گزینه‌های درمانی موجود در مدیریت افراد مبتلا به گلیوبلاستوما عود کننده و پیشرونده

چرا این موضوع اهمیت دارد؟

گلیوبلاستوما مولتی‌فرم (glioblastoma multiforme; GBM) نوعی تومور مغزی بسیار تهاجمی است. حتی پس از درمان که شامل جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی می‌شود، تومور ممکن است به رشد خود ادامه دهد (پیشرفت کند) و تقریبا همیشه بازمی‌گردد (عود می‌کند). در این مرور، پیشرفت و عود تومور را به عنوان یک موجودیت در نظر می‌گیریم. تعدادی از درمان‌های مختلف آزمایش شده‌اند، اما در مورد بهترین روش یا روش‌های درمانی هنگام پیشرفت یا عود تومور توافقی وجود ندارد.

اهداف

ارزیابی اینکه موثرترین روش‌های درمانی برای افراد مبتلا به GBM پیشرونده یا عود کننده که قبلا جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی شده‌اند، چه هستند. ما اثربخشی درمان را از نظر طول بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بیمار بدون پیشرفت بیماری (بقای بدون پیشرفت، progression free survival; PFS)، عوارض جانبی جدی، و اینکه درمان‌ها کیفیت زندگی را تحت تأثیر قرار می‌دهند یا خیر، بررسی کردیم. ما به دنبال درمان‌هایی بودیم که در اولین پیشرفت یا عود بیماری (عود اول) و زمانی که پس از آن نیز تومور دوباره بازگشت (عود دوم یا عود بعدی) تجویز شدند.

روش‌ها

ما به دنبال مطالعات تحقیقاتی مرتبط جست‌وجو کردیم که به مقایسه اثربخشی درمان‌های مختلف برای GBM عود کننده پرداختند. برای مقایسه روش‌های مختلف درمانی از متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) استفاده کردیم. NMA یک روش آماری است که اجازه می‌دهد درمان‌های مختلف با هم بررسی شوند تا بهترین آنها انتخاب شود. در این روش، درمان‌های مختلف با توجه به اثربخشی آنها رتبه‌بندی می‌شوند، حتی اگر درمان‌ها مستقیما با یکدیگر در مطالعات تحقیقاتی مقایسه نشده باشند.

نتایج اصلی

ما 42 مطالعه (34 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و 8 مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده) را شامل 5236 نفر وارد کردیم. مداخلات شامل شیمی‌درمانی، جراحی مجدد، پرتودرمانی مجدد و درمان‌های تازه ابداع شده بودند که به‌تنهایی یا به صورت ترکیبی استفاده شدند. به دلیل عدم وجود اطلاعات کافی، NMA برای موارد عود دوم یا عود بیشتر قابل انجام نبود.

پیامدهای بقا برای افرادی که دچار اولین عود می‌شوند

ما شواهد خوبی را در مورد بهتر بودن هر یک از درمان‌های آزمایش شده نسبت به لوموستین (lomustine) (که به آن CCNU نیز گفته می‌شود) پیدا نکردیم. افزودن بواسیزوماب (bevacizumab) به لوموستین (BEV + LOM) بقای کلی را در مقایسه با لوموستین تنها بهبود نبخشید. سایر عوامل شیمی‌درمانی و عوامل دارویی جدید یا موثر نبودند، یا شواهد در مورد آنها نامشخص بود. متأسفانه، در مورد چندین روش درمانی متداول، مانند PCV (پروکاربازین (procarbazine)، CCNU، وین‌کریستین (vincristine)) و چالش دوباره TMZ، هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردیم.

شواهد محدود نشان داد که انجام جراحی دوم با یا بدون درمان‌های دیگر ممکن است برای برخی از افراد مبتلا به عود اول، مزیتی برای بقای آنها داشته باشد. یک مطالعه کوچک در مورد درمان کانابینوئید نشان می‌دهد که این حوزه پژوهش شایسته انجام بررسی بیشتر است.

