پیام‌های کلیدی
• بیماری پمپه با شروع دیرهنگام (late-onset Pompe disease; LOPD) یک بیماری نادر است که باعث می‌شود وضعیت سلامت افراد به مرور زمان بدتر شود. درمان جایگزینی آنزیم (enzyme replacement therapy; ERT) می‌تواند به کُند کردن روند پیشرفت بیماری کمک کند.
• آلگلوکوزیداز آلفا (alglucosidase alfa) (نوعی ERT) احتمالا برخی از جنبه‌های پیشرفت بیماری را در افراد مبتلا به بیماری پمپه با شروع دیرهنگام (LOPD) در مقایسه با دارونما (placebo) (یک داروی غیرفعال یا «ساختگی») بهبود می‌بخشد.
• مطالعات آتی باید شرکت‌کنندگان را تا جایی که امکان‌پذیر است برای سال‌های طولانی‌تری تحت نظر داشته باشند تا تاثیرات طولانی‌مدت درمان‌ها را بهتر درک کنند.
بیماری پمپه با شروع دیرهنگام (LOPD) چیست؟
LOPD یک اختلال ارثی نادر است که منجر به ضعف عضلات، مشکلات تنفسی و کاهش امید به زندگی می‌شود. علت آن کمبود آنزیم اسید آلفا گلوکوزیداز (acid alpha-glucosidase; GAA) است. آنزیم‌ها پروتئین‌هایی هستند که به تسریع واکنش‌های شیمیایی در بدن کمک می‌کنند. آنها برای تنفس، هضم غذا، عملکرد عضلات و بسیاری از فرآیندهای دیگر ضروری هستند. افراد در هر سنی می‌توانند نشانه‌های LOPD را داشته باشند. در افراد مبتلا به LOPD بخشی از فعالیت آنزیمی حفظ می‌شود، به این معنی که آنزیم‌های تولید شده توسط بدن هنوز هم بخشی از وظایف مورد انتظار خود را انجام می‌دهند.
LOPD چگونه درمان می‌شود؟
LOPD با تجویز یک آنزیم جایگزین به نام «اسید آلگلوکوزیداز آلفا انسانی نوترکیب» برای افراد مبتلا از طریق اینفیوژن داخل وریدی درمان می‌شود. دو نوع درمان جایگزینی آنزیم (ERT) وجود دارد - آلگلوکوزیداز آلفا و آوالگلوکوزیداز آلفا (avalglucosidase alfa) - که درمان‌های تایید شده‌ای هستند. درمان سومی هم وجود دارد - سیپاگلوکوزیداز آلفا (cipaglucosidase alfa) همراه با میگلوستات (miglustat) - که سازمان‌های نظارتی دارو هنوز آن را تایید نکرده‌اند. هدف ERT کاهش سرعت پیشرفت بیماری است.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که ERT در موارد زیر بهتر از عدم استفاده از ERT یا ERT در کنار داروهای دیگر است یا بدتر:
• تحرک، که بر اساس اینکه فرد در 6 دقیقه چه مسافتی را می‌تواند طی کند (6MWT)، اندازه‌گیری می‌شود؛
• مشکلات تنفسی، که با توجه به حداکثر هوایی که فرد می‌تواند از ریه‌های خود خارج کند (ظرفیت حیاتی اجباری (forced vital capacity) یا FVC) ارزیابی می‌شود؛
• عوارض جانبی؛
• کیفیت زندگی (QoL).
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که یک ERT را با دارونما (placebo) یا یک ERT را با یک ERT متفاوت مقایسه کردند. این نتایج را خلاصه کرده و سطح اطمینان خود را به شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 6 مطالعه را با مجموع 358 نفر پیدا کردیم که هر کدام مربوط به مقایسه ERT متفاوتی بودند. طولانی‌ترین کارآزمایی 78 هفته به طول انجامید. فقط یک کارآزمایی، یک ERT تکی (آلگلوکوزیداز آلفا) را با دارونما مقایسه کرد؛ دیگر کارآزمایی‌ها ترکیب‌های مختلف ERT را که در زیر خلاصه شدند، مقایسه کردند. شرکت‌های دارویی 4 مورد از این مطالعات را تامین مالی کردند؛ سازمان نظارتی بر دارو در ایالات متحده 1 مطالعه را تامین مالی کرد؛ و منبع حمایت مالی مطالعه ششم نامشخص بود.
