چرا این موضوع اهمیت دارد؟
گلیوبلاستوما مولتی‌فرم (glioblastoma multiforme; GBM) نوعی تومور مغزی بسیار تهاجمی است. حتی پس از درمان که شامل جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی می‌شود، تومور ممکن است به رشد خود ادامه دهد (پیشرفت کند) و تقریبا همیشه بازمی‌گردد (عود می‌کند). در این مرور، پیشرفت و عود تومور را به عنوان یک کل در نظر می‌گیریم. تعدادی از درمان‌های مختلف آزمایش شده‌اند، اما توافقی در مورد بهترین روش یا روش‌های درمانی هنگام پیشرفت یا عود تومور وجود ندارد.
اهداف
ارزیابی اینکه موثرترین روش‌های درمانی برای افراد مبتلا به GBM پیشرونده یا عود کننده که قبلا جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی را دریافت کردند، چه هستند. اثربخشی درمان را از نظر طول بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بیمار بدون پیشرفت بیماری (بقای بدون پیشرفت، progression free survival; PFS)، عوارض جانبی جدی، و اینکه کیفیت زندگی را تحت تاثیر قرار می‌دهند یا خیر، بررسی کردیم. ما به دنبال درمان‌هایی بودیم که در اولین پیشرفت یا عود بیماری (عود اول) و زمانی که پس از آن نیز تومور دوباره بازمی‌گردد (عود دوم یا عود بعدی) تجویز شدند.
روش‌ها
در جست‌وجوی مطالعات تحقیقاتی مرتبط بودیم که به مقایسه اثربخشی درمان‌های مختلف برای GBM عود کننده پرداختند. برای مقایسه روش‌های مختلف درمانی از متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) استفاده کردیم. NMA یک روش آماری است که اجازه می‌دهد درمان‌های مختلف با هم بررسی شوند تا بهترین آنها انتخاب شود. در این روش، درمان‌های مختلف با توجه به اثربخشی آنها رتبه‌بندی می‌شوند، حتی اگر درمان‌ها مستقیما با یکدیگر در مطالعات تحقیقاتی مقایسه نشده باشند.
نتایج اصلی
ما 42 مطالعه (34 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و 8 مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده) را شامل 5236 نفر وارد کردیم. مداخلات شامل شیمی‌درمانی، انجام جراحی مجدد، پرتودرمانی مجدد و درمان‌های تازه ابداع شده بودند که به‌تنهایی یا به صورت ترکیبی استفاده شدند. به دلیل عدم وجود اطلاعات کافی، NMA برای موارد عود دوم یا عود بعدی قابل انجام نبود.
پیامدهای بقا برای افرادی که دچار اولین عود می‌شوند
شواهد خوبی را در مورد بهتر بودن هر یک از درمان‌های آزمایش شده نسبت به لوموستین (lomustine) (که به آن CCNU نیز گفته می‌شود) پیدا نکردیم. افزودن بواسیزوماب (bevacizumab) به لوموستین (BEV + LOM) بقای کلی بیمار را در مقایسه با لوموستین تنها بهبود نبخشید. سایر عوامل شیمی‌درمانی و عوامل دارویی جدید یا موثر نبودند، یا شواهد در مورد آنها نامطمئن بود. متاسفانه، در مورد چندین روش درمانی متداول، مانند PCV (پروکاربازین (procarbazine)، CCNU، وین‌کریستین (vincristine)) و چالش دوباره TMZ، هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردیم.
شواهد محدود نشان داد که انجام جراحی دوم با یا بدون درمان‌های دیگر ممکن است برای برخی از افراد مبتلا به عود اول، مزیتی برای بقای آنها داشته باشد. یک مطالعه کوچک در مورد درمان با کانابینوئید نشان می‌دهد که این حوزه پژوهش شایسته انجام بررسی بیشتر است.
پیامدهای بقا برای افرادی که دچار عود دوم یا عود بعدی می‌شوند
عدم وجود شواهد کافی برای عود دوم یا عود بعدی، به این معنی بود که قادر به انجام تجزیهوتحلیل آماری نبودیم. یافته‌ها نشان دادند که پرتودرمانی با یا بدون BEV ممکن است مزایایی را برای بقای بیمار به همراه داشته باشد اما این شواهد قطعی نیست. شواهد معتبری را در مورد بهترین مراقبت‌های حمایتی پیدا نکردیم.
عوارض جانبی جدی (SAEs) ناشی از درمان
اکثر درمان‌ها باعث بروز برخی عوارض جانبی جدی (serious side effect; SAE) شدند. ترکیب BEV + LOM نسبت به لوموستین تنها، با خطر بسیار بیشتر بروز SAE همراه بود. به‌طور کلی، افزودن درمان‌ها به بواسیزوماب در مقایسه با تجویز BEV تنها، با وقوع SAE بیشتری همراه بود.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
برای درمان اولین عود GBM، لوموستین موثرترین درمان شیمی‌درمانی بوده و دیگر درمان‌های ترکیبی آزمایش شده خطر بیشتری برای بروز عوارض جانبی جدی داشتند. انجام جراحی دوم یا پرتودرمانی، یا هر دو، ممکن است در افراد انتخاب شده ارزشمند باشند. برای عود دوم تومور، پرتودرمانی با یا بدون بواسیزوماب می‌تواند نقشی داشته باشد اما شواهد بیشتری در این زمینه لازم است. چندین روش درمانی رایج ارزیابی نشدند، مانند PCV (لوموستین به همراه پروکاربازین و وین‌کریستین) و چالش مجدد تموزولومید (temozolomide). نیاز به پژوهش‌های بیشتری وجود دارد.