پیامدهای بقا برای افرادی که دچار عود دوم یا عود بیشتر می‌شوند

عدم وجود شواهد کافی برای عود دوم یا عود بیشتر، به این معنی بود که ما قادر به انجام تجزیه‌و‌تحلیل آماری نبودیم. یافته‌ها حاکی از آن هستند که پرتودرمانی با یا بدون BEV ممکن است مزایایی برای بقای بیمار داشته باشد اما این شواهد قطعی نیست. ما هیچ شواهد معتبری را در مورد بهترین مراقبت‌های حمایتی پیدا نکردیم.

عوارض جانبی جدی ناشی از درمان

اکثر درمان‌ها باعث بروز برخی عوارض جانبی جدی (serious side effect; SAE) می‌شوند. ترکیب BEV + LOM نسبت به لوموستین تنها، با خطر بسیار بیشتر SAE همراه بود. به‌طور کلی، افزودن درمان‌ها به بواسیزوماب در مقایسه با تجویز BEV تنها، با SAE بیشتری همراه بود.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان

برای درمان اولین عود GBM، لوموستین موثرترین درمان شیمی‌درمانی به نظر می‌رسد و سایر درمان‌های ترکیبی آزمایش شده خطر بیشتری برای بروز عوارض جانبی جدی دارند. انجام جراحی دوم یا پرتودرمانی، یا هر دو، ممکن است در افراد انتخاب شده ارزشمند باشند. برای عود دوم، پرتودرمانی با یا بدون بواسیزوماب می‌تواند نقشی داشته باشد اما شواهد بیشتری در این زمینه لازم است. چندین روش درمانی معمول ارزیابی نشدند، مانند PCV (لوموستین به همراه پروکاربازین و وین‌کریستین) و چالش مجدد تموزولومید (temozolomide). نیاز به انجام تحقیقات بیشتری در این زمینه وجود دارد.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

برای درمان اولین عود GBM، میان افرادی که قبلا تحت جراحی و شیمی‌درمانی استاندارد قرار گرفتند، درمان‌های ترکیبی ارزیابی شده در مقایسه با مونوتراپی LOM باعث بهبود بقای کلی نشدند و اغلب با خطر بالاتر عوارض جانبی شدید همراه بودند. شواهد محدود حاکی از آن است که انجام مجدد جراحی با یا بدون پرتودرمانی و شیمی‌درمانی برای کاندیداهای انتخاب شده می‌توانند مناسب باشند. شواهد مربوط به عود دوم پراکنده و نامشخص است. پرتودرمانی مجدد با یا بدون بواسیزوماب ممكن است در افراد انتخاب شده ارزشمند باشد، اما شواهد بیشتری در این زمینه لازم است.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

گلیوبلاستوما (glioblastoma; GBM) یک تومور مغزی بسیار بدخیم است که پس از دریافت استاندارد مراقبت خط اول، تقریبا به ناچار پیشرفت کرده یا عود می‌کند. در مورد بهترین روش یا روش‌های درمانی برای ارائه به بیماران هنگام پیشرفت یا عود بیماری، اتفاق نظری وجود ندارد. برای اهداف این مرور، پیشرفت و عود بیماری به عنوان یک موجودیت در نظر گرفته می‌شوند.

اهداف: 

ارزیابی اثربخشی درمان یا درمان‌های بیشتر در مدیریت پیشرفت یا عود اول و عود بعدی گلیوبلاستوما میان افرادی که استاندارد مراقبت (پروتکل Stupp) را برای درمان اولیه بیماری دریافت کرده‌اند؛ و آماده‌سازی یک توضیح مختصر اقتصادی در مورد شواهد موجود.