نتایج کلیدی
هیچ یک از مطالعات، 2 مورد از پیامدهای مورد نظر این مرور را ارزیابی نکردند: نیاز افراد به حمایت تنفسی و استفاده از ویلچر یا وسایل کمکی برای راه رفتن.
آلگلوکوزیداز آلفا در برابر دارونما : آلگلوکوزیداز آلفا در مقایسه با دارونما احتمالا نتایج را برای مسافت 6MWT و FVC بهبود می‌بخشد. این آنزیم ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در QoL، خطر واکنش‌های آلرژیک، و تعداد عوارض جانبی ایجاد کند.
آلگلوکوزیداز آلفا همراه با کلنبوترول (clenbuterol) در برابر آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما : در رابطه با اینکه این ERT همراه با کلنبوترول (یک برونکودیلاتور یا دارویی برای کمک به تنفس) در مقایسه با همان ERT همراه با دارونما نتایج را برای 6MWT و FVC بهبود می‌بخشد یا خیر، بسیار نامطمئن هستیم. این مطالعه QoL یا هر گونه عوارض جانبی را گزارش نکرد.
آلگلوکوزیداز آلفا همراه با آلبوترول (albuterol) در برابر آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما : مشخص نیست ERT همراه با آلبوترول (یک برونکودیلاتور) در مقایسه با همان ERT همراه با دارونما، نتایج را برای 6MWT یا FVC بهبود می‌بخشد یا خطر عوارض جانبی را افزایش می‌دهد یا خیر.
VAL-1221 در برابر آلگلوکوزیداز آلفا : در مورد تاثیرات VAL-1221 (یک ERT تجربی) بر 6MWT و عوارض جانبی در مقایسه با ERT استاندارد داده شده به افراد مبتلا به LOPD بسیار نامطمئن هستیم.
سیپاگلوکوزیداز آلفا همراه با میگلوستات در برابر آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما : سیپاگلوکوزیداز آلفا همراه با میگلوستات ممکن است هیچ تفاوتی در 6MWT ایجاد نکند، اما احتمالا FVC را در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما بهبود می‌بخشد (اگرچه هیچ تفاوتی میان 2 درمان از نظر معیار دوم عملکرد ریه وجود نداشت). این مداخله ممکن است هیچ تفاوتی را در QoL، خطر واکنش‌های آلرژیک یا تعداد عوارض جانبی ایجاد نکند.
آوالگلوکوزیداز آلفا در برابر آلگلوکوزیداز آلفا : آوالگلوکوزیداز آلفا در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا احتمالا نتایج مسافت 6MWT را بهبود می‌بخشد اما احتمالا تفاوتی را در FVC ایجاد نمی‌کند. ممکن است میان دو درمان از نظر QoL، خطر واکنش‌های آلرژیک، یا تعداد عوارض جانبی تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشته باشد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
فقط یک مطالعه ERT را با عدم درمان (دارونما) مقایسه کرد. همچنین نگرانی‌هایی در مورد خروج برخی از افراد از مطالعات و تاثیرگذاری بر نتایج داشتیم. به نظر می‌رسید که در برخی موارد، فقط برخی از نتایج گزارش شده‌اند در حالی که برخی دیگر گم شده باشند. نتایجی که گزارش شدند، اغلب دارای تغییرات زیادی بودند و این امر تعیین این مساله را که تاثیر واقعی ناشی از درمان بوده یا خیر، دشوار ساخت.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 21 اپریل 2022 به‌روز است.
یک کارآزمایی تاثیر ERT را با دارونما در مدیریت LOPD مقایسه کرد و نشان داد که آلگلوکوزیداز آلفا احتمالا مسافت 6MWT و عملکرد تنفسی را بهبود می‌بخشد (هر دو دارای شواهدی با قطعیت متوسط). آوالگلوکوزیداز آلفا احتمالا مسافت 6MWT را در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا بهبود می‌بخشد (شواهد با قطعیت متوسط). سیپاگلوکوزیداز همراه با میگلوستات در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما احتمالا FVC را بهبود می‌بخشد (شواهد با قطعیت متوسط). کارآزمایی‌های دیگر تاثیر کمکی کلنبوترول و آلبوترول را همراه با آلگلوکوزیداز آلفا، بدون شواهدی حاکی از مزیت آن، مورد مطالعه قرار دادند. افزایش قابل توجهی در عوارض جانبی با تمامی ERTها مشاهده نشد.
