本研究的重要性
多形性胶质母细胞（GBM）是一种侵袭性很强的脑肿瘤。即使在涉及手术、放疗和化疗的治疗之后，肿瘤可能会继续生长（进展）并且几乎总是会恢复（复发）。在本综述中，我们将进展和复发视为一个整体。许多不同的治疗方法已经得到测试，但是研究者对于如何为肿瘤进展或复发的患者提供最佳的治疗方法尚未达成一致。
研究目的
评价对已经接受手术、放疗和化疗的进行性或复发性GBM患者最有效的治疗方法。我们从总生存时间(OS)、无疾病进展生存时间（无进展生存期，PFS）、严重副作用以及治疗是否影响生活质量等方面研究了治疗的有效性。我们研究了疾病首次进展或复发（第一次复发）以及之后再次复发（第二次或后续复发）时给予的治疗。
研究方法
我们检索了相关研究，比较不同治疗方法对复发性GBM的有效性。我们使用网状meta分析（NMA）来比较不同的治疗方法。NMA是一种统计方法，可以同时观察不同的治疗方法以确定哪一种最好。这种方法允许根据其有效性对不同的治疗方法进行排序，即使在研究中没有直接对治疗方法进行比较。
主要研究结果
我们纳入了42项研究：其中包括34项随机对照试验(RCT)和8项非随机研究 (NRS)，涉及5236名受试者。干预措施包括化疗、再手术、再程放疗和单独或结合使用的新疗法。由于数据不足，无法对第二次或之后的复发进行NMA。
第一次复发患者的存活结果
我们未发现任何高质量证据表明所测试的某个治疗优于洛莫司汀（也被称为CCNU）。与单独使用洛莫司汀相比，将贝伐单抗添加到洛莫司汀 (BEV+LOM) 并没有提高总存活率。其他化学疗法和新药或是不起作用，或是关于它们的证据不确定。不幸的是，我们没有发现任何关于几种常用治疗方法的研究，例如PCV（丙卡巴肼、CCNU、长春新碱）和TMZ再挑战。
有限的证据表明，有或没有其他治疗的第二次手术可能有益于一些第一次复发患者的存活。一项关于大麻素治疗的小型研究表明，这有待进一步调查。
二次或之后复发患者的生存结果
对于第二次或之后的复发，证据不足意味着我们无法进行统计分析。研究结果表明，有或没有BEV的放疗可能对患者存活有一些益处，但这一证据尚不确定。我们未找到关于最佳支持治疗的可靠证据。
治疗导致的严重不良事件 (SAE)
大多数治疗会导致一些严重的副作用 (SAE)。BEV+LOM组合使用与单独使用洛莫司汀相比风险显著增高。一般而言，与单独使用BEV相比，使用贝伐单抗时同时进行其他治疗与SAE更为相关。
作者结论
对于GBM首次复发的治疗，洛莫司汀似乎是最有效的化学疗法，而其他已测试的联合疗法出现严重副作用的风险更高。第二次手术或放疗，或两者兼而有之，可能对选定的患者有价值。对于第二次复发，有或没有贝伐单抗的放疗可能有作用，但仍需更多的证据。几种常用的治疗方法未得以评估，例如PCV（洛莫司汀加丙卡巴肼和长春新碱）以及替莫唑胺再挑战。仍需更多的研究。
在既往接受过手术和标准放化疗的人群的GBM首次复发治疗中，与LOM单药治疗相比，所评估的组合治疗并未提高患者总体存活率，并且通常与更高的严重不良事件风险有关。有限的证据表明，有无再程放疗及化疗的再手术可能适合选定的患者。第二次复发的证据十分匮乏。有无贝伐珠单抗的再程放疗可能对选定的个体有价值，但仍需更多证据。
胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种高度恶性的脑肿瘤，在一线标准治疗后几乎不可避免地进展或复发。对于如何在疾病进展或复发时为人们提供的最佳治疗方案目前尚未达成共识。为达到本次系统综述的目的，病情的进展和复发被视为一个实体。
评价在接受标准护理（Stupp协议）以进行胶质母细胞瘤初步治疗的人群中，进一步治疗对首次及随后的胶质母细胞瘤（GBM）进展或复发的有效性；并根据现有证据准备一份简短的经济评论。
我们检索了2005年至2019年12月的MEDLINE和Embase电子数据库以及Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL，Cochrane图书馆；2019年第12期）。经济相关文献检索包括截至2015年（数据库关闭）的国家卫生服务经济评价数据库(NHS EED)和2015年至2019年12月的MEDLINE和 Embase数据库。
评估进行性/复发性GBM治疗效果的随机对照试验 (RCT) 和比较性非随机研究 (NRS)。合格研究包括接受过伴随及辅助替莫唑胺(TMZ)一线放疗的进行性或复发性GBM患者。