روش‌های جست‌وجو: 

ما بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی MEDLINE و Embase را از سال 2005 تا دسامبر 2019 و پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL، در کتابخانه کاکرین؛ شماره 12، 2019) را جست‌وجو کردیم. جست‌وجوهای اقتصادی شامل بررسی بانک اطلاعاتی ارزیابی اقتصادی خدمات ملی سلامت (NHS EED) تا سال 2015 (زمان بسته شدن این بانک اطلاعاتی) و MEDLINE و Embase از 2015 تا دسامبر 2019 بودند.

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده (non-randomised studies; NRSs) مقایسه‌ای که به ارزیابی اثربخشی درمان‌ها در مدیریت GBM پیشرونده/عود کننده پرداختند. مطالعات واجد شرایط شامل افراد مبتلا به GBM پیشرونده یا عود کننده بودند که پرتودرمانی خط اول را با تموزولومید (temozolomide; TMZ) همزمان و کمکی دریافت کردند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم قابلیت ورود مطالعات را ارزیابی و داده‌ها را با استفاده از فرم استخراج از پیش طراحی شده، استخراج کردند. با استفاده از مدل اثرات تصادفی و نرم‌افزار Stata (نسخه 15)، متاآنالیزهای شبکه‌ای (network meta-analysis; NMA) را انجام داده و درمان‌ها را با توجه به اثربخشی آنها برای هر پیامد، رتبه‌بندی کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌‏بندی توصیه‏، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.

نتایج اصلی: 

ما 42 مطالعه را متشکل از 34 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده و 8 مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده شامل 5236 نفر وارد کردیم. بیشتر RCTها در معرض خطر پائین سوگیری (bias) و NRSها در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. مداخلات شامل شیمی‌درمانی، جراحی مجدد، پرتودهی مجدد و درمان‌های جدید بودند که به‌تنهایی یا به صورت ترکیبی استفاده شدند. برای عود نخست، 11 مداخله را برای بقای کلی (overall survival; OS)، و هشت مورد را برای بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS) بیماری وارد NMA کردیم. لوموستین (Lomustine; LOM؛ که به عنوان CCNU نیز شناخته می‌شود) شایع‌ترین مقایسه کننده بود و به عنوان درمان مرجع استفاده شد. هیچ مطالعه‌ای در NMA به ارزیابی جراحی، پرتودرمانی مجدد، PCV (پروکاربازین (procarbazine)، لوموستین، وین‌کریستین (vincristine))، چالش مجدد TMZ یا بهترین مراقبت‌های حمایتی نپرداخت. به دلیل عدم وجود اطلاعات کافی، نتوانستیم NMA را برای موارد عود دوم یا عودهای بعدی انجام دهیم. داده‌های مربوط به کیفیت زندگی پراکنده بودند.

عود اول (یافته‌های NMA)

میانه (median) بقای کلی بیماران در طول مطالعات وارد شده در NMA از 5.5 تا 12.6 ماه و میانه بقای بدون پیشرفت بیماری از 1.5 ماه تا 4.2 ماه گزارش شد. ما هیچ شواهدی را با قطعیت بالا در مورد بهتر بودن هر یک از درمان‌های آزمایش شده نسبت به لوموستین پیدا نکردیم. این درمان‌ها شامل موارد زیر هستند:

بواسیزوماب (bevacizumab; BEV) به‌علاوه لوموستین: شواهد نشان دادند که احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در OS بین ترکیب بواسیزوماب و LOM در برابر مونوتراپی LOM (نسبت خطر (HR): 0.91؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.75 تا 1.10؛ شواهد با قطعیت متوسط) وجود دارد، اگرچه BEV + LOM ممکن است PFS را بهبود بخشند (HR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.74؛ شواهد با قطعیت پائین).

مونوتراپی بواسیزوماب: شواهدی با قطعیت پائین نشان دادند که تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در OS (HR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.76) و PFS (HR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.58 تا 1.38؛ شواهد با قطعیت پائین) بین مونوتراپی‌های BEV و LOM دیده می‌شود؛ شواهد بیشتری در مورد BEV مورد نیاز است.