تاثیر ERT بر برخی از پیامدها نامشخص است و به دلیل ماهیت پیشرونده LOPD، انجام RCTهای طولانی‌تری برای تولید اطلاعات مرتبط مورد نیاز است. منابع جایگزین، مانند پایگاه‌های ثبت پس از بازاریابی، می‌توانند برخی از این اطلاعات را به دست آورند.
بیماری پمپه (Pompe disease) در اثر کمبود آنزیم اسید آلفا-گلوکوزیداز (acid alpha-glucosidase; GAA) ایجاد می‌شود. افراد مبتلا به این بیماری با شروع در نوزادی، دارای کمبود کامل یا تقریبا کامل این آنزیم هستند؛ در افراد مبتلا به بیماری پمپه با شروع دیرهنگام (late-onset Pompe disease; LOPD) بخشی از فعالیت آنزیمی حفظ می‌شود. کمبود GAA با اینفیوژن داخل وریدی اسید آلگلوکوزیداز آلفا انسانی نوترکیب، یک درمان جایگزینی آنزیمی (enzyme replacement therapy; ERT)، درمان می‌شود. آلگلوکوزیداز آلفا (alglucosidase alfa) و آوالگلوکوزیداز آلفا (avalglucosidase alfa)، درمان‌های تایید شده‌ای هستند، اما سیپاگلوکوزیداز آلفا (cipaglucosidase alfa) همراه با میگلوستات (miglustat) هنوز تایید نشده‌اند
ارزیابی تاثیرات درمان‌های جایگزینی آنزیم در افراد مبتلا به بیماری پمپه با شروع دیرهنگام.
پايگاه ثبت کارآزمایی‌های مربوط به اختلالات متابولیسم نوزادان در کاکرین (Cochrane Inborn Errors of Metabolism) را همراه با جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی و جست‌وجوی دستی در مجلات و کتاب چکیده مقالات کنفرانس‌ها جست‌وجو کردیم. همچنین MEDLINE OvidSP، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی، و فهرست منابع مقالات و مرورهای مرتبط را جست‌وجو کردیم.
تاریخ انجام آخرین جست‌وجو: 21 اپریل 2022.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) با محوریت ERT در افراد مبتلا به LOPD را در هر سنی وارد کردیم.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن کارآزمایی را ارزیابی، و داده‌ها را استخراج کردند، و به بررسی خطر سوگیری (bias) و قطعیت شواهد (با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)) پرداختند. اختلاف‌نظرها را از طریق بحث یا مشورت با نویسنده سوم مرور حل کردیم.
شش کارآزمایی (358 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) را وارد کردیم که از 12 تا 78 هفته به طول انجامیدند. یک کارآزمایی تکی، گزارشی را در مورد هر یک از مقایسه‌های ذکر شده در زیر ارائه داد. هیچ یک از کارآزمایی‌های واردشده، دو مورد از پیامدهای ثانویه را ارزیابی نکردند: نیاز به حمایت تنفسی و استفاده از وسایل کمکی برای راه رفتن یا ویلچر. سطح قطعیت شواهد عمدتا به دلیل سوگیری گزارش‌دهی انتخابی (selective reporting bias) کاهش یافت.
آلگلوکوزیداز آلفا در برابر دارونما (90 شرکت‌کننده)
پس از 78 هفته، آلگلوکوزیداز آلفا در مقایسه با دارونما (placebo) احتمالا تست مسافت طی‌شده در شش دقیقه (6MWT) را بهبود می‌بخشد (تفاوت میانگین (MD): 30.95 متر؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 7.98 تا 53.92؛ شواهد با قطعیت متوسط)، احتمالا عملکرد تنفسی را نیز بهبود می‌بخشد، این مورد بر اساس تغییر در درصد (%) پیش‌بینی شده ظرفیت حیاتی اجباری (forced vital capacity; FVC) اندازه‌گیری شد (MD: 3.55؛ 95% CI؛ 1.46 تا 5.64؛ شواهد با قطعیت متوسط).
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت میان گروه‌ها از نظر وقوع واکنش‌های اینفیوژن (خطر نسبی (RR): 1.21؛ 95% CI؛ 0.57 تا 2.61؛ شواهد با قطعیت پائین)، نمره مولفه‌های فیزیکی کیفیت زندگی (MD؛ 1.36- امتیاز؛ 95% CI؛ 5.59- تا 2.87؛ شواهد با قطعیت پائین)، یا عوارض جانبی (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.39؛ شواهد با قطعیت پائین) وجود داشته باشد.
آلگلوکوزیداز آلفا همراه با کلنبوترول (clenbuterol) در برابر آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما (13 شرکت‌کننده)
شواهد در مورد تاثیر آلگلوکوزیداز آلفا همراه با کلنبوترول در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما بر موارد زیر بسیار نامطمئن است: تغییر در مسافت 6MWT پس از 52 هفته (MD؛ 34.55 متر؛ 95% CI؛ 10.11- تا 79.21؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و تغییر در درصد پیش‌بینی شده FVC (MD: -13.51؛ 95% CI؛ 32.44- تا 5.41؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
این مطالعه واکنش‌های اینفیوژن، کیفیت زندگی و عوارض جانبی را اندازه‌گیری نکرد.
آلگلوکوزیداز آلفا همراه با آلبوترول (albuterol) در برابر آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما (13 شرکت‌کننده)
شواهد در مورد تاثیر آلگلوکوزیداز آلفا همراه با آلبوترول در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما بر موارد زیر بسیار نامطمئن است: تغییر در مسافت 6MWT پس از 52 هفته (MD؛ 30.00 متر؛ 95% CI؛ 0.55 تا 59.45؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، تغییر در درصد پیش‌بینی شده FVC (MD: %-4.30؛ 95% CI؛ 14.87- تا 6.27؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و خطر بروز عوارض جانبی (RR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.38 تا 1.18؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
این مطالعه واکنش‌های اینفیوژن و کیفیت زندگی را اندازه‌گیری نکرد.
VAL-1221 در برابر آلگلوکوزیداز آلفا (12 شرکت‌کننده)
برای ارائه برآورد اثرگذاری (effect estimate) اندازه‌گیری شده در یک سال یا بیشتر، اطلاعات کافی در مورد این کارآزمایی در دسترس نبود. در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا، VAL-1221 ممکن است واکنش‌های مرتبط با اینفیوژن را در سه ماه افزایش یا کاهش دهد، اما شواهد بسیار نامطمئن است (RR: 2.80؛ 95% CI؛ 0.18 تا 42.80).
این مطالعه کیفیت زندگی و عوارض جانبی را اندازه‌گیری نکرد.
سیپاگلوکوزیداز آلفا همراه با میگلوستات در برابر آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما (125 شرکت‌کننده)
سیپاگلوکوزیداز آلفا همراه با میگلوستات در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در موارد زیر ایجاد کند: مسافت 6MWT در 52 هفته (MD؛ 13.60 متر؛ 95% CI؛ 2.26- تا 29.46)؛ واکنش‌های اینفیوژن (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.80)؛ نمرات کیفیت زندگی برای عملکرد فیزیکی (MD: 1.70؛ 95% CI؛ 2.13- تا 5.53) و خستگی (MD: -0.30؛ 95% CI؛ 2.76- تا 2.16)؛ و عوارض جانبی بالقوه مرتبط با درمان (RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.40) (همگی دارای شواهدی با قطعیت پائین).
سیپاگلوکوزیداز آلفا همراه با میگلوستات در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا همراه با دارونما احتمالا درصد پیش‌بینی شده FVC را بهبود می‌بخشد (MD: %3.10؛ 95% CI؛ 1.04 تا 5.16؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ با این حال، ممکن است تغییری اندک یا عدم تغییر در درصد پیش‌بینی شده فشار دمی عمیق بینی ایجاد کند (MD: -0.06؛ 95% CI؛ 8.91- تا 7.71؛ شواهد با قطعیت پائین).
آوالگلوکوزیداز آلفا در برابر آلگلوکوزیداز آلفا (100 شرکت‌کننده)
پس از 49 هفته، آوالگلوکوزیداز آلفا در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا احتمالا مسافت 6MWT را بهبود می‌بخشد (MD؛ 30.02 متر؛ 95% CI؛ 1.84 تا 58.20؛ شواهد با قطعیت متوسط).
آوالگلوکوزیداز آلفا احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در درصد پیش‌بینی شده FVC در مقایسه با آلگلوکوزیداز آلفا ایجاد می‌کند (MD: %2.43؛ 95% CI؛ 0.08- تا 4.94؛ شواهد با قطعیت متوسط). آوالگلوکوزیداز آلفا ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در واکنش‌های اینفیوژن (RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.42 تا 1.45)، کیفیت زندگی (MD: 0.77؛ 95% CI؛ 2.09- تا 3.63)، یا عوارض جانبی مرتبط با درمان (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.61 تا 1.40) ایجاد کند، همگی دارای شواهدی با قطعیت پائین.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.