برای درمان اولین عود GBM، میان افرادی که قبلا تحت جراحی و شیمی‌رادیوتراپی استاندارد قرار گرفتند، درمان‌های ترکیبی ارزیابی شده در مقایسه با تک-درمانی LOM باعث بهبود بقای کلی بیمار نشده و اغلب با خطر بالاتر وقوع عوارض جانبی شدید همراه بودند. شواهدی محدود حاکی از آن بود که انجام مجدد جراحی با یا بدون پرتودرمانی و شیمی‌درمانی مجدد می‌توانند برای بیماران انتخاب شده مناسب باشند. شواهد مربوط به عود دوم بیماری پراکنده و نامشخص است. پرتودرمانی مجدد با یا بدون تجویز بواسیزوماب ممكن است در افراد انتخاب شده ارزشمند باشد، اما شواهد بیشتری در این زمینه لازم است.
گلیوبلاستوما (glioblastoma; GBM) یک تومور مغزی بسیار بدخیم است که پس از دریافت استاندارد مراقبت خط اول، تقریبا همیشه پیشرفت کرده یا عود می‌کند. در مورد بهترین روش یا روش‌های درمانی برای ارائه به بیماران هنگام پیشرفت یا عود بیماری، اتفاق نظری وجود ندارد. برای اهداف این مرور، پیشرفت و عود بیماری به عنوان یک مساله جداگانه در نظر گرفته می‌شوند.
ارزیابی اثربخشی درمان یا درمان‌های بیشتر در مدیریت پیشرفت یا عود اول و عود بعدی گلیوبلاستوما میان افرادی که استاندارد مراقبت (پروتکل Stupp) را برای درمان اولیه بیماری دریافت کردند؛ و آماده‌سازی یک توضیح مختصر اقتصادی در مورد شواهد موجود.
بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی MEDLINE و Embase را از سال 2005 تا دسامبر 2019 و پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL، در کتابخانه کاکرین؛ شماره 12، 2019) را جست‌وجو کردیم. جست‌وجوهای اقتصادی شامل بررسی بانک اطلاعاتی ارزیابی اقتصادی خدمات ملی سلامت (NHS EED) تا سال 2015 (زمان بسته شدن این بانک اطلاعاتی) و MEDLINE و Embase از 2015 تا دسامبر 2019 بودند.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده (non-randomised studies; NRSs) مقایسه‌ای که به ارزیابی اثربخشی درمان‌ها در مدیریت GBM پیشرونده/عود کننده پرداختند. مطالعات واجد شرایط شامل افراد مبتلا به GBM پیشرونده یا عود کننده بودند که پرتودرمانی خط اول را با تموزولومید (temozolomide; TMZ) همزمان و کمکی دریافت کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را انتخاب و داده‌ها را با استفاده از یک فرم از پیش طراحی شده، استخراج کردند. متاآنالیزهای شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) را انجام داده و درمان‌ها را با توجه به اثربخشی آنها برای هر پیامد، با استفاده از مدل اثرات تصادفی و نرم‌افزار Stata (نسخه 15)، رتبه‌بندی کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
ما 42 مطالعه را متشکل از 34 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (RCTs) و 8 مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده (NRSs) با حضور 5236 شرکت‌کننده وارد کردیم. بیشتر RCTها در معرض خطر پائین سوگیری (bias) و NRSها در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. مداخلات شامل شیمی‌درمانی، جراحی مجدد، پرتودهی مجدد و درمان‌های جدید بودند که به‌تنهایی یا به صورت ترکیبی استفاده شدند. برای عود نخست، 11 مداخله را برای بقای کلی (overall survival; OS)، و هشت مورد را برای بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS) بیماری وارد NMA کردیم. لوموستین (Lomustine; LOM؛ که به عنوان CCNU نیز شناخته می‌شود) شایع‌ترین مقایسه کننده بود و به عنوان درمان مرجع استفاده شد. هیچ مطالعه‌ای در NMA به ارزیابی جراحی، پرتودهی مجدد، PCV (پروکاربازین (procarbazine)، لوموستین، وین‌کریستین (vincristine))، چالش مجدد TMZ یا بهترین مراقبت‌های حمایتی نپرداخت. به دلیل عدم وجود اطلاعات کافی، نتوانستیم NMA را برای موارد عود دوم یا عودهای بعدی انجام دهیم. داده‌های مربوط به کیفیت زندگی پراکنده بودند.
عود اول (یافته‌های NMA)
میانه (median) بقای کلی بیماران در طول مطالعات وارد شده در NMA از 5.5 تا 12.6 ماه و میانه بقای بدون پیشرفت بیماری از 1.5 ماه تا 4.2 ماه گزارش شد. هیچ شواهدی را با قطعیت بالا در مورد بهتر بودن هر یک از درمان‌های آزمایش شده نسبت به لوموستین پیدا نکردیم. این درمان‌ها شامل موارد زیر بودند:
بواسیزوماب (bevacizumab; BEV) به‌علاوه لوموستین: شواهد نشان داد که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در OS بین ترکیب بواسیزوماب (BEV) و لوموستین (LOM) در برابر تک-درمانی LOM (نسبت خطر (HR): 0.91؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.10؛ شواهد با قطعیت متوسط) وجود دارد، اگرچه BEV + LOM ممکن است PFS را بهبود بخشند (HR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.74؛ شواهد با قطعیت پائین).
تک-درمانی بواسیزوماب: شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در OS (HR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.76) و PFS (HR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.58 تا 1.38؛ شواهد با قطعیت پائین) بین تک-درمانی‌های BEV و LOM دیده شود؛ شواهد بیشتری در مورد BEV مورد نیاز است.
رگورافنیب (Regorafenib; REG): REG در مقایسه با LOM ممکن است باعث بهبود OS شود (HR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.76؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد PFS قطعیت بسیار پائینی داشته و شواهد بیشتری در مورد آن مورد نیاز است.
تموزولومید (Temozolomide; TMZ) به‌علاوه Depatux-M (ABT414): شواهدی با قطعیت پائین نشان داد که TMZ در ترکیب با ABT414 ممکن است موثرتر از LOM (HR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.92) و احتمالا اثربخش‌تر از BEV (HR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.89؛ شواهد با قطعیت پائین) برای OS باشد. این نتیجه می‌تواند فقط به دلیل حضور TMZ در این ترکیب به دست آمده باشد و شواهد بیشتری در این زمینه لازم است.
فوتموستین (Fotemustine; FOM): FOM و LOM ممکن است تاثیرات مشابهی بر OS داشته باشند (HR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.51 تا 1.57، شواهد با قطعیت پائین).
بواسیزوماب و ایرینوتکان (irinotecan; IRI): شواهد در مورد BEV + ایرینوتکان (IRI) در مقابل LOM برای OS و PFS بسیار نامطمئن بوده و احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین BEV + IRI در مقابل تک-درمانی BEV دیده می‌شود (OS: HR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.30؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هنگامی که درمان‌ها برای OS رتبه‌بندی شدند، FOM در رتبه نخست، BEV + LOM در رده دوم، LOM در مکان سوم، BEV + IRI در رتبه چهارم، و BEV در مکان پنجم قرار گرفتند. این رتبه‌بندی قطعیت شواهد را در نظر نمی‌گیرد، که همچنین حاکی از آن است که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین FOM و LOM وجود دارد.
سایر درمان‌ها
سه مطالعه، انجام مجدد جراحی را در مقابل عدم انجام جراحی مجدد، با یا بدون پرتودرمانی مجدد و شیمی‌درمانی ارزیابی کردند، و وجود مزایای احتمالی مداخله را برای بقای بیمار با انجام جراحی مجدد در زمینه امکان انتخاب کاندیداهای مناسب برای جراحی، پیشنهاد دادند. درمان با کانابینوئید در مراحل اولیه ارزیابی، در ترکیب با TMZ، به ارزیابی بیشتری نیاز دارد.
عود دوم یا بعدی
شواهد محدود حاصل از سه مطالعه ناهمگون حاکی از آن است که پرتودرمانی با یا بدون BEV ممکن است تاثیر مفیدی بر بقای بیماران داشته باشد اما شواهد بیشتری در این زمینه لازم است. شواهد برای هر گونه نتیجه‌گیری در مورد بهترین دوز پرتودرمانی کافی نبود. شواهد دیگر نشان داد که ممکن است تفاوت کمی در بقای بیماران با زمینه‌های درمان کننده تومور در مقایسه با بهترین انتخاب پزشک برای درمان وجود داشته باشد. شواهد معتبری را در مورد بهترین مراقبت‌های حمایتی پیدا نکردیم.
عوارض جانبی شدید
ترکیب BEV + LOM نسبت به تک-درمانی LOM با خطر بسیار بیشتر بروز عوارض جانبی شدید (severe adverse events; SAE) همراه بود (RR: 2.51؛ 95% CI؛ 1.72 تا 3.66، شواهد با قطعیت بالا)، و در کنار ترکیب cediranib + LOM در جایگاه بدترین ترکیب درمانی از نظر بروز خطر عوارض جانبی ایستاد (RR: 2.51؛ 95% CI؛ 1.29 تا 4.90؛ شواهد با قطعیت بالا). LOM بهترین رتبه و REG جایگاه دوم بهترین‌ها را از این نظر به خود اختصاص دادند. افزودن درمان‌های جدید به BEV در مقایسه با فقط تجویز BEV با خطر بیشتری از بروز عوارض جانبی شدید همراه بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.