا قطعیت شواهد بسیار پائین بود. فقط یک یا دو کارآزمایی، با توان آزمون ناکافی، داده‌هایی را برای آنالیز ارائه دادند. با کمبود کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده با خطر پائین خطاهای سیستماتیک و تصادفی (systematic and random errors)، و گزارش کامل مورتالیتی نوزادان به هر علتی، عوارض جانبی جدی و گزارش پیامدهای بالینی و آزمایشگاهی، مانند نوزادان مبتلا به HBV انتقال یافته از مادر به کودک، مورتالیتی مادران به هر علتی، تبدیل آنتی‌ژن e هپاتیت B مادری (HBeAg) به آنتی‌بادی HBe پیش از زایمان و عوارض جانبی مادر که جدی تلقی نشدند، مواجه هستیم.
عفونت هم‌زمان ویروس هپاتیت B (یا به اختصار HBV) - ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، باعث تشدید بیماری تهاجمی با عفونت HBV می‌شود. در تنها مرور سیستماتیک غیر کاکرین موجود در مورد درمان ضد ویروسی در دوران بارداری برای پیشگیری از انتقال HBV از مادر به کودک، هیچ یک از زنان مورد مطالعه عفونت هم‌زمان HBV-HIV نداشتند اما HBV مثبت یا HIV مثبت بودند. درمان HBV به تنهایی ممکن است سویه‌های HIV را ایجاد کند که به مهار کننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) مقاوم هستند. بر این اساس، درمان هم‌زمان عفونت HIV توصیه می‌شود.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های رژیم‌های درمانی ترکیبی ضد ویروسی مبتنی بر تنوفوویر (tenofovir) در برابر دارونما (placebo)، تنوفوویر به تنهایی، یا رژیم ضد ویروسی غیر مبتنی بر تنوفوویر به تنهایی یا همراه با HBV برای پیشگیری از انتقال HBV از مادر به کودک در زنان باردار مبتلا به HIV مثبت و عفونت HBV به‌طور هم‌زمان.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE Ovid؛ Embase Ovid؛ LILACS (Bireme)؛ Science Citation Index Expanded (Web of Science)؛ و نمايه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌های علمی (Web of Science) را در 30 ژانویه 2023 جست‌وجو کردیم. فهرست منابع کارآزمایی‌های وارد شده را به صورت دستی جست‌وجو کرده، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی آنلاین را نیز جست‌وجو کردیم، و برای یافتن هرگونه کارآزمایی احتمالی، با کارشناسان این حوزه و شرکت‌های داروسازی تماس گرفتیم.
هدف ما این بود که کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را در این مرور بگنجانیم که رژیم‌های ترکیبی ضد ویروسی مبتنی بر تنوفوویر (رژیم ضد HIV با درمان لوپیناویر-ریتوناویر (lopinavir-ritonavir)، یا هر درمان ضد ویروسی دیگر، و دو دارو با فعالیت علیه HBV، به ویژه، تنوفوویر آلافنامید (tenofovir alafenamide; TAF) یا تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات (tenofovir disoproxil fumarate; TDF)، به همراه لامیوودین (lamivudine) یا امتریسیتابین (emtricitabine)) را با دارونما به تنهایی، یا تنوفوویر به تنهایی، یا رژیم ضد ویروسی مبتنی بر غیر تنوفوویر (زیدوودین (zidovudine)، لامیوودین (lamivudine)، تلبیوودین (telbivudine)، امتریسیتابین (emtricitabine)، انتکاویر (entecavir)، لوپیناویر-ریتوناویر، یا هر درمان ضد ویروسی دیگری) به تنهایی یا در ترکیب با حداقل دو داروی ضد ویروسی دیگر مقایسه کردند.
روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد نظر کاکرین را استفاده کردیم. پیامدهای اولیه شامل مورتالیتی نوزادان به هر علتی، نسبت نوزادان با عوارض جانبی جدی، نسبت نوزادان مبتلا به HBV انتقال یافته از مادر به کودک، مورتالیتی مادر به هر علتی، و نسبت مادران با عوارض جانبی جدی بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از نسبت نوزادان با عوارض جانبی که جدی در نظر گرفته نشدند، نسبت مادران با HBV DNA (دئوکسی‌ریبونوکلئیک اسید (deoxyribonucleic acid)) قابل تشخیص (پیش از زایمان)، تبدیل سرمی آنتی‌ژن e هپاتیت B مادر (HBeAg) به آنتی‌بادی HBe (پیش از زایمان) و عوارض جانبی مادر که جدی تلقی نمی‌شوند. از RevMan Web برای انجام آنالیزها و ارائه نتایج، در صورت امکان، با استفاده از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) و خطرات نسبی (RR) با 95% فواصل اطمینان (CIs) استفاده کردیم. آنالیز حساسیت (sensitivity) را انجام دادیم. خطر سوگیری (bias) را با استفاده از حوزه‌های از پیش تعریف شده، و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم، خطر خطاهای تصادفی (random errors) را با تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) کنترل کرده و نتایج پیامد را در جدول خلاصه‌ای از یافته‌ها ارائه دادیم.
پنج کارآزمایی تکمیل شده وارد مرور شدند، که از این میان چهار کارآزمایی داده‌هایی را درباره یک یا چند پیامد ارائه کردند. آنها در مجموع 533 شرکت‌کننده را که به‌طور تصادفی به رژیم‌های ترکیبی ضد ویروسی مبتنی بر تنوفوویر (196 شرکت‌کننده) در برابر کنترل (337 شرکت‌کننده) اختصاص یافتند، انتخاب کردند. گروه‌های کنترل، رژیم‌های ضد ویروسی مبتنی بر غیر تنوفوویر را یا به صورت زیدوودین به تنهایی (سه کارآزمایی) یا ترکیبی از زیدوودین، لامیوودین و لوپیناویر-ریتوناویر (پنج کارآزمایی) دریافت کردند. هیچ‌یک از کارآزمایی‌ها از دارونما یا تنوفوویر به تنهایی استفاده نکردند. همه کارآزمایی‌ها دارای خطر نامشخص سوگیری (bias) بودند. چهار کارآزمایی از آنالیزهای قصد درمان (intention-to-treat) استفاده کردند. در کارآزمایی باقی‌مانده، دو شرکت‌کننده در گروه مداخله و دو شرکت‌کننده در گروه کنترل، حین پیگیری قابل ردیابی نبودند. با این حال، پیامدهای این چهار شرکت‌کننده توضیح داده نشدند.
رژیم ترکیبی ضد ویروسی مبتنی بر تنوفوویر در برابر کنترل‌کننده
در مورد تاثیر یک رژیم ترکیبی ضد ویروسی مبتنی بر تنوفوویر در برابر کنترل بر مورتالیتی نوزادان به هر علتی (RR: 2.24؛ 95% CI؛ 0.72 تا 6.96؛ 132 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ نسبتی از نوزادان مبتلا به عوارض جانبی جدی (RR: 1.76؛ 95% CI؛ 1.27 تا 2.43؛ 132 شرکت‌کننده، 1 کارآزمایی، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و نسبتی از مادران مبتلا به عوارض جانبی جدی (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.32؛ 262 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بسیار نامطمئن هستیم. هیچ کارآزمایی‌ای داده‌ای در مورد نسبتی از نوزادان مبتلا به HBV انتقال یافته از مادر به کودک و مورتالیتی مادران به هر علتی گزارش نکرد.
هم‌چنین در مورد تاثیر رژیم‌های ترکیبی ضد ویروسی مبتنی بر تنوفوویر در برابر کنترل بر نسبتی از نوزادان که عوارض جانبی آنها جدی تلقی نشد (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.06 تا 13.68؛ 31 شرکت‌کننده، 1 کارآزمایی، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و نسبتی از مادران با HBV DNA قابل تشخیص (پیش از زایمان) (RR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.42 تا 1.02؛ 169 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، بسیار نامطمئن هستیم. هیچ کارآزمایی‌ای داده‌ای را در مورد تبدیل آنتی‌ژن e هپاتیت B مادری (HBeAg) به آنتی‌بادی HBe (پیش از زایمان) و عوارض جانبی مادر که جدی تلقی نشدند، گزارش نکرد. تمامی کارآزمایی‌ها از حمایت صنعت برخوردار بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.