سوال مطالعه مروری
ما به دنبال بررسی اثرات ترکیب داروهای ضد-دیابت متفورمین و سولفونیل‌اوره در مقایسه با دیگر مداخلات ضد-دیابت در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 بودیم.
پیشینه
بسیاری از افراد مبتلا به دیابت نوع 2 با انواع مختلفی از داروهای کاهش دهنده سطح گلوکز مانند «سولفونیل‌اوره‌ها» (برای مثال گلی‌بن‌کلامید (glibenclamide) یا گلیبوراید (glyburide)، گلیپیزاید (glipizide) و گلی‌کلازاید (gliclazide)) درمان می‌شوند. این داروها با تحریک ترشح انسولین در بدن، باعث کاهش سطح گلوکز خون و در نتیجه باعث افزایش سطح انسولین در خون می‌شوند. یکی دیگر از داروهای ضد-دیابت، متفورمین است که با بهبود توانایی بدن برای کارکرد بهتر انسولین (حساسیت به انسولین) باعث کاهش گلوکز خون می‌شود. ترکیبی از متفورمین به‌همراه سولفونیل‌اوره به‌طور گسترده‌ای مورد استفاده قرار می‌گیرند. ما به دنبال بررسی اثرات متفورمین به‌همراه سولفونیل‌اوره بر پیامدهای مهم بیمار مانند عوارض دیابت (برای مثال بیماری کلیوی و چشم، حملات قلبی، استروک)، مرگ‌ومیر به هر علتی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و عوارض جانبی این داروها بودیم.
ویژگی‌های مطالعه
ما 32 مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل شده (کارآزمایی‌های بالینی که افراد به صورت تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند) را یافتیم که در آن‌ها 28,746 فرد مبتلا به دیابت نوع 2 به گروه متفورمین به‌همراه سولفونیل‌اوره یا به یک گروه مقایسه کننده اختصاص داده شدند. گروه‌های مقایسه کننده شامل انواع داروهای ضد-دیابت زیر به همراه متفورمین بودند: پنج مطالعه با آنالوگ‌های شبه-گلوکاگون پپتید 1، نه مطالعه با مهارکننده‌های دیپپتیدیل-پپتیداز 4، 11 مطالعه با تیازولیدیندیون‌ها، سه مطالعه با گلیناید و چهار مطالعه با مهارکننده‌های انتقال همزمان سدیم-گلوکز 2.
شرکت‌کنندگان در این مطالعات بین یک تا چهار سال تحت درمان قرار گرفتند. تفاوت‌های زیادی بین افراد شرکت‌کننده در این مطالعات وجود داشت، به ویژه از نظر سن، طول مدت ابتلا به دیابت و این‌که در ابتدای مطالعه عوارض دیابت وجود داشت یا خیر.
این شواهد تا مارچ 2018 به‌روز است.
نتایج اصلی
داده‌های مربوط به پیامدهای مهم بیمار اندک بودند، و داده‌های مربوط به همه مقایسه‌های متفورمین به‌همراه سولفونیل‌اوره با سایر داروهای ضد-دیابت پراکنده و کم بودند. داده‌های موجود، تفاوت‌های پایداری را بین متفورمین به‌همراه سولفونیل‌اوره و دیگر ترکیبات متفورمین با داروهای ضد-دیابت یا متفورمین به‌تنهایی برای اغلب پیامدهای مهم بیمار نشان ندادند. عوارض زیادی با سطح پائین قند خون (اپیزودهای هیپوگلیسمی) با درمان ترکیبی متفورمین به همراه سولفونیل‌اوره در مقایسه با سایر ترکیبات متفورمین با سایر داروهای ضد-دیابت وجود داشت.
ما مطالعاتی را شناسایی نکردیم که درباره کیفیت زندگی مرتبط با سلامت گزارش داده باشند. ما نه مطالعه در حال انجام و دو مطالعه را که هنوز منتشر نشده بودند شناسایی کردیم که منتظر ارزیابی هستند. این مطالعات با هم حدودا شامل 16,631 شرکت‌کننده خواهند بود. پس از انتشار نتایج، این مطالعات می‌توانند به‌طور قابل‌توجهی بر یافته‌های مرور ما تاثیر بگذارند.
قطعیت شواهد
تمام مطالعات وارد شده دارای نقایصی در رابطه با روش انجام یا نحوه گزارش نتایج توسط نویسندگان مطالعه بودند. برای مقایسه‌های مجزای داروهای ضد-دیابت، تعداد شرکت‌کنندگان اغلب کم بود، و منجر به خطر بالای خطای تصادفی (random error) (بازی شانس) شد.
در مورد این که درمان ترکیبی M + S در مقایسه با متفورمین به همراه یک مداخله دیگر کاهش دهنده گلوکز، منجر به منفعت یا آسیب برای اغلب پیامدهای مهم بیمار (مرگ‌ومیر؛ SAEها، عوارض ماکروواسکولار و میکروواسکولار) به‌استثنای هیپوگلیسمی (آسیب بیشتر برای ترکیب M + S) می‌شود یا خیر، شواهد غیر-قابل قبولی وجود دارد. هیچ RCTای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکرد.
تعداد افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 (T2DM) در سراسر جهان در حال افزایش است. ترکیبی از متفورمین و سولفونیل‌اوره (M + S) درمانی است که به‌طور گسترده‌ای استفاده می‌شود. این که M + S در مقایسه با سایر داروهای ضد-دیابت اثرات بهتر یا بدتری را برای افراد مبتلا به T2DM نشان می‌دهند یا خیر، هنوز بحث‌برانگیز است.
ارزیابی اثرات درمان ترکیبی متفورمین و سولفونیل‌اوره (نسل دوم یا سوم) برای بزرگسالان مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2.
ما جست‌وجوی یک مرور سیستماتیک اخیر را از آژانس تحقیقات و کیفیت مراقبت‌های سلامت (Agency for Healthcare Research and Quality; AHRQ) به‌روز کردیم. این جست‌وجوی به‌روزشده شامل CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov و ICTRP WHO بود. تاریخ آخرین جست‌وجو مارچ 2018 بود. ما وب‌سایت‌های تولید کنندگان و فهرست منابع کارآزمایی‌های واردشده، مرور‌های سیستماتیک، متاآنالیزها (meta‐analyses) و گزارش‌های ارزیابی تکنولوژی سلامت را جست‌وجو کردیم. از محققین کارآزمایی‌های وارد شده، درباره کارآزمایی‌های بیشتر، درخواست اطلاعات کردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که شرکت‌کنندگان 18 سال یا بالاتر مبتلا به T2DM را برای دریافت M + S در مقایسه با متفورمین به‌همراه یک مداخله دیگر کاهنده سطح گلوکز یا مونوتراپی متفورمین با طول دوره درمان 52 هفته‌ای یا بیشتر، تصادفی‌سازی کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، تمام خلاصه‌ها و مقالات متن کامل و رکورد‌ها را مطالعه کردند، به بررسی خطر سوگیری (bias) و استخراج داده‌های پیامد پرداختند. ما از یک مدل اثرات تصادفی (random‐effects model) برای انجام متاآنالیز (meta‐analysis) استفاده کردیم و خطرات نسبی (RRs) را برای پیامدهای دو حالتی و تفاوت میانگین (MD) را برای پیامدهای پیوسته، با استفاده از 95% فواصل اطمینان (CIs) برای برآوردهای تاثیر محاسبه کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
ما 32 RCT را وارد کردیم که 28,746 فرد را تصادفی‌سازی کردند. طول دوره درمان بین یک تا چهار سال بود. هیچ یک از این کارآزمایی‌ها را برای تمام حوزه‌های «خطر سوگیری (Risk of bias)» در معرض خطر پائین سوگیری قضاوت نکردیم. مهم‌ترین حوادث در هر فرد عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی و به علت قلبی‌عروقی، عوارض جانبی جدی (serious adverse event; SAE)، استروک غیر-کشنده (non-fatal stroke; NFS)، انفارکتوس میوکارد (myocardial infarction; MI) غیر-کشنده و عوارض میکروواسکولار. مهم‌ترین مقایسه‌ها به شرح زیر بودند:
پنج کارآزمایی به مقایسه M+S؛ (1194 = N) با متفورمین به همراه یک آنالوگ شبه-گلوکاگون پپتید 1 (1675 = N) پرداختند: مرگ‌ومیر به هر علتی 11/1057 (1%) در مقابل11/1537 (0.7%) بود، خطر نسبی (RR): 1.15 (%95 فاصله اطمینان (CI): 0.49 تا 2.67)؛ 3 کارآزمایی؛ 2594 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ مورتالیتی قلبی‌عروقی: 1/307 (0.3%) در مقابل 1/302 (0.3%)، شواهد با قطعیت پائین؛ عوارض جانبی جدی: 128/1057 (12.1%) در مقابل 194/1537 (12.6%)؛ RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.73 تا 1.11)؛ 3 کارآزمایی؛ 2594 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ انفارکتوس میوکارد غیر-کشنده 2/549 (0.4%) در مقابل 6/1026 (0.6%)؛ RR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.12 تا 2.82)؛ 2 کارآزمایی؛ 1575 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین.
نه کارآزمایی به مقایسه M+S؛ (5414 = N) با متفورمین به‌همراه یک مهارکننده دیپپتیدیل-پپتیداز 4 (6346 = N) پرداختند: مورتالیتی به هر علتی: 33/5387 (0.6%) در مقابل 26/6307 (0.4%)؛ RR: 1.32؛ 95% CI؛ 0.76 تا 2.28؛ 9 کارآزمایی؛ 11,694 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ مورتالیتی قلبی‌عروقی: 11/2989 (0.4%) در مقابل 9/3885 (0.2%)؛ RR: 1.54؛ 95% CI؛ 0.63 تا 3.79؛ 6 کارآزمایی؛ 6874 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ SAE؛ 735/5387 (13.6%) در مقابل 779/6307 (12.4%)؛ RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.18؛ 9 کارآزمایی؛ 11,694 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ NFS؛ 14/2098 (0.7%) در مقابل 8/2995 (0.3%)؛ RR: 2.21؛ 95% CI؛ 0.74 تا 6.58؛ 4 کارآزمایی؛ 5093 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ MI غیر-کشنده: 15/2989 (0.5%) در مقابل 13/3885 (0.3%)؛ RR: 1.45؛ 95% CI؛ 0.69 تا 3.07؛ 6 کارآزمایی؛ 6874 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین بود؛ یک کارآزمایی با 64 شرکت‌کننده گزارش کرد که هیچ موردی از عوارض میکروواسکولار مشاهده نشد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
یازده کارآزمایی به مقایسه M+S؛ (3626 = N) با متفورمین به‌همراه تیازولیدیندیون (thiazolidinedione) (N = 3685) پرداختند: مورتالیتی به هر علتی: 123/3300 (3.7%) در مقابل 114/3354 (3.4%)؛ RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.40؛ 6 کارآزمایی؛ 6654 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ مورتالیتی قلبی‌عروقی: 37/2946 (1.3%) در مقابل 41/2994 (1.4%)؛ RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.36 تا 1.67؛ 4 کارآزمایی؛ 5940 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ SAE؛ 666/3300 (20.2%) در مقابل 671/3354 (20%)؛ RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.11؛ 6 کارآزمایی؛ 6654 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ NFS؛ 20/1540 (1.3%) در مقابل 16/1583 (1%)؛ RR: 1.29؛ 95% CI؛ 0.67 تا 2.47؛ P = 0.45؛ 2 کارآزمایی؛ 3123 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ MI غیر-کشنده: 25/1841 (1.4%) در مقابل 21/1877 (1.1%)؛ RR: 1.21؛ 95% CI؛ 0.68 تا 2.14؛ P = 0.51؛ 3 کارآزمایی؛ 3718 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین بود؛ سه کارآزمایی با 3123 شرکت‌کننده گزارش کرد که هیچ عوارض میکروواسکولار مشاهده نشد (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
سه کارآزمایی به مقایسه M+S؛ (462 = N) با متفورمین به‌همراه گلیناید (glinide) (N = 476) پرداختند: در هر گروه مداخله، یک نفر فوت کرد (3 کارآزمایی؛ 874 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ هیچ موردی از مورتالیتی قلبی‌عروقی (2 کارآزمایی؛ 446 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ SAE؛ 34/424 (8%) در مقابل 27/450 (6%)؛ RR: 1.68؛ 95% CI؛ 0.54 تا 5.21؛ 0.37 = P؛ 3 کارآزمایی؛ 874 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ هیچ موردی از NFS: (1 کارآزمایی؛ 233 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ MI غیر-کشنده: 2/215 (0.9%) شرکت‌کننده در گروه M+S؛ 2 کارآزمایی؛ 446 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین؛ هیچ موردی از عوارض میکروواسکولار (1 کارآزمایی؛ 233 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
چهار کارآزمایی به مقایسه M+S؛ (2109 = N) با متفورمین به‌همراه مهارکننده انتقال همزمان سدیم-گلوکز 2 (3032 = N) پرداختند: مورتالیتی به هر علتی: 13/2107 (0.6%) در مقابل 19/3027 (0.6%)؛ RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.44 تا 2.09؛ 4 کارآزمایی؛ 5134 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ مورتالیتی قلبی‌عروقی: 4/1327 (0.3%) در مقابل 6/2262 (0.3%)؛ RR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.33 تا 4.41؛ 3 کارآزمایی؛ 3589 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ SAE؛ 315/2107 (15.5%) در مقابل 375/3027 (12.4%)؛ RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.37؛ 4 کارآزمایی؛ 5134 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ NFS؛ 3/919 (0.3%) در مقابل 7/1856 (0.4%)؛ RR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.22 تا 3.34؛ 2 کارآزمایی؛ 2775 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ MI غیر-کشنده: 7/890 (0.8%) در مقابل 8/1374 (0.6%)؛ RR: 1.43؛ 95% CI؛ 0.49 تا 4.18؛ 2 کارآزمایی؛ 2264 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین؛ آمپوتاسیون اندام تحتانی: 1/437 (0.2%) در مقابل 1/888 (0.1%)؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین بود.
کارآزمایی‌ها، اپیزودهای هیپوگلیسمی بیشتری را با ترکیب M + S در مقایسه با دیگر ترکیب‌های عوامل ضد-دیابت–متفورمین گزارش کردند. نتایج به دست آمده برای M + S در مقابل مونوتراپی متفورمین غیر-قابل قبول بود. هیچ RCTای وجود نداشت که به مقایسه M + S با متفورمین به‌همراه انسولین بپردازد. ما نه کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم و دو کارآزمایی در انتظار ارزیابی هستند. در مجموع این کارآزمایی‌ها حدودا شامل 16,631 شرکت‌کننده خواهند بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.