两位综述作者独立选筛选究并将数据提取到预先设计的资料提取表格中。我们进行了网状meta分析(NMA)，并使用随机效应模型和Stata软件（第15版）根据每种结局的有效性对治疗进行了排序。我们使用GRADE方法评价证据的质量。
我们纳入了42项研究：其中包括34项随机对照试验(RCT)和8 项非随机研究 (NRS)，涉及5236名受试者。我们判断大多数RCT的偏倚风险较低，而NRS的偏倚风险较高。干预措施包括化疗、再手术、再放疗和单独或结合使用的新疗法。对于首次复发，我们在总生存时间 (OS) 的网状meta分析 (NMA) 中纳入了11项干预措施，在无进展生存时间 (PFS) 的 NMA 中纳入了8项干预措施。洛莫司汀（LOM；也称为CCNU）是最常见的比较剂，并用作参考治疗。NMA中无评价手术、二次放疗、PCV（甲基苄肼、洛莫司汀、长春新碱）、TMZ 再挑战或最佳支持性治疗的研究。由于数据不足，我们无法对第二次或之后的复发进行NMA。生活质量数据十分匮乏。
第一次复发（NMA结果）
NMA中纳入研究的中位OS范围为5.5至12.6个月，中位无进展生存时间(PFS)范围为1.5至4.2个月。我们未发现任何高质量证据表明所测试的某个治疗优于洛莫司汀。这些治疗包括以下内容。
贝伐单抗加洛莫司汀：证据表明，贝伐单抗(BEV)结合洛莫司汀(LOM)和LOM单药治疗之间可能存在极小的OS差异或没有差异（风险比（HR）0.91，[0.75, 1.10]；中等质量证据），尽管BEV+LOM可能会改善 PFS（HR0.57，95% 置信区间（CI）[0.44, 0.74]；低质量证据）。
贝伐单抗单药治疗：低质量证据表明，BEV 和 LOM 单一疗法之间的OS（HR1.22，95%CI [0.84, 1.76]和PFS（HR 0.90，95%CI [0.58, 1.38]；低质量证据）之间可能存在极小差异或没有差异；仍需更多关于BEV的证据。
瑞戈非尼 (REG)：与LOM相比，REG可能会改善OS（HR0.50，95%CI [0.33, 0.76]；低质量证据）。PFS的证据质量非常低，仍需更多关于REG的证据。
替莫唑胺(TMZ)加 Depatux-M(ABT414) ：对于OS，低质量证据表明TMZ加ABT414可能比 LOM 更有效（HR0.66，95%CI [0.47, 0.92]并且可能比 BEV 更有效（HR0.54，95%CI[0.33, 0.89]；低质量证据）。这可能是由于仅涉及TMZ成分，仍需更多证据。
福莫司汀（FOM）：FOM和LOM可能对OS有相似的影响（HR0.89，95%CI [0.51, 1.57]，低质量证据）。
贝伐单抗和伊立替康（IRI） ：BEV+伊立替康(IRI)与LOM对于OS和PFS的证据十分不确定，BEV+IRI与BEV单药治疗之间可能存在极小差异或没有差异（OS：HR0.95，95%CI [0.70, 1.30]；中等质量证据）。
根据OS对治疗进行排名时，FOM排名第一，BEV+LOM排名第二，LOM排名第三，BEV+IRI排名第四，BEV排名第五。排名没有考虑证据的质量，这也表明FOM和LOM之间可能存在极小差异或没有差异。
其他治疗
三项研究评价了是否再次手术，有无再程放疗与化疗，这些研究表明，在能够选择合适的再次手术患者的情况下，再次手术可能增大患者的生存概率。评价早期阶段的大麻素治疗与TMZ相结合，有待进一步评价。
第二次或之后复发
三项异质性研究有限的证据表明，有或无BEV的放疗可能有益于患者存活，但仍需更多的证据。证据不足以得出关于最佳放射治疗剂量的结论。其他证据表明，相比于医生选择的最佳治疗方式，肿瘤治疗领域的患者存活率可能几乎没有差异。我们未找到关于最佳支持治疗的可靠证据。
严重不良事件 (SAE)
BEV+LOM组合与LOM单药治疗相比SAE风险显著提高（RR2.51，95%CI [1.72, 3.66]，高质量证据），并且与西地尼布+LOM的组合排名最差（RR2.51，95%CI [1.29, 4.90]；高质量证据）。LOM排名最好，REG排名第二位。与单独使用BEV相比，使用BEV时同时使用新疗法通常与更高的严重不良事件风险有关。
译者：李智（北京中医药大学人文学院2020级翻译硕士），审校：李迅（北京中医药大学循证医学中心）。2021年10月16日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com