رگورافنیب (regorafenib; REG): REG در مقایسه با LOM ممکن است باعث بهبود OS شود (HR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.76؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد PFS قطعیت بسیار پائینی داشته و شواهد بیشتری در مورد REG مورد نیاز است.

تموزولومید (temozolomide; TMZ) به‌علاوه Depatux-M (ABT414): شواهدی با قطعیت پائین نشان دادند که TMZ در ترکیب با ABT414 ممکن است موثرتر از LOM برای OS باشد (HR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.92) و احتمالا اثربخش‌تر از BEV است (HR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.89؛ شواهد با قطعیت پائین). این اثر ممکن است فقط به دلیل جزء TMZ در این ترکیب به دست آمده باشد و شواهد بیشتری در این زمینه لازم است.

فوتموستین (fotemustine; FOM) FOM و LOM ممکن است تأثیرات مشابهی بر OS داشته باشند (HR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.51 تا 1.57، شواهد با قطعیت پائین).

بواسیزوماب و ایرینوتکان (irinotecan; IRI): شواهد موجود در مورد BEV + ایرینوتکان در مقابل LOM برای OS و PFS بسیار نامشخص بوده و احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین BEV + IRI در مقابل مونوتراپی BEV دیده می‌شود (OS: HR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.30؛ شواهد با قطعیت متوسط).

هنگامی که درمان‌ها برای OS رتبه‌بندی شدند، FOM در رتبه نخست، BEV + LOM در رده دوم، LOM در مکان سوم، BEV + IRI در رتبه چهارم، و BEV در مکان پنجم قرار گرفت. این رتبه‌بندی قطعیت شواهد را در نظر نمی‌گیرد، که همچنین نشان می‌دهد ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین FOM و LOM وجود داشته باشد.

سایر درمان‌ها

سه مطالعه، انجام جراحی مجدد را در مقابل عدم جراحی مجدد، با یا بدون پرتودرمانی مجدد و شیمی‌درمانی ارزیابی کردند، و اینها وجود مزایای احتمالی را برای بقای بیمار با انجام جراحی مجدد در زمینه امکان انتخاب کاندیداهای مناسب برای جراحی، پیشنهاد می‌کنند. درمان با کانابینوئید در مراحل اولیه ارزیابی، در ترکیب با TMZ، شایسته ارزیابی بیشتر است.

عود دوم یا بیشتر

شواهد محدود حاصل از سه مطالعه ناهمگون حاکی از آن است که پرتودرمانی با یا بدون BEV ممکن است تأثیر مفیدی بر بقای بیماران داشته باشد اما شواهد بیشتری لازم است. شواهد برای هر گونه نتیجه‌گیری در مورد بهترین دوز پرتودرمانی کافی نبودند. شواهد دیگر نشان داد که ممکن است تفاوت کمی در بقای بیماران با زمینه‌های درمان کننده تومور در مقایسه با بهترین انتخاب پزشک برای درمان وجود داشته باشد. ما هیچ شواهد معتبری را در مورد بهترین مراقبت‌های حمایتی پیدا نکردیم.

عوارض جانبی شدید

ترکیب BEV + LOM نسبت به مونوتراپی LOM با خطر بسیار بیشتر SAE همراه بود (RR: 2.51؛ 95% CI؛ تا 3.66، شواهد با قطعیت بالا)، و مشترکا با ترکیب cediranib + LOM در جایگاه بدترین میزان خطر عوارض جانبی ایستاد (RR: 2.51؛ 95% CI؛ 1.29 تا 4.90؛ شواهد با قطعیت بالا). LOM بهترین و REG رتبه دوم بهترین‌ها را به خود اختصاص دادند. افزودن درمان‌های جدید به BEV در مقایسه با BEV تنها با خطر بیشتری از بروز عوارض جانبی شدید همراه بود